文摘

当代乳癌术后辐射的建议已经经历了一个思想的转变从简单的基于阶段的建议(一刀切)系统,认为这两种肿瘤生物学和宿主因素。虽然手术分期一直决定乳癌术后放射治疗的适应症(PMRT),我们目前对肿瘤生物学的理解,主机,immunoprofiles,肿瘤微环境可能直接辐射更个性化的方法。理解这些变量之间的相互作用可能允许个性化的辅助治疗,旨在适当的升级和deescalation,包括对PMRT的建议。本文总结了当前数据关于肿瘤的分子生物标志物和主机在体外和在活的有机体内支持的个性化PMRT并讨论了开放式问题,可能改变未来乳腺癌的治疗。

1。介绍

乳腺癌是最常见的诊断恶性肿瘤和女性的第二个最常见的癌症死亡原因(1]。放射治疗仍然是一个重要的治疗局部晚期乳腺癌患者的形态,与乳癌术后放射治疗的随机试验调查(PMRT)继续证明减少局部区域复发(远程雷达)和适当选择提高总生存期(OS)病人(2- - - - - -4]。从历史上看,外科分期提供危险分层,作为推荐PMRT的基础;然而,现代遗传学的理解、免疫学和分子生物学是揭示肿瘤和主机上的生物标志物,可能改变病人的响应率、发展或生存(5]。

目前精确放射治疗是指利用先进的技术来提高目标描述和治疗服务。然而,亚瑟放射肿瘤学到个性化医疗的时代,我们必须考虑个别病人和肿瘤参数影响治疗反应和并发症提供适当的治疗建议。应用我们理解分子标记代表肿瘤生物学和主机可能允许个性化的放射治疗针对适当的升级和deescalation PMRT基于生物参数。本文总结了当前关于分子标记数据,支持辐射的个性化使用肿瘤分子资料、基质微环境数据,和病人基因和免疫参数。

2。肿瘤分子概要

2.1。肿瘤生物学

在过去的十年中,已经取得了巨大的成就在理解肿瘤生物学和使用这些知识来设计tumor-directed靶向疗法。例如,添加针对HER2蛋白单克隆抗体疗法(即。,trastuzumab, pertuzumab) to chemotherapy regimens has significantly improved overall survival in patients with HER2 amplified breast cancers [6]。然而,在个体异质性肿瘤明显限制了靶向治疗可能治愈癌症,我们已经认识到发展逃避机制和抗肿瘤靶向治疗策略。

在乳腺癌,肿瘤的异质性,由受体状态,已经认识了几十年。最近,12 - 70或更多基因的基因组分析,包括Oncotype Dx(基因组健康,Inc .)、美国、红木市,CA)和MammaPrint (Agendia, Inc .)、美国、欧文、CA),进一步阐明乳腺肿瘤的异质性。医疗肿瘤学家应用这个数据关于辅助化疗在治疗建议;然而,小数据这个基因组数据涉及放射肿瘤学的建议。虽然基因组模型提供主要信息遥远的失败率,而不是当地的失败率,几个调查人员的适用性进行了探讨现有复发评分局部区域复发的问题(7]。

一些研究提出模型占肿瘤固有辐射敏感度来指导建议和辐射剂量时间表。Eschrich和同事验证辐射敏感度分子签名在一群乳腺癌病人,表明患者预测是对辐射敏感的和抗放射性的改善了遥远的metastasis-free 5年复发存活率和5年生存率当辐射处理(8]。类似的模型被用来预测乳腺癌局部复发和确认,对辐射敏感的三阴性乳腺癌表型有类似的局部复发与腔的A或B亚型(9]。虽然没有为这些临床模型定义的角色,他们可能可以为临床医生提供有价值的信息关于内在肿瘤辐射敏感度和生物学形状在未来临床建议。

