造成实际后果分析21-Multigene数组在乳腺癌的跨学科的会议中心

文摘

在乳腺癌术后治疗的多学科规划后,边缘案例可能出现没有明确的理由和反对辅助化疗。在50激素-受体阳性,Her2neu-negative乳房癌的淋巴结没有或者只有最小(max。基因化验pT1a)我们发起一个Oncotype DX®除了通常的评价参数。肿瘤学会议投票支持或反对化疗的基础上被测试结果前的常规决策标准。后的最后的建议是由多基因测试。在32个乳房癌复发(64%)较低的分数可以记录,而26例(32%)显示一个中间RS和3 RS(6%)显示高。在大多数情况下,测试的结果可以验证治疗的选择建立了使用常规标准。在5例的初始建议修订后的辅助治疗,和3例化疗后其次推荐评估测试结果。相反,在某些情况下,一个低或中间风险星座不反对辅助化疗的建议。总之,我们的研究结果并不表明基因分析应作为常规诊断工具。而不是彻底编译和仔细分析常规参数的治疗决策应该优先考虑,特别强调组织病理学和免疫组织化学结果。 In selected cases, however, a multigene assay can be a useful tool in the deliberation for or against a therapeutic pathway.

1。介绍

乳腺癌的危险分层,常规参数如发病年龄、绝经状态,肿瘤大小和阶段,组织学分级和亚型,节点状态、切除利润,转移和增殖活动(Ki67)以及评估hemangioinvasion lymphangioinvasion。的决心激素受体的表达和Her2 / neu作为预后和预测参数是必不可少的。

基因表达分析被用来定义的内在亚型乳腺癌在分子水平上,表现出不同的疾病进展和治疗反应:腔的A和B, Her2 / neu艾滋病患者,和官腔(1,2]。由于综合基因检测是不可行的日常诊断由于成本和时间原因,免疫组织化学代理参数雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR), Her2 / neu,使用和ki - 67 (3,4]。St.-Gallen-Consensus下2011年,治疗建议是基于内在亚型决定以这种方式。除了手术,化疗是治疗的选择三阴性肿瘤(5]。的辅助治疗腔的子类型独自,内分泌治疗通常是足够的,而鲁米那B-cancers更具有侵略性。导管癌的区别也是基于免疫组织化学测定ki - 67增殖活动。Ki67经常是一种蛋白质,这种蛋白质在细胞核表达细胞周期的活跃阶段,但不是在G0期(3]。在石蜡包埋组织中,细胞活跃细胞周期阶段可以通过积极的可视化与抗体MIB1核染色(6]。然而,之间没有普遍接受的阈值低,增加增殖活动,虽然它经常被报道为14%7,8]。通常一个复杂的因素是,目前没有标准化的评估过程可以指定,因此确定程序错误。

因此,通常很难决定赞成或反对对腔的乳腺癌辅助化疗。对肿瘤组织的基因测试可以更准确地估计单个复发的风险。在德国测试可用包括Oncotype DX, Mammaprint®, EndoPredict®,和Prosigna®化验。

Oncotype DX是自2009年以来已在欧洲与一个全面的数据库(9,10]。在一个中心实验室在美国,标准和品质管理分析是由定量实时聚合酶链反应(存在)。21基因研究,包括16个癌症相关的基因和基因5参考。从结果,确定数值复发评分(RS),这反映了在10年内复发的风险定义的诊断。它分为三个风险组定义为临床验证:低风险(RS < 18)、中级风险(RS 18 - 30)和高风险(RS≥31)。预后意义已被许多研究显示[11- - - - - -13]。患者高的风险肿瘤,辅助化疗所带来的好处已经证明(14]。

然而,这些测试是昂贵和不定期由所有医疗保险公司报销。因此这提出了一个重要的问题的实际基因测试的好处在日常临床实践中,无论明晰对预后的价值中获益。Leopoldina乳腺癌中心医院GmbH是一家巴黎,实际影响决策支持或反对辅助化疗是评估在一段三年通过比较治疗建议和没有知识Oncotype DX的结果。

