放射治疗在转移性乳腺癌的演变:从当地治疗系统性代理

文摘

放射治疗是主要的治疗方法在早期和局部晚期乳腺癌,但通常是用于转移性乳腺癌患者的病变症状缓解。与肿瘤生物学和免疫学领域的新进展,辐射转移设置的作用是发展利用其属性小菜吧。通过释放肿瘤抗原,肿瘤DNA和细胞因子在肿瘤微环境,辐射增强antitumoral免疫反应影响的目标转移性疾病的病变和遥远的网站。使用免疫治疗促进antitumoral免疫导致提高转移性疾病患者的治疗反应和放射治疗和免疫治疗已成为一个地区的调查。在本文中,我们将回顾新兴辐射治疗转移性疾病的作用,并讨论了当前状态的科学和临床试验研究辐射和免疫疗法的结合。

1。介绍

乳腺癌放射治疗通常是利用分阶段》作为本地治疗手术治疗后,在某些情况下提高无病生存期和总生存期。在转移性设置,用于有效的转移症状缓解。肿瘤生物学和免疫学方面的进展让一些人提出一个角色转移设置增强传统的放射治疗系统治疗如化疗或immune-modulating代理。在数十年的研究表明,肿瘤局部控制的重要组成部分是由不可挽回的恶性细胞的DNA损伤导致细胞死亡(1),最近的研究阐明多个辐射诱导肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响。烧蚀剂量的放疗后,释放肿瘤抗原,肿瘤DNA,细胞因子,趋化因子和促进先天瘤内免疫力,导致在某些情况下一个适应性反应2,3]。这表明,免疫反应可能参与高局部控制与放射治疗。Immune-modulating疗法,如检查点抑制剂,可能因此被整合与辐射增强的抗肿瘤免疫反应的意图改善结果oligometastatic或polymetastatic疾病患者(2]。这里我们将审查的理由使用立体定向放射治疗(SBRT) oligometastatic乳腺癌的治疗和研究数据表明,将免疫疗法可能扩大使用SBRT polymetastatic疾病。

2。Oligometastases在乳腺癌

乳腺癌提供了最早的模型我们了解癌症的进展和转移。开创性工作,霍尔斯特德导致癌症的有序传播理论,从最初的原发肿瘤位置区域引流淋巴结,紧随其后的是转移扩散到遥远的器官(4]。当随后的激进的外科干预和全体切除术并没有消除发生远处转移,竞争假说,凯恩斯和随后费舍尔提出乳腺癌当时可能已经系统性传播原发肿瘤的诊断(5,6]。这种转变来自激进的新辅助手术和辅助系统治疗,针对微观传播疾病的目标。

第三个假设建立了赫尔曼,“光谱理论”,说乳腺癌更可能存在的频谱局部和普遍的疾病7]。事实上,在临床实践中,患者目前频谱内的参与,一些局部原发性肿瘤,和其他传播转移时最初的陈述。赫尔曼和Weichselbaum后精制理论与疾病之间的中间状态的描述本地化和广泛转移性癌症8]。这种疾病状态,称为“oligometastases”被定义为一个有限的临床状态转移,通常一到五病变,在一个单一的或有限的遥远的网站。

oligometastases导致的概念改变了治疗转移性乳腺癌的女性的目标和一个有限的疾病负担,因为这些患者可以实现持久的疾病控制消融的转移。在最近出版的一线转移性乳腺癌试验,许多病人被发现有不到4个站点的疾病和那些拥有更少的转移已有所改善的结果。类似的结果也指出在大型队列研究乳腺癌患者中,超过25%的早期乳腺癌患者在疾病进展时间(1 - 5转移9]。这些女性被指出改善生存中值相比> 5转移(108和22个月)。荟萃分析的转移性乳腺癌患者接受蒽环类系统性治疗显示,那些1 - 5转移有显著提高的结果相比> 5转移(10]。这些研究表明,一个临床上重要的人口oligometastatic乳腺癌患者存在并且可能实现长期疾病控制的积极治疗转移性疾病和形成理由继续临床调查2]。