2.2。基因因素

在肿瘤基因突变是有目共睹的,表观遗传变化现在升值影响放射治疗反应在许多肿瘤组织学,包括乳腺癌[10]。DNA甲基化是一个参与调节基因转录过程,因此,基因表达和细胞功能(11]。数据显示辐射敏感度和DNA甲基化之间的相关性在体外(12),而在活的有机体内研究表明DNA甲基化水平的特定基因之前和之后辐射与放疗反应显著相关,与总剂量(13]。在临床情况下,使用特定基因的甲基化预测治疗反应可能帮助医生制定放射治疗使用单个病人的基因组DNA甲基化模式。

3所示。基质微环境

肿瘤微环境影响放射治疗是一种已知的因素和响应,但已经被证明很难研究,鉴于我们在繁殖方面的条件在体外。最近的一些研究已经证明了分子在辐照组织基质的影响。当比较肿瘤细胞辐射在体外与在活的有机体内后基因表达谱辐射显著不同,作者得出结论,认为肿瘤微环境(占缺氧,营养可用性、血液流动等)在基因表达中起着重要作用的辐射(14]。同样,乳腺癌的研究DNA甲基化的研究显示,甲基化变化在体外明显低于甲基化在患者样本,表明肿瘤微环境的重大影响和宿主免疫系统(13]。

也有显著的差异基因表达单一的分数剂量辐射与multifraction剂量辐射后,multifraction剂量辐射示范IFN-related基因的表达增加。IFN-related基因是已知的导致炎症和与辐射电阻有关,通常与multifraction辐射有关时间表(14]。这些数据表明炎症微环境的辐射可能会影响对放疗的反应和可能是一个潜在的目标在将来的研究中治疗辐射的比例增加。其他调查基质微环境的研究表明,基因变化,特别是在c - kit和ERα蛋白质,存在和不断变化的年放射治疗后,可能导致纤维化,毛细管扩张和其他正常组织并发症(15]。而重要的问题仍然存在,现在有具体数据表明肿瘤微环境在影响放疗的影响中起着重要的作用,可能参与在未来有个性的放射治疗。

4所示。主机参数

4.1。遗传因素

众所周知,宿主遗传因素在癌症的发展中发挥作用。基因突变的两个品种:生殖系基因突变,产生的配子,因此影响了后代病人的每一个细胞,细胞和体细胞突变,发生在一个人口概念后,经常发现在肿瘤细胞(16,17]。病人窝藏遗传突变,如BRCA1或BRCA2和TP53李法美尼症候群()或自动取款机,往往在更高的患癌症的风险,因为体内每一个细胞都有一个现有的突变。

相比之下,体细胞突变是不知道赋予更高的发展未来的癌症的风险,因为已知的缺陷是局限于特定的细胞。利用已知的遗传风险信息,协助在乳腺癌治疗建议优化病人的结果是至关重要的。一般来说,辅助放射治疗风险和收益应该讨论在多学科设置,了解治疗相关的并发症。这里我们将简要讨论两个遗传综合征相关的辅助放射治疗。

以下4.4.1。Li-Fraumeni综合症

李法美尼症候群患者生殖系TP53突变,早发性乳腺癌的重要风险,最常见的恶性肿瘤诊断成人这种突变(18]。与现代的理解这种基因突变,有升值的风险增加第二个癌症,包括肉瘤,白血病,和第二个乳房初选同侧和对侧的()(19]。李法美尼症候群患者放射治疗通常是避免但应该与多学科小组讨论,考虑疾病复发的风险和好处与并发症包括第二恶性肿瘤。

4.1.2。自动取款机

毛细血管,共济失调(ATM)突变基因的突变是另一个可以提高患乳腺癌的风险。纯合子的ATM基因突变也会造成与放射治疗可能增加毒性,由于有缺陷的DNA修复和基因组不稳定性在正常组织(20.]。然而,杂合的患者生殖系ATM突变似乎不增加毒性与放射治疗(21]。放射治疗通常是纯合子生殖系ATM基因突变患者禁忌患者适当选择但似乎是安全的杂合的突变(22]。

