预防急性放射性皮肤反应和肺水肿®茶树Nonfermentatum提取在女性乳腺癌患者接受术后放疗:一个中心,未来的开放试点研究

文摘

背景。评估的有效性肺水肿,专有茶树nonfermentatum (CSNF)提取,在预防和恢复急性放射性皮肤反应(ARSR)和皮肤护理在术后乳腺癌放疗(RT)。方法。二十个病人参与这一中心,未来的开放试点研究。20前瞻性数据集的结果与100年相比回顾性分析收集匹配数据集来自医院的记录。预防CSNF凝胶(2.5%)是管理每个会话在辐照前1到2小时字段。护理CSNF乳液(0.4%)是管理每个RT会话后7天预处理,RT会话之间每天两次,4到8周之后。对照组治疗根据医院护理指导方针。主要终点是时间ARSR≥2级(CTCAE v4.03);二次端点的频率ARSR等级1、2、3和4,ARSR复苏,频率的干扰和RT停止,并发症和所需救援干预,和CSNF的耐受性。结果。时间ARSR≥G2(审查)大大延长CSNF组(p = 0.014)。风险比为2.33(95%置信区间:1.15—-4.72),表明减少了50%的风险发展ARSR≥G2。有一个更快的复苏趋势从CSNF ARSR G2组(分别为100%和47%;p = 0.078)。需要抢救治疗的患者比例在RT和后续显著高于控制相比CSNF组(1%到51%和0%到15%)。CSNF凝胶、乳液RT之后均耐受良好。结论。这个试点研究提供了第一个证据的潜在药理CSNF提取的有效性预防RT-induced ARSR和恢复皮肤过敏的患者术后整个乳房RT和预防可能反映了一个新颖的概念RT-induced ARSR和护理的刺激皮肤。

1。背景

乳腺癌是女性最常见的癌症在瑞士和欧洲女性[癌症相关死亡的主要原因1,2]。阶段I和II疾病,患者乳房保留手术后的术后放疗(RT)是标准的护理。乳房切除术后,RT提供高复发风险的患者,包括积极切除利润,包括腋窝淋巴结,T3-T4肿瘤(1]。急性放射性皮肤反应(ARSR)发生在多达90%的病人接受RT,从轻度至中度(等级i ii)严重和致命的红斑(等级iii iv)和湿脱屑在超过30%的病人3- - - - - -6]。发展ARSR可能开始RT的开始,在RT逐渐增加强度,持续几周之后(3]。在一些患者中,毒性恶化在RT两到三周,并可能导致更严重的ARSR引起疼痛和生活质量受损导致治疗中断,可能会减少RT的抗癌有效性(7]。

ARSR RT的临床表现与正常组织的交互在分子和细胞层面上。照射的细胞DNA损伤的结果生成自由基和活性氧中间体引起基底表皮细胞的死亡,真皮,因此触发炎症反应和血管内皮细胞,组织内(8]。ARSR的严重程度是影响RT剂量,光束能量和分数大小,体积,和技术以及以前的治疗等类型的手术和化疗方案(9- - - - - -12]。ARSR也受到危险因子包括乳房直径和形状、身体质量指数、吸烟状态以及皮肤病RT(初11),其中有些是记录在这项研究。

目前还没有建立标准的照顾ARSR和实践在不同机构的预防和管理。无数为预防和干预措施进行了测试和报告ARSR的管理;然而,很难得出这些干预之间的任何优势的证据(10,13]。只有少数出版物显示临床上重要的结果在减少ARSR包括使用局部皮质激素治疗(14),透明质酸(15],金盏花officinalis [5),Safetag-based软硅胶(Mepitel) [16)、银叶酱(10,17),和洗水,有或没有温和的肥皂(18,19]。

以前,护肤品含有绿茶植物提取物研究治疗对紫外线照射引起的皮肤老化(20.]。茶树nonfermentatum (CSNF)提取用于这项研究显示减少UV-induced红斑、DNA损伤,激进的氧物种的形成,众多因素的差别,对这些基因与细胞凋亡有关,炎症、分化、和致癌作用的实验研究[21]。这个生成的类似的假设可以使用CSNF介导局部影响皮肤暴露为乳腺癌术后RT, DNA损伤/氧化(直接辐射诱导损伤)和氧化应激(辐射诱导细胞损伤的间接原因)是主要的因素,发挥重要作用在RT-induced正常组织损伤(22,23]。治疗前RT高剂量凝胶(水矩阵)是使用不冲洗掉RT之前,和一个低剂量护理液(油包水矩阵)是用于precare,之后皮肤护理和RT之间,在后续随访期间。使用两个独特的CSNF配方的结果以下事实:局部管理RT之前需要一个水矩阵,例如,一个凝胶配方,CSNF足够高的浓度持续RT-induced皮肤损伤防护(抗氧化)的影响,和脂肪/油脂配方不能使用RT之前,他们可能充当丸松弛和增加RT-induced皮肤过敏的风险由于潜在的剂量积聚在皮肤表面。另一方面,对于日常皮肤护理和康复RT-induced皮肤损伤在整个RT期间,油质乳液矩阵CSNF较低浓度被认为是最优实现所需的保健效果。

