乳腺癌的分子特征的辐射响应:对放射治疗的个性化决策

文摘

最近的基因表达分析的进步允许更复杂的乳腺癌的生物学的理解。这些进步导致分子特征的发展,现在允许临床医生更多的单独调整建议的实用性和必要性系统性治疗患有乳腺癌的妇女。事实上,这些分子为基础的测试已经纳入国家和国际最佳实践指导方针和现在常规检查的一部分。相似,虽然慢,正在取得进展的分子特征预测乳腺癌患者的辐射响应和必要性。本文将讨论辐射响应签名的历史发展,这些签名的当前状态下正在进行的临床研究,临床应用的障碍,和即将到来的变化和机会可能允许个性化辐射治疗建议启用这些签名的发展。

1。辐射响应签名的历史发展

认为基因(DNA序列或随后的表达式)可能函数作为替代疾病的生物标记物反应形式的基本原理为基础的分子签名的发展预测对乳腺癌放射治疗反应。基因组学时代前半个多世纪,依赖的反应在体外培养正常和恶性细胞辐射模型描述的辐射响应的基础在活的有机体内恶性肿瘤(1- - - - - -7]。虽然超出了本文的范围,但这些实验提供了基础数据的线性二次模型推导,但数据来源于这些实验是不完整的,在其充分的能力模型的异构反应肿瘤和正常组织电离辐射。考虑到这些限制,调查人员已经扩大了他们的审讯来开发更有效的方法描述和预测肿瘤放射治疗的反应。这个搜索,加上技术进步允许更完整的评估的DNA, RNA,蛋白质和细胞的新陈代谢,导致“使”的发展方法的预测肿瘤对治疗的反应(8- - - - - -15]。

领域的开创性工作genomic-based签名发展集中在预测和应对系统性治疗(16- - - - - -22]。这些早期的调查集中在使用genomic-based方法预测化疗和/或激素治疗的反应,或者确定预后辅助治疗手术后完全被省略了。事实上,一些基因化验目前在临床实践中,函数作为预后生物标记物来帮助确定治疗预后的独立或预测生物标记物是有用的在指导适当的临床管理。最初这些基因组测试局限于单个基因的表达或突变。最近,随着测序和高通量分析技术的提高,这些基因组测试变得更加复杂和利用率增加的迹象。对乳腺癌的预后和预测生物标志物,OncotypeDx®, Prosigna™, MammaPrint®, EndoPredict, Mammostrat®,和乳腺癌指数所有代表基因组测试与预后或预测能力,帮助危险分层超出标准在乳腺癌临床病理的参数(20.,21,23- - - - - -28]。在每个测试不同的临床适应症,效用,和基因组化妆,很多已经成功验证临床效用和被采纳,不同程度,为临床实践。事实上,这些测试现在的建议检查的一部分国家和国际“最佳实践”的指导方针,提出由美国国家综合癌症网络(机构)和其他专业的社会。

使用genomic-based的概念方法预测系统性治疗的反应并不是唯一的。虽然类似的基因测试的预测肿瘤反应经过辐射一直在缓慢发展,在过去几年里越来越多的测试不同临床适应症和效用已报告(9,11,14,15,29日,30.]。众多组织描述基因表达基因测试,预测乳腺癌放射治疗反应的可能性(或缺乏),以确定患者要么(A)可能(或不回应)应对辅助放疗或(B)不需要辅助放射治疗。大多数这些组织RNA表达技术开发利用高通量基因表达签名预后的局部复发风险低(对于预后签名)或放射治疗反应的预测为早期疾病患者辅助设置。

2。辐射诱导基因签名

的概念,利用基因表达变化引起的辐射作为分子签名的基础发展基础的发展特征,预测或预测,为乳腺癌患者的结果。这些签名使用的方法差别很大的发展,以及他们对乳腺癌特异性结果与放射治疗的关系。鉴于这种异质性的开发和验证,这并不令人惊讶,然后,没有明显的重叠与这些相关的基因签名。此外,这些签名的外部验证一直挑战的原因,将在本文稍后讨论。

2009年,棱角等人描述签名的推导是基于人类淋巴母细胞细胞基因表达的改变从12人的细胞暴露于5 Gy铯辐射(31日]。unirradiated细胞控制相比,随后显著诱导基因(160)和压抑的基因(59)基因作为预后签名的基础上,应用于乳腺癌2独立军团。虽然数据集不是来源于乳腺癌患者,作者发现的应用,乳腺癌和监督层次聚类,这两个数据集确实有预后导入。无人监督的层次聚类广泛发现两组患者和kaplan meier生存分析工作时,辐射诱导和radiation-repressed基因签名明显与局部复发有关。此外,作者确定了生物通路与辐射相关的反应,包括p53响应和增殖的基因。