3所示。烧蚀Oligometastatic乳腺癌的治疗

转移性乳腺癌的护理标准的形式包括系统性治疗激素、生物和细胞毒性药物。烧蚀治疗转移使用辐射或手术通常是保留病变症状的缓解。即使在良好的性能状态和有限的转移性疾病,患者很少实现完整的和持久的响应与系统代理。在研究的1500名妇女接受阿霉素和烷基化转移性乳腺癌化疗,只有1.6%的人达到完全缓解,在15年无复发11]。有趣的是,8实现持久的患者反应收到metastasis-directed与辐射治疗,手术,或化疗,表明局部疗法可以改善结果在选定的病人。

认为某些有限的转移性疾病患者可能获得持久受益于更积极的治疗转移性疾病导致的单组研究多个回顾和评估结果与当地治疗和/或metastasectomy。几项研究在不同癌症类型显示标准系统性疗法结合消除所有通过手术或烧蚀放疗临床检测转移结果仅在上级比系统性治疗疾病控制(12- - - - - -14]。手术切除转移的乳腺癌患者显示有前景的结果对无进展生存和总生存期(14]。Pockaj等人证明了良好的中位无进展生存(14-34个月)和总生存期(24 - 63个月)后手术切除肝转移(15]。

在转移性乳腺癌患者手术候选人不佳导致身体疾病或转移不可切除的位置或入侵,放疗可以利用有限的治疗转移性网站。研究烧蚀有限的转移性疾病的放射治疗患者在两个连续的罗彻斯特大学的协议证明89%的治疗的局部控制转移,四年精算总体存活率为59%和无进展生存率38%患有转移性乳腺癌(16]。原发性乳腺癌患者多变量分析表明,单一的骨转移,稳定或反应疾病SBRT之前最大的受益于烧蚀放射治疗。然而,由于缺乏发表的随机前瞻性试验评估oligometastatic的积极治疗疾病,不确定是否这些报告系列指向当地治疗干预后长期生存与有限的转移性乳腺癌患者疾病可概括的。在精心挑选的患者中,激进的地方治疗可能是有益的。这个好处背后的机制尚不清楚,但可能由于抑制转移性疾病的进展,防止额外的转移性播种,或通过免疫刺激性micrometastatic abscopal影响疾病。

4所示。Immunooncology和增强Abscopal和Adscopal效果

细胞的免疫系统是一个功能强大的网络提供监视防止恶性肿瘤的发展和恶化。避免免疫破坏至关重要在癌症的发展过程中,癌症的发病机制是一个重要的标志17]。增强免疫系统能力的检测和摧毁癌细胞,抑制免疫逃避机制,这两个关键要素的immunooncology (IO)疗法,代表改变癌症治疗的方法与一个潜在的长期抗肿瘤反应。

效应T细胞反应癌症是由抗原表达的平衡控制T细胞受体(TCR)和后续costimulatory和coinhibitory信号(18]。最初,免疫疗法是针对开发的T细胞受体的负调控因子的反应,主要是细胞毒性T淋巴球相关蛋白4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)。抑制这些消极监管受体,称为免疫检查点封锁,导致增强激活T细胞和强有力的抗肿瘤活性。

早期的研究在转移性乳腺癌小鼠模型,放疗结合免疫介导的抑制CTLA-4演示了一个重要的生存优势与放射治疗(治疗组相比19]。随后人类研究与CTLA-4封锁了整体转移性黑色素瘤患者的生存期和改善研究使用anti-PD-1抗体,如pembrolizumab nivolumab,和avelumab显示疾病反应在非小细胞肺癌患者,黑色素瘤、乳腺癌、和肾细胞癌(20.- - - - - -23]。这些代理的成功导致了大量的新的免疫治疗药物,正在对此进行调查,试图利用自然对恶性肿瘤细胞的免疫反应。除了直接增强T细胞反应,进一步代理正在开发等靶细胞的数量超出效应T细胞自然杀伤(NK)细胞,T监管(Treg)细胞,肿瘤相关巨噬细胞(tam)和树突细胞(dc)。