我们测试的有效性肺水肿,专有CSNF提取ARSR和皮肤护理预防控制的非盲探索性研究在女性乳腺癌患者术后进行RT。

2。方法

2.1。伦理批准和同意参与

这种开放的试点研究获得伦理审批(ClinicalTrials.gov标识符NCT02500173)。患者患者包括前瞻性和回顾性数据集被要求签署书面知情同意表格。

2.2。病人和治疗

经病理证实乳腺癌患者被称为整整术后乳房RT被要求参与这个非盲、潜在monocentric试点研究。20例包括和接收risk-adapted术后RT(整个乳房:±45 Gy / 20分数提高:10 - 15 Gy / 4 - 6分数或整个乳房:40 Gy / 15分数)。患者指示开始每天两次管理护理液(CSNF提取0.4%)七天之前RT和持续管理在RT辐照领域,除了早上之前下一个RT会话,如果需要的话,四到八周后完成RT,预防CSNF凝胶(2.5%)是管理每个RT会话前1到2小时的辐照领域(乳房和锁骨上前后地区)。20前瞻性收集患者的数据集CSNF凝胶和乳液与100年相比,2014年11月和2015年1月之间回顾性收集数据集来自医院记录的患者进行RT 2014年2月至2014年12月。这些常规医疗护理患者根据治疗医院治疗指南和建议科学协会的瑞士放射肿瘤学(SASRO)(例如,Excipial®Hydrolotion(水包油乳液含有尿素),Bepanthol®身体乳液或Bepanthen®奶油(dexpanthenol、泛酸的前兆或维生素B5),和Ialugen(玻璃酸钠)或Ialugen +奶油(玻璃酸钠和磺胺嘧啶银盐)(24])。

2.3。评估

ARSR的评估等级1、2、3和4根据常见的术语标准进行不良事件(CTCAE) v4.03:皮炎辐射G1:微弱的红斑或干燥脱皮;G2:中度快步红斑;片状滋润脱皮,大多局限于皮肤褶皱和折痕;中度水肿;G3:潮湿地区脱皮除了皮肤褶皱和折痕;轻微外伤引起的出血或磨损;G4:致命的后果;全真皮厚度的皮肤坏死或溃疡;自发出血相关网站;移植的皮肤。 ARSR was jointly assessed by a physician and a member of the care team at each RT session (two-rater assessment). The ARSR ≥ G2 was defined as primary endpoint because moist desquamation, even if patchy and often confined to skin folds and creases, represents a clearly defined event and symptom requiring treatment intervention(s). Secondary endpoints were frequencies of ARSR Grades 1, 2, 3, and 4, recovery of skin irritation, defined by reduction of one ARSR grade, frequencies of complications and required interventions (wound infections, smears, and compresses) and rescue treatment (Ialugen cream or Ialugen plus cream), any interruption or stop of RT, and tolerability of preventive gel and care lotion. Assessments were recorded during RT once a week (week 1 to 6) and every two weeks during follow-up (week 2, 4, 6, and up to 8).

2.4。统计分析

主要功效分析有关的时间从第一RT会话诊断ARSR≥G2。出现的所有ARSR≥G2被视为事件。活动日期是诊断的第一次约会。病人没有记录事件时审查报告的最后访问日期。病人停止RT不停用日期记录事件被审查。如果没有中止的报导,最后访问日期被定义为审查日期。主要终点是使用分层Log-Rank测试和分析提出了卡普兰Meyer曲线。

二次量化参数进行了综述通过描述性统计(的患者数量、算术平均值和标准差,最小值,中位数,和最大)。综述了定性参数频率分布(的患者数量、百分比),其中n是患者的实际数量可评价的数据为特定汇总统计频率ARSR等级1,2,3,4报道治疗和标准治疗组(数据没有审查)。数据使用确切概率法进行了分析。

3所示。结果

所有登记患者根据协议,完成了试点研究和前瞻性地收集了临床数据在RT和后续访问(s)。坚持要求政府CSNF凝胶和CNSF乳液在所有患者和披露合规检查。比较对照组患者由100标准根据医院护理产品指南(24]。人口统计、状态和治疗乳腺癌和RT介绍治疗(CSNF凝胶、乳液)和控制(标准治疗)组表1。总体特征,乳腺癌的治疗,和RT方案治疗,对照组之间具有可比性。乳房切除手术和化疗患者的比例略高于治疗组,而患者内分泌治疗的比例略低。RT(总剂量,剂量/分数,剂量/提高分数,和高切线)在两组相似,而患者的比例辐射节点辐照CSNF组略低。在我们的机构,介绍了辐射标准的护理病人的60岁以上或内分泌反应和淋巴结阴性乳腺癌患者不需要增加肿瘤内的床上。分别需要后续时期不同根据皮肤情况后RT会话和个人要求后续护肤,随访干预,救援疗法(Ialugen奶油,Ialugen加上奶油)。