2。材料和方法

在2013年到2016年,954年主要例乳腺癌治疗乳腺癌Leopoldina中心医院GmbH是一家每周跨学科肿瘤会议和讨论。进一步治疗规划的决策依据是S3指导有效的在此期间。50激素受体阳性,Her2 / neu -癌,21-multigene测试(Oncotype DX)另外使用肿瘤组织发起的。在这些选定的情况下,目前尚不清楚是否影响病人受益于辅助化疗,甚至在整个临床病理的风险评估。

包括乳房癌显示没有淋巴结转移或较低的节点参与pN1a的最高阶段。

所有必需的常规参数已知,尤其是年龄、绝经状态,肿瘤大小和阶段,组织学亚型与品位的肿瘤,淋巴结切除和影响,切除状态,同时共存的原位病灶(DCIS /如),并分期结果。肿瘤分化(G1、G2和G3)是基于Elston /埃利斯的修改组合方案。免疫组织化学参数(ki - 67指数、激素受体和Her2 / neu状态)根据现行标准确定。进行免疫组织化学染色都是自动使用BondMax®(莱卡)染色系统。

对于雌激素受体(ER),商用抗体克隆1 d5使用孕激素受体(PR),克隆PgR363(两者,ER和PR抗体,从DAKO安捷伦病理学的解决方案,德国汉堡d - 22083)使用。确定受体状态、免疫反应性的分数据Remmele和Stegner (IRS),从积极的百分比计算肿瘤细胞染色,染色强度。比分0的数是负数,1 - 3是弱阳性,4 - 6是适度积极的,8 - 12是强阳性。Leopoldina医院病理部门巴黎GmbH是一家成功完成环试验与评估过程(讽刺)在研究期间。

Her2 / neu测试进行了免疫组织化学(克隆c-erbB-2, DAKO)的结果是模糊的一个额外的鱼进行了分析。染色的评估是根据S3指南;10%的肿瘤细胞被设置为一个阈值的积极性与完整的膜染色。再次,病理部门成功地参与有关环试验。

Ki67污点(克隆MIB-1)是根据标准化的协议。肿瘤细胞的百分比与免疫组织化学的证据MIB1蛋白表达是表示为ki - 67增殖指数。染色质量证明了标准化年度多个实验室的测试。

2.1。基因分析

补充测试,Oncotype DX测试开始后一个跨学科的情况下讨论肿瘤。结果是通常可用在装船后七到十天的样本在形式的书面报告。石蜡块包含肿瘤组织手术标本的常规处理用于分析。派遣是由物流服务提供者主要是收集所有样品在一个中心病理部门(Optipath、法兰克福/主要)是由提供者Oncotype DX的测试。从那里,材料被运送到一个中央实验室在美国发行的测试结果。

2.2。初步和最终的治疗决定

在跨学科肿瘤会议初步决定是否辅助化疗都是有益的和可接受的基础上以前已知的风险。这个结果是在肿瘤会议协议。在收到多基因分析的结果,讨论重复,试验结果纳入一个明确的治疗建议。只有最后的决定传达给病人。

维尔茨堡大学的伦理委员会(Versbacher Straße 9 d - 97078维尔茨堡,主席e教授。布洛克,www.ethik-kommission.medizin.uni-wuerzburg.de)没有规定一个单独的咨询或请求一个特别许可证为进一步回顾处理内部数据的常规诊断。专用的数据从常规临床检查和治疗的回顾性分析这些信息不需要关注患者的知情同意纳入本研究。合同在Leopoldina医院住院治疗所有病人给他们书面同意进一步的内部处理的数据。先决条件是数据编译的基础上进行道德方面和在严格保护数据隐私。这可以保证作者。本研究的数据分析是专门从常规的检查,这被视为重要的进一步治疗的病人和独立进行进一步的回顾性的处理结果。包括患者完全和不可逆转地匿名后文档的相关参数(肿瘤分期、肿瘤生物学、Oncotype DX的结果,等等)是完整的,所以它是不可能跟踪一名患者的数据。

3所示。结果

3.1。整个群体的特征

调查人群包括女性平均年龄为53±11年。男性乳腺癌被排除在外。所有乳腺癌检测的患者(平均11.1±2雌激素受体、孕激素受体平均9.8±3.8)和Her2 / neu负面(得分0:34%,得分1 +:64%,得分2 +和-鱼分析:2%)。66%是淋巴结阴性;其余最多显示三个影响淋巴结。Ki67指数均匀分布低于和高于14%的引用阈值。详细给出了表1和2。