几个关键的激活步骤所需的有效的系统性免疫疗法也受到辐射的影响(2,18]。对于任何免疫反应,引发的最初反应是通过先天免疫识别感染或肿瘤的存在,导致抗原捕获/处理和表示自适应免疫隔间,经典包括T细胞。肿瘤细胞死亡引起的辐射会导致直流cross-priming和随后激活干扰素基因的刺激器(刺痛)途径1),I型干扰素的主要因素1,23,24]。这个I型干扰素(IFN)释放充当天然免疫与适应性免疫之间的一座桥梁,改善DC活化和招聘肿瘤以及诱导II型干扰素,导致细胞毒性T细胞(CTL)激活2,25,26]。在小鼠模型中,I型干扰素的诱导放疗激活proapoptotic肿瘤细胞内的信号级联,同时增加激活抗原递呈细胞(apc)和T细胞(27- - - - - -29日]。此外,这种辐射诱导干扰素分泌已经被证明可以有效的释放趋化因子CXCL10 CXCL16,增强了细胞毒性和1型辅助T细胞迁移进入肿瘤,增加细胞毒性和辅助T细胞杀死能力通过upregulation Fas和FasL [2,3,30.]。

虽然辐射已被证明有免疫刺激性影响,免疫抑制效果也可以观察干扰素-γ有关招聘的调节性T细胞亚群)和骨髓抑制细胞(MDSCs) [2,18]。Treg细胞在肿瘤微环境的增加导致增加il - 10和刺激MDSCs及生产,导致抑制T细胞激活和促进肿瘤再生。此外,及可以抑制T细胞的活化作用。小鼠模型的治疗乳腺癌及阻断剂显示增强的启动的CD8 + T细胞内源性肿瘤抗原释放的辐射(31日]。低剂量辐射还可以增加肿瘤促进M2的招聘类型tam (32]。精氨酸酶,酶过表达在M2类型tam,导致消耗的精氨酸影响T细胞受体的表达(TCR)ζ链是T细胞的活化和增殖能力所必需的(33,34]。炎性乳腺癌的临床前研究了增强血管生成、转移和侵袭性由于M2 tam il - 6的分泌,导致加速肿瘤的生长(35]。

通过结合免疫治疗药物与辐射,这些免疫刺激性的平衡和免疫抑制效应可能会转移到改善当地甚至遥远oligometastatic患者的疾病控制。实际上,这种效果是小鼠模型所示,并发管理anti-PD-1和分次放疗anti-PD-L1抗体生成的CD8 + T细胞反应,改善局部肿瘤控制(35]。

这种现象称为abscopal效应被描述在某些转移性疾病患者接受治疗与放射治疗的一个或多个未照射肿瘤转移病灶,减少在辐射场。这种效应在1950年代首次被摩尔和被认为是免疫介导的肿瘤反应36]。Abscopal效应证实了未经处理的损伤小鼠肿瘤模型辐射治疗和免疫治疗,增强T细胞反应原发性和转移性损伤(37,38]。辐射被证明能增加PD-L1表达于肿瘤细胞,导致受损的T细胞反应。添加anti-PD-L1疗法在这些研究导致辐射后的协同放大肿瘤杀死tnf介导的信号传导,CD8 + T细胞,增加和减少MDSC内肿瘤(38]。在临床治疗转移性黑色素瘤患者ipilimumab接受姑息放疗三分数为28.5 Gy回归的辐射损伤以及其他领域的转移性疾病(39]。一个转移性非小细胞肺癌患者接受ipilimumab和辐射不仅显示一个戏剧性的最初反应疾病的处理和未经处理的网站也有一个持久的反应没有疾病的证据1年后[40]。除了对遥远的病变的影响,本地或“adscopal”反应在辐照目标或一个unirradiated部分描述了连续的肿瘤患者在放疗和PD-1封锁[41,42]。

几个新的免疫治疗显示承诺结合辐射由于平行影响免疫细胞的功能放大这些abscopal adscopal效果。Nivolumab和pembrolizumab抗体分子目标负监管程序死亡1受体(PD-1;CD279)。PD-1,细胞表面表达的膜受体激活T和B淋巴细胞功能表达下调淋巴细胞活化后与配体PD-L1和PD-L2交互。抑制这种交互促进抗原T细胞对外国和自体抗原的反应以及增加干扰素-γ相关基因的表达。作为辐射诱发T细胞迁移进入肿瘤,添加一个检查站抑制剂可能会进一步提高T细胞介导的肿瘤死亡。阶段Ib主题- 012 pembrolizumab研究评估111年晚期三阴性乳腺癌患者预处理和显示18.5%的反应率(43)和单二期研究结果pembrolizumab发达三阴性乳腺癌最近被报道。六个月无进展生存率为12%,总体存活率为69%(170名病人44]。类似的结果已经看到PD-L1抑制剂atezolizumab和avelumab。atezolizumab的第二阶段研究的结果显示总体响应率(ORR) 26%的一线二线(2 l +)患者和7%的患者(45]。总体存活率为41%在1年和3年22%。第三期临床试验正在进行中三阴性乳腺癌的atezolizumab有或没有紫杉醇(46]。在阶段Ib标枪固体肿瘤的研究中,168例转移性乳腺癌患者显示16.7%的奥尔PD-L1 +肿瘤(47]。结合这些代理与辐射可以放大反应率与pembrolizumab仅通过增加激活T细胞迁移到肿瘤通过辐射诱导趋化因子的释放。