时间ARSR≥G2是卡普兰Meier曲线在图中给出1(审查数据)。在治疗组时间ARSR≥G2是长(p = 0.014),风险比(人力资源)= 2.33(95%可信区间(CI): 1.15 - -4.72)。患者经历的比例ARSR≥G2(没有审查)治疗组为45%,对照组的62% (p = 0.213),平均(SD)时间是34.9(3.8)和32.6(7.8)天,分别为(表2)。定义的皮肤恢复,减少ARSR≥G2 ARSR等级,提出了卡普兰Meier曲线在图2和显示趋势CSNF赞成,但未能显著(p = 0.078)。皮肤恢复检查和记录每一次访问太阳系时,在前瞻性群组和来自回顾性队列的医院记录。

时间ARSR等级1、2和3时没有显著不同比较CSNF和对照组使用确切的费舍尔测试(无审查)。ARSR G4没有报告任何病人(表2)。病人需要的干预措施,如压缩和伤口涂片检查(检查潜在的感染)被记录为第2周CSNF组和对照组的第一周。发病率的要求干预起来最多30% CSNF组RT 6和后续每周2和最高的33%,对照组在RT周5(数字3和4)。抢救治疗1 (Ialugen奶油)和2 (Ialugen加上奶油)被要求在对照组一样CSNF组的第1周和星期4和5,分别。需要抢救治疗的患者比例1最多达到15% CSNF组和对照组的51%,和病人的比例要求救援治疗2最多达到15% CSNF组和对照组的20%(数据3和4)。

4所示。讨论

这是第一个研究使用CSNF凝胶和洗液预防和救助ARSR乳腺癌患者进行术后整个乳房rt,最重要的发现这个试验的重大延迟ARSR等级≥2事件(主要终点,p = 0.014)和趋势降低整体风险ARSR年级≥2事件约50%。CSNF凝胶(2.5%)的组合管理之前,每一个RT会话和CSNF乳液(0.4%)之前,期间和之后的RT是耐受性良好。

在对照组中,我们使用推荐的标准治疗治疗ARSR SASRO护理组(24类似于许多其他瑞士RT部门。Excipial Hydrolotion和Bepanthol身体乳液或Bepanthen奶油被应用于患者ARSR G1和G2,而对于患者潮湿脱皮(ARSR≥G2), Ialugen管理或Ialugen +(抗菌效果);如果有证据被感染伤口组织后,交换被用于诊断目的。dexpanthenol和玻璃酸钠乳膏在临床试验中显示,防止ARSR功效> G2 (15,25,26]。然而,这些试验有局限性如小患者样本或包含异构研究人口和patient-reported结果没有沟通(13]。因此,无论是使用dexpanthenol还是使用玻璃酸钠奶油可以为ARSR被认为是标准治疗。

我们比较预期的结果初步研究在20 CSNF预防患者凝胶和乳液SASRO标准治疗治疗回顾性队列的100名女性。尽管包括病人数量的差异,合理平衡对两组年龄、外科治疗、内分泌治疗和化疗。RT、总剂量、分数大小,并提高应用程序在两组相似。使用辐射和节点辐照被记录在标准组(表中比例更高1),没有增加ARSR≥G2是记录在两组。这一发现是按照当前文学的良好使用辐射在减少的频率ARSR≥G2在乳腺癌患者接受整个乳房RT (9]。

这初步研究表明,组合使用CSNF凝胶和乳液延迟的发生ARSR≥G2,可能减少潮湿的皮肤脱屑的辐照的风险50% (HR 2.33(95%置信区间CI: 1.15 - 4.72)]。同时,抢救治疗的要求1 (Ialugen奶油)和2 (Ialugen加上奶油)被推迟CSNF组和病人的比例要求救援治疗CSNF组较低(图3)。CSNF提取减少氧化应激和DNA损伤,会使许多因素与细胞凋亡有关,炎症,在实验研究和致癌作用,表现出类似的保护作用对健康志愿者的皮肤暴露在紫外线21]。作为CSNF之前没有测试在乳腺癌术后患者的整个乳房RT,我们的数据与其他发布结果的直接比较是不可能的。