3.2。基因测试的结果

平均复发评分(RS)的总组为26.7±8.5。最小的RS 5;最大值是37岁。在32例有较低的RS < 18对应于平均10年6.8%的复发风险。16例显示了RS在18到30岁之间,对应于10年14.3%的复发风险。3例有分数值超过30,对应于高复发性疾病的风险(平均10年30.5%)风险。

几个常规参数如肿瘤大小(r = -0.13),肿瘤分期、组织学类型、淋巴管和血管侵犯,没有与Oncotype DX风险组。在高危人群,例如,有任何情况下淋巴结或血管入侵;低风险组,肿瘤显示的最大直径。也没有明显与RS节点状态:三个高的风险例淋巴结阴性;在中间的风险组,n = 6 (37.5%) node-positive和n = 10(62.5%)淋巴结阴性,和低风险组n = 9 (20%) node-positive和n = 22(80%)淋巴结阴性。

3.3。年龄和复发评分

当看着三个高危人群的年龄结构,多数低风险年轻组(52±10年)和平均高的风险小组主要是老年病人(64±6年)。的平均年龄中间的风险组54±11年。这三个的差异高的风险情况下不重要是由于小数量的情况下(r = 0.14)。

3.4。肿瘤分化和复发评分

分化良好型的乳房癌(G1, n = 4)只在被发现低风险组。否则,中度分化癌(G2)被认为较低的RS (n = 27)。在集团中间的风险13癌是中度分化(G2),三是低分化(G3)。RS在G2在18到29岁之间;G3肿瘤显示的RS 18日21日和29日。因此,没有对评级的依赖。

在高危人群,发现了两个低分化癌和一个G2癌(见也图1)。

3.5。Ki67指数和复发评分

随着RS的增加,也增加Ki67指数(r = 0.65)。而意味着Ki67指数6.0±9.3%低风险组,升至6.0±17.5%左右中间的风险组和41.7%±8.3高的风险组。然而,差异并不重要,因为数量少的情况下,特别是在高的风险组。在低风险组,将近三分之二的情况下(n = 20, 64.5%)显示Ki67值< 14% (鲁米那一个),其余4例扩散> 20%。在中间的风险集团Ki67指数14%以上9例(56.3%),与四个值达到20%以上9例。在高的风险集团ki - 67指数> 14%,有时> 20%(腔的B)指出在所有情况下(图2)。

3.6。受体状态和二次控制基因测试中存在的免疫组织化学

在Oncotype DX测试中,另外存在方法用于确定的RNA表达雌激素和孕激素受体(ER、PR)。所有样品测试显示出积极的ER免疫组织化学检查的地位。当三个风险组的均值比较,最高的意思低风险组(10.3±1.2)和最低的一个高的风险集团(9.3±1.8)与免疫组织化学染色的数据一致。公关的地位由存在决定的,最高的意思低风险组(8.6±1.2)类似于免疫组织化学结果。在两种情况下,一个负面公关状态被发现在PCR,免疫组织化学是弱阳性(IRS)各1人。2免疫组织化学-例弱在PCR反应。总的来说,一个好的价值观的一致性。RS和受体表达之间的相关性是r = -0.38 ER和PR r = -0.58。

3.7。测试结果和最终的治疗建议

收到测试结果之前,辅助化疗的决定支持12例(24%),跨学科肿瘤会议根据风险状况。基因危险分层的测试后,8例的临时建议修改整个队列。第二个决定对化疗在5例最初被支持(图3)。

在低风险组,4例接受推荐的辅助化疗前测试。在基因测试后,建议化疗的肿瘤会议支持两种情况尽管低RS;antihormonal单方疗法而不是最初支持化疗决定在两种情况。在一个案例中,辅助化疗是建议,而不是先前青睐antihormonal疗法。整体修改临时决定在三个案例。

有趣的是,辅助化疗被选在一个案例中,尽管一个低风险的复发后基因测试。这是一个49岁的女性与男性乳腺癌(望远镜G2)与积极的节点状态(孤立的转移),伴随的高档DCIS(广泛的疾病),和一个Ki67指数的15%。这个病人有高渴望安全,但是想要考虑所有可用的参数,以便测试开始作为一个额外的工具来帮助在最后的裁决。最后,建议尽管化疗低风险由于高肿瘤负载情况(按照S3指南)。尽管低RS,不过另外两个病人接受辅助化疗的建议:由于一个28年的发病年龄(pT2, pN0 Ki67, 15%)和一个病人47岁(pT1c, pN0 Ki67, 10%)具有极高的个人安全需要。