Ipilimumab是一种人类单克隆IgG1κ人类CTLA-4抗体(CD152),负T细胞活动的监管机构表示激活T细胞的一个子集。Ipilimumab块CTLA-4之间的相互作用和CD80/86允许增加T细胞活化和克隆扩张通过一个独立的机制从PD-1封锁[48]。此外,减少Treg CTLA-4封锁功能,从而防止Treg-mediated抑制T细胞的活化和细胞毒性。Ipilimumab显示统计学意义的生存利益在发达国家和转移性黑色素瘤在三期试验(49]。在乳腺癌中,初步研究评价肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)概要文件在19患者早期乳腺癌术前单独使用ipilimumab,结合冷冻消融术显示瘤内T细胞密度增加(50]。ipilimumab减少Treg函数的能力,增加T细胞浸润增加放射治疗的有效性通过减少辐射的免疫抑制效果,同时增加了鼓舞人心的力量。

同样作为检查点抑制剂,4-1BB受体激动剂促进T细胞活化。作为TNFR-TNFL家族的成员,4-1BB (CD137)和4-1BBL提供costimulatory信号CD4 +和CD8 + T细胞移植促进T细胞凋亡基因的生存。在转移性乳腺癌小鼠模型,用4-1BB受体激动剂治疗导致转移性肿瘤和提高生存的回归,这是进一步增加的辐射(51- - - - - -53]。4-1BB信号提供了一个积极的costimulatory信号,结合封锁PD-1 / PD-L1负costimulatory信号可能会进一步提高辐射诱导antitumoral T细胞反应。

LAG-3 (CD223)是一个1型跨膜蛋白,促进Treg活动和需要的最大抑制T细胞的活化和增殖能力(54]。高LAG-3表达式显示在疲惫CTL,导致有限的抗肿瘤细胞毒性t淋巴细胞反应(55,56]。一个阶段我研究ER +转移性乳腺癌患者使用的组合与紫杉醇LAG-3拮抗剂显示一种改进的客观缓解率为50%,而25%的历史汇率与紫杉醇单独IIb阶段和研究正在进行进一步调查其效果在这个病人的人口57]。可能这个令人印象深刻的反应率可以进一步提高结合SBRT增加抗原表达和增强抗肿瘤免疫反应。

Cabiralizumab重组,人性化IgG4单克隆抗体结合人类集落刺激因子1受体(CSF1R)和防止结合配体的集落刺激因子1 (CSF1)和interleukin-34 (IL-34)。CSF1免疫抑制TAM的生存需要,促进血管生成和肿瘤转移的小鼠模型,研究乳腺癌显示TAM招聘进入肿瘤由于CSF-1 / CSF-1R信号(58,59]。随后CSF-1信号阻塞导致降低TAM迁移和提高应对后续治疗(60]。炎性乳腺癌的临床前研究表明显著减少M2 TAM人口老鼠对待anti-CSF1抗体(61年]。减少TAM迁移到肿瘤导致降低il - 6信号和延迟肿瘤生长和皮肤入侵。使用CSF1R抑制剂有效消耗TAM人口转移性乳腺癌患者可以改善反应病变随后SBRT或分次放射治疗。