几项研究分析预防辐射诱导的副作用的患者进行术后RT显示类似的甚至更高的风险减少级ARSR≥G2 (17]。沙洲等人的随机研究包括80名患者和使用Mepitel电影,一个基于Safetac技术软硅胶敷料,以预防的方式展示了完整的预防ARSR≥G2根据RTOG规模和整体皮肤反应严重程度减少92%。随着RTOG规模堪比CTCAE 4.03系统,这一发现强调了这样一个事实,保持辐照皮肤的完整性与机械保护或药理属性的提取,如CSNF可能防止损伤基底皮肤层的(16]。

第二个重要的观察是提高复苏ARSR≥G2与对照组相比。虽然这个结果没有统计学意义,最有可能包括由于小数量的病人,这是另一个争论为什么使用救援治疗Ialugen +奶油(玻璃酸钠和磺胺嘧啶银盐)并不频繁CSNF组(图3)。的快速复苏ARSR≥G2事件不仅会改善病人的生活质量术后RT期间及之后还可能影响医疗费用。

当评估和分级ARSR在我们未来的病人群体,我们注意到一些interobserver可变性尽管ARSR似乎是描述客观、可再生的方式使用标准化CTCAE v4.03评分系统。Neben-Wittich等人在他们的工作评估166例ARSR interobserver可变性在放射肿瘤学家高得多在测量主观症状,如疼痛,瘙痒,燃烧,在RT领域或刺激皮肤。原因是CTCAE ARSR等级与病人的症状没有相关经验运用patient-reported结果措施(27]。这是重要的患者在我们的研究中要求定制管理ARSR呈现与多个症状(如瘙痒和燃烧)不担心执行ARSR分级负责的医生。

因此缺席或不一致性patient-reported结果的一个主要障碍临床研究旨在提高ARSR乳腺癌患者术后RT。正确评估他们的强度是非常重要,因为这有助于预测后期重要的副作用的概率在这个病人组(4]。Patient-reported结果措施应该包括除了provider-reported毒性评估临床试验的设计评估ARSR对乳腺癌患者术后RT。他们作为一个适当的工具,预后,标准化的评估ARSR [27,28]。

我们的研究可能还包括一些限制。首先,这是一个试点研究包括一小部分患者。前瞻性群组包括20例,对照组100例,及其回顾性质引入了选择和报道的偏见。同时,CSNF凝胶和乳液被用作“开放性”药物,也没有“蒙蔽”安慰剂对照。第二,ARSR的评估是基于评级治疗医师和护理人员,和病人结果措施没有集成。第三,没有标准化photodocumentation进行跟踪和补偿潜力interobserver可变性,尽管two-rater评估策略。第四,二级研究端点的“恢复时间”是评估的后续访问,这最有可能引入了更换模具的偏见。最后,有一个更高的早些时候,要求救助治疗1 (Ialugen奶油)和2 (Ialugen +奶油)对照组。较低和延迟需要救援CSNF组的治疗也可能表明CSNF预处理开始前的预防效果的RT。

进一步的调查在更大的集团在随机平行对照设计要求为了证实和确认结果来源于这个试点研究。有医疗需要开发一种新概念的预防RT-induced ARSR刺激皮肤和护理,和改善生活质量的患者将受益期间和之后RT。

5。结论

这个研究在常规医疗保健提供了第一个证据表明这种茶树nonfermentatum提取可能是有效的预防RT-induced ARSR和恢复皮肤过敏的女性乳腺癌患者进行术后RT和预防可能反映了一个新颖的概念RT-induced ARSR和护理的刺激皮肤。

缩写

ARSR:	急性放射性皮肤反应
CSNF:	茶树
CTCAE:	不良事件的常见术语标准
旅客:	年级
RT:	放射治疗
RTOG:	肿瘤放射治疗组
SASRO:	科学协会的瑞士放射肿瘤学
紫外线:	紫外线
人力资源:	风险比
置信区间:	置信区间
SD:	标准差。

数据可用性

数据请求。

伦理批准

本研究获得的伦理道德委员会批准苏黎世的(kek - zh型- nr.2015 - 0221)。

同意

患者知情同意参加本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

收集和汇编的数据进行加氟化钠,一致的大肠夸夸其谈的人,桑德拉•Schafroth Christoph欧勒和丹尼尔·r·Zwahlen。汉斯·e·Holzgang一致的大肠夸夸其谈的人,桑德拉Schafroth,和丹尼尔·r·Zwahlen构思研究并参与其设计和协调,和所有的合作者帮助加氟化钠在起草的手稿。所有的合作者阅读和批准最终的手稿。加氟化钠和一致的大肠夸夸其谈的人同样出版。

确认

这次调查是由一个研究授予Kantonsspital格劳宾登Novelpharm。Novelpharm提供了研究治疗(CSNF凝胶乳液和肺水肿),参与了研究设计,并支持数据管理和统计分析。统计分析是由迈克尔•Pfitzenmaier克勒eClinical有限公司,德国弗莱堡。

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