在中间的风险组,辅助化疗青睐在前7例基因测试,然后在四种情况下确认。在这里,最重要的是,个别情况仔细考虑当决定。三个G3癌也发现在这一组。两个病人,化疗是不建议尽管可怜的分化(G3)增殖率最大。15% Ki67的年龄57和73年许多并发症。RS值18至29岁的支持这一决定。第三个病人(71年,pT2 pN1a (1/12), Ki67 15%, 20例表4)化疗主要是推荐的。因为这是拒绝了病人,基因测试是作为一个额外的参数初始化支持或反驳的建议。决定当时的RS 21日依法对辅助化疗病人的愿望。

RS高的组中,所有三个辅助化疗患者给予建议。这个决定被推翻在2例(表3显示这些数字再一次)。两个病人的最初的投票是对辅助化疗G3癌(术前肿瘤活检给中间分化G2)的诊断和重大并发症在64和69岁的,这就解释了最初的倾向一个谨慎的建议。

表4显示8例的编译与修改后的治疗建议。

4所示。讨论

在乳腺癌辅助治疗往往是更强烈面向肿瘤分级和个体肿瘤生物学以及肿瘤阶段(TNM公式定义的)相比,其他肿瘤实体。此外,病人的年龄和更年期状态起着重要的作用。免疫组织化学替代参数(受体和Her2 / neu状态以及Ki67指数)可用于乳房癌细分成五个内在(分子)亚型。然而,随着腔的乳腺癌(Her2 / neu负数,激素受体阳性),它并不总是清楚患者将受益于基于经典的辅助化疗的临床和组织病理学因素。基因测试如Oncotype DX在此背景下,开发更好的评估个人的复发风险。还是一个基因测试具体如何影响治疗决策在这项研究检查。

三年,期间954名患者被诊断出患有乳腺癌的治疗方案进行了讨论和确认的跨学科的乳腺癌肿瘤董事会的中心。基因测试显示在50个肿瘤,由于困难的倾向或排斥辅助化疗。因此只有5.2%的情况下需要扩展分析。然而,肿瘤组织的额外的考试也意味着最终评估支持或反对辅助化疗通常不得不推迟了一个星期,有时两个星期,直到测试结果是可用的。这个等待期将不会损害进一步治疗和结果必须向受影响的病人解释。然而,不确定性在个别情况下出现的病人。

组所表示的复发风险评分(RS) 50例研究分布不均:31名患者(62%)低风险癌,16 (32%)中间的风险,只有三个病人(6%)高肿瘤的风险。然而,它也将从传统的风险分析高的风险情况很少出现。

比较的平均年龄在诊断三个风险组,更高的年龄是观察到的高的风险组,差异没有统计学意义,由于小数量的情况下在这个研究。对应于高肿瘤分化的意义,G1癌被发现只在低风险组。另一方面,中度分化癌能找到所有组和G3癌中、高危肿瘤。弗拉纳根等人可能会表现出显著的RS和肿瘤分化之间的联系(15]。他们得出的结论是,Oncotype DX测试并不需要G1和G3肿瘤有相关性肿瘤分化和RS在这些情况下。尽管小数量的情况下,我们不能完全证实这一结果,因为在我们组三G3癌只有温和的RS和在一些情况下投票反对辅助化疗考虑所有相关参数的总和。病人的明确愿望也扮演了重要的角色在一个71岁女性病人,尽管化疗最初建议基于相关的指导方针。基因测试是在这种情况下,因为病人明确拒绝化疗和另一个参数是需要帮助更好的咨询在这个个人的决定。另外两个G3癌患者辅助治疗没有考虑投票支持的并发症。再次,测试中间RS有助于证明这个治疗的建议。