5。利用Abscopal和Adscopal效果SBRT和免疫疗法

越来越多的证据表明,除了其直接影响,放射治疗,尤其是SBRT,可以作为触发先天和适应性免疫系统。然而,尽管这些影响,许多有限的转移性疾病患者接受辐射就会经常经历疾病进展导致广泛转移性疾病。尽管辐射可以诱导激活T细胞和肿瘤浸润的DCs和抗原递呈细胞,伴随MDSCs, tam Treg细胞,防止一种更健壮的免疫反应。的组合与代理immune-modulating放疗可以提高放射治疗的有效性oligometastatic乳腺癌的转移远离平衡免疫抑制效应同时使用anti-LAG3 anti-CSF1R代理和提高免疫刺激性影响通过检查点抑制anti-PD-1 / PD-L1 4-1BB受体激动剂,增加T细胞生存。虽然放疗本身没有提供足够的抗肿瘤免疫反应在未经处理的网站实现临床有意义的影响,增加免疫反应的免疫疗法SBRT可能会增加辐射诱导的下游影响干扰素释放和诱导abscopal和adscopal效果更频繁(62年]。

许多问题仍然结合放疗和免疫治疗的最佳方法。目前,最有效的辐射剂量分馏形态相结合治疗是未知的。可用的数据分离及其在辐射诱导免疫反应的影响是相互矛盾的。动物模型结合anti-CTLA-4代理与辐射显示一种改进abscopal效果8 Gy×3剂量在单个烧蚀剂20 Gy (63年]。评估及封锁与辐射小鼠乳腺癌模型利用6 Gy×5,并演示了增强T细胞渗透到辐射肿瘤(31日]。老鼠研究中评估MDSC和T细胞浸润T细胞浸润增加和降低MDSC数字用一个30 Gy剂量相比3 Gy×10剂量(64年]。尽管最佳分离还未确定,SBRT的能力目标和治疗转移性损伤不适合手术在短时间内使其结合免疫治疗的一个有吸引力的选择。

除了分离的不确定性,也有关于结合免疫治疗与辐射安全的担忧。多个I和II期研究正在调查这种方法的安全性,主要使用单成分或hypofractionated辐射与检查点抑制剂(2,41,64年- - - - - -66年]。芝加哥大学最近发表的第一阶段试验的73名参与者的结果结合多点SBRT按br - 001紧随其后anti-PD-1疗法和到目前为止还没有观察到任何协同毒性相对于单独的方法(41]。所有患者的客观总体响应率为13.2%。纪念斯隆凯特林大学和雪松西奈已经完成了二期试验调查姑息放疗和pembrolizumab转移三阴性乳腺癌。患者接受30 Gy交付五分数pembrolizumab管理三天之内的第一辐射治疗。17岁参加研究的患者,3有持久的部分反应在字段的字段,以60%,54%,和34%由RECIST降低肿瘤负荷,无明显毒性观察(65年]。脑转移患者,立体定向放射外科(SRS)和全脑放疗与常规分离调查与tremelimumab耐受良好,和2 6 Her2 +女性疾病有持久的反应66年]。威尔康奈尔医学院两阶段我研究正在调查anti-TGF-beta疗法结合辐射诱导abscopal反应。第一个利用anti-TGF-beta抗体,fresolimumab两剂和辐射3 22.5 Gy的分数(67年]。fresolimumab越高剂量与高值总体存活率较低剂量的手臂,和7个3或4级不良事件指出了23名患者的研究。第二次审判,目前招收,评估及小分子抑制剂,galunisertib,结合辐射(NCT02538471)。

随着临床试验调查数量的免疫治疗和辐射迅速增加,为最优试验设计几个问题仍然悬而未决。辐射剂量和分馏广泛多样之间正在进行的研究,尽管大多数是使用hypofractionated或单成分方案。此外,理想的治疗领域的大小是未知的。的out-of-field adscopal效应的出现部分由芝加哥大学辐照肿瘤研究中提出的可能性,对于大型肿瘤,覆盖整个病变可能不是必需的(41]。而正在进行的试验将提供有用的信息关于结合放疗和免疫治疗的安全,额外的试验来评估最优排序,辐射剂量,田间规模需要进一步推进这种联合治疗。

6。结论

目前,有证据表明,辐射可以改变肿瘤微环境通过增加肿瘤抗原的免疫状况表示,改变细胞因子和趋化因子释放,并招募T细胞肿瘤,抗肿瘤和protumor效果。的有前景的结果初始免疫治疗在转移性乳腺癌和动物试验数据显示增强的肿瘤死亡和abscopal adscopal当免疫治疗结合辐射影响提供一个有趣的假设,增强免疫反应可以改善患者的治疗效果和整体生存。然而,背后的科学放射从动物模型主要基于数据并没有充分评估患者。需要进一步研究的安全性和有效性在此之前联合疗法被广泛实施。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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