4.2。宿主免疫概要

40多年,免疫系统被牵连是最佳应对放射治疗的关键(23]。现代研究表明,免疫通路基因的DNA甲基化是放射治疗后显著改变,符合辐射影响反应(13]。此外,调节炎症信号通路参与提高应对辐射,可能是有前途的目标增强辐射敏感度的肿瘤(24]。目前免疫疗法用于其他癌症类型包括ipilimumab pembrolizumab, nivolumab。试验将免疫疗法在高危乳腺癌新辅助目前正在进行中。其中一个研究中,我是间谍2试验(http://www.ispy2.org),调查使用MammaPrint乳房肿瘤的基因组测定(Agendia公司美国、欧文、CA)。高危患者结果MammaPrint然后随机的各种武器的新辅助化疗,一只胳膊包括pembrolizumab (anti-PD-1抗体)。初步结果pembrolizumab手臂证明增加pCR利率(TNBC 20和60%,HER2 + 13和35%)比常规化疗的手臂(25]。这些都是有前景的结果,并将希望转化为与进一步跟踪和改进的结果可能会打开门合并免疫疗法为局部晚期乳腺癌的标准化疗方案。

5。当前的策略有个性的辐射

莫菲特癌症中心的研究人员最近提出一个方法使用肿瘤的生物学差异调整辐射剂量。genome-based模型调整放疗剂量(加尔省)包含gene-expression-based辐射敏感性,标准的护理辐射剂量和分馏为特定肿瘤和线性二次模型产生一个值预测放疗的治疗效果。简而言之,有较高预测加尔省价值更高的辐射,疗效可外推到临床受益。回顾性队列研究使用加尔省模型分层患者低,中间,和高组,证明加尔省可能是一个独立的预测乳腺癌患者的临床结果。在多变量分析中,遥远的metastasis-free生存和无复发生存在多个组在统计学上与加尔省相关值。作者讨论了加尔省可能会作为一个方法来定制辐射剂量与单个病人的肿瘤的放射敏感性,为今后的临床试验设计铺平了道路。然而,加尔省的局限性包括这样一个事实,它不占主机或微环境因素,或正常组织毒性因素,如果包括,将进一步允许临床医生来优化辐射剂量(26]。

6。结论

在过去的十年中,我们看到了一种范式转移治疗乳腺癌,更个性化的方法来理解肿瘤生物学和推荐辅助化疗。进入下一个十年的癌症护理,个性化医疗必须超越医学肿瘤学和包括放射治疗。这将带来许多挑战,要求彻底改革传统模式的辐射,已交付正常组织内的高剂量放疗公差。

临床医生必须合成我们当前对肿瘤生物学的理解,基质微环境,主机遗传和免疫因素、复发和并发症的风险,并改善治疗最新的和适当的建议为我们的病人。正在进行的研究可能会加强我们的理解的因素可能被纳入未来的临床试验,测试不同剂量水平基于遗传基因、免疫、基质、肿瘤分子概要讨论了本文的身体。加尔省未来的研究可能包括类似的模型,组合的肿瘤因素,肿瘤微环境,宿主免疫力,和正常组织并发症和宿主基因和免疫档案涉及指定辐射剂量水平。最终,精确放射治疗必须开始把个性化的治疗建议,消除患者中使用辐射不从中受益,优先处理那些最高效益,优化乳腺癌患者的治疗效果和改善我们的护理质量。

附加分

要点。(i)当前的理解基因,基因、免疫、基质、肿瘤分子资料可能在提供一个有用的策略,引入个性化医疗放射肿瘤学领域。(2)精确放射治疗患者应该消除辐射的使用不从中受益和优先对待那些最高效益,优化乳腺癌患者的结果。

的利益冲突

作者没有商业或财务利益冲突的披露。