三个风险组中我们还发现Ki67指数增加的风险增加。然而它不能被推断是否高Ki67值总是伴随着一个RS。即使低RS, 35.5%的病例显示Ki67索引超过14%。在这种背景下,困难在决定Ki67指数应该注意。目前公认或标准化的测试方法和一个阈值,可靠地分离从“高”“低”Ki67指数。14%的门槛来源于2011年圣加伦共识,它使用这个截止值来区分内在鲁米那一个从腔的B -亚型。尽管确定Ki67的困难(标记的依赖程度的固定和保护组织,使用的抗体,稀释,调查员),埃里森等人表现出显著的联系产生的RS (p = 0.007)为Ki67唯一的增殖和细胞周期标记研究[16]。基于其他参数包括在调查中,作者得出结论,结合病理确定参数可用于估计预期的RS。

正如预期的那样,平均分数为ER和PR组中的激素受体研究的下降低风险集团的高的风险组。强烈积极的百分比值的减少公关相比尤为明显。在两种情况下具有高RS,负面公关分数被观察到。埃里森等人证明PR表达具有更大价值的预测比ER RS [17]。还唐等人发布的数据表明高RS和低相关性强的公关分数(17],正如克拉克等人发现了一个逆公关关系表达式以修改后的h值和RS来衡量,这是独立于诺丁汉评分(18]。他们的结论是,特别关注公关分数可以帮助确定病人可能受益于额外的基因测试。

受体状态的整合数据免疫组织化学和Oncotype DX导致成功的努力RS与传统的预测参数。克莱因等人描述一个模型,通过线性回归分析的预测Oncotype DX-RS成为可能的基础上诺丁汉ER和PR的分级和免疫组织化学分析以及Her2 / neu、肿瘤大小和Ki67-percentage [19]。这个新的Magee-equation (http://path.upmc.edu/onlineTools/mageeequations.html, 2018年6月5日通过)显示了一个高一致性,原始Magee-equation和它的使用可以降低乳腺癌的基因测试的需要。此外,麦基3方程可以预测雌激素受体阳性的反应,Her2 / neu负面乳腺癌新辅助概念(20.]。Cuzick等人,雪莉等人所描述的使用IHC4(值免疫组织化学的ER、PR、Her2 / neu,和Ki67)和类似的预测意图在早期乳腺癌新辅助概念(21,22]。IHC4-score也可能有利于估计Oncotype DX的结果,导致使用昂贵的基因测试只有在严格的医疗指示。

目前的观察性研究的主要焦点是研究基因测试的结果如何影响治疗推荐或反对辅助化疗在乳腺癌的日常训练中心。据我们所知,它很少被研究明确与很好的描述基因阵列一般预后的价值。在我们的群体中,测试的使用改变了只有8例治疗的决定。这对应于16%的肿瘤检测和只有0.8%的乳腺癌治疗在此期间。与文献相比,这是一个低的修改。类似的研究显示值在24.9%和32.0%之间(23,24]。必须指出的是,有一个更大的初始倾向这些研究的辅助化疗比我们的肿瘤中心。拟合,决定对辅助化疗是更频繁地测试后,相应的文献(25]。总的来说,它已经表明,仔细考虑治疗建议基于经典的临床和组织病理学因素支持在大多数情况下基因测试的结果。的相对少见高的风险情况下观察到其他作者化疗导致的修正初步决定在只有少数情况下(26]。

在任何情况下是多基因测试的结果的唯一一个明确的治疗决定。尽管低风险情况下,辅助化疗有时不得不建议在最后的会议由于整个星座(例如,一个病人高安全需求)。在集团中间的风险,明确治疗的决定仍严重依赖参数,比如年龄、肿瘤的大小。在其他的研究辅助化疗是只有2.0%到7.7%的执行低风险情况下在中间级集团是在刚刚超过三分之一的情况下执行。在高的风险集团在一个报告率为80.8%。这决定是对辅助化疗由于大局尽管高RS (27]。

5。结论

基因检测肿瘤组织允许深入了解肿瘤生物学但不能进入的方式个人化药物出于成本的考虑,在乳腺癌的临床常规中心。小数量的测试修改的必要和由此产生的低利率在治疗决策的令人印象深刻的展示的重要性,认真分析乳腺癌的常规参数。然而,在选定的基因测试个案对肿瘤的行为提供了重要的补充信息,有助于最终决策。

数据可用性

数据分析的临床报告,记录信息系统的乳腺癌Leopoldina中心医院的巴黎。

的利益冲突

作者没有任何利益冲突。

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