另一个早期预测签名interferon-based签名,不仅开发了预测响应电离辐射,但也能损伤dna的化疗(13]。这组开发了interferon-related DNA损伤抵抗签名基于与辐射抗性相关基因在一个单一的鳞状细胞癌,后来证明这个签名细胞系模型预测化疗和电离辐射的响应患有乳腺癌的妇女。他们进一步精制签名包括7-gene-pair分类器(从原始组差异表达基因49)预测辅助化疗的疗效以及放疗后局部控制。尽管早期发展,随后翻译成一个没有详细的临床相关的测试。

另一组简单应用之前开发的分子特征,要么是预后结果metastasis-free总体存活率端点或预测应对系统性化疗在乳腺癌和评估这些签名的效用预测局部区域疾病控制。虽然很多以前开发的签名被证明是能够预测放疗后局部控制,之前开发的“伤口反应”签名被发现最预后的疾病控制局部区域在女性接受术后放疗(32]。

除了辐射诱导基因响应签名,其他团体看着签名可能预测放疗的反应,虽然不一定对乳腺癌。这些特征包括hypoxia-related签名(33- - - - - -35),细胞周期和DNA损伤有关的基因签名(36,37,签名预测机体药物反应(38- - - - - -40]。与许多其他的在体外派生的签名,迄今为止所有的签名都没有经受住了严格的外部验证,因此尚未被翻译成诊所。

3所示。辐射增强签名

而有趣的在基础生物学层面,如前所述,这些radiation-gene诱导签名没有容易转化为临床有用的测试为患有乳腺癌的妇女。其他组织采取了另一种方法来确定患者需要强化治疗。的确,一个潜在的额外的使用为基础的分子签名识别女性来说,标准trimodality治疗(手术、化疗和/或辐射)是不够的。如果这些签名明显强劲识别女性可能会失败,尽管放射治疗(例如,因固有的抗辐射性肿瘤),更积极的或替代治疗策略可能会使用。第一个可能有用的签名是由调查人员在瑞典。他们分析基因表达差异143早期乳腺癌患者手术后所有人都接受辐射来识别基因签名预后患者局部复发的辐射(41]。这个小组确定一个81 -基因签名(81个基因被选为“最密切相关”复发),发现这个签名可以单独表现的临床和病理特征局部复发事件的预测。另一个类似的设计来自荷兰的研究人员进行基因表达微阵列分析来确定不同表达基因肿瘤之间保留乳房手术后局部复发的女性和辐射和女人没有(25]。在这个制度研究中,56个主要乳腺浸润性癌患者局部复发是异形,比109年肿瘤的病人没有经历一个局部复发。本研究确定了7000多个显著调节基因和执行监督和非监督层次聚类,进一步完善与复发相关的104个基因列表(25]。这个列表基因参与细胞增殖明显富集,然后后续分类器的局部复发是用111 -基因列表,显示是独立与使用多变量Cox回归分析局部复发。尽管早期的潜力和热情,瑞典和荷兰签名失败的外部验证数据集中他们没有训练,和其他调查人员报道类似无法推导出辐射响应签名利用病人肿瘤的基因表达作为他们的签名发展的基础(10,42]。其他调查人员关注乳腺癌预后签名的发展与手术后局部复发相关,独立于放射治疗,但是,像瑞典和荷兰的同行,这些签名没有表现良好在外部验证10]。另一种方法是受雇于密歇根大学的研究人员使用乳腺癌细胞系表达和辐射响应数据为基础发展的辐射响应签名(11]。这种辐射响应签名被发现乳腺癌的独立的内在亚型,当应用到两个独立的乳腺癌患者群乳腺癌保乳手术治疗和放射治疗,签名能够识别患者有可能复发,尽管手术和放疗,可能也有可能识别女性来说,辐射是完全不必要的。生成的签名,称为RadiotypeDx®,意味着潜在的类似申请辐射OncotypeDx目前用于系统性治疗,一直在额外的外部验证数据集,现在正在研究在低风险之前完成III期随机试验中,患者早期乳腺癌保乳手术随机+ /−辐射治疗。同时鼓励,这个签名也需要真正的外部验证的前瞻性随机试验的一部分,或“潜在回顾”从先前的三期试验分析才能被采用到临床实践。

4所示。辐射遗漏签名

虽然许多签名已经开发旨在预测的敏感性,或功效,辐射在乳腺癌早期乳腺癌的数据实验合作组(EBCTCG)荟萃分析表明,大多数的女性早期乳腺癌保留乳房手术治疗治愈他们的疾病与手术和内分泌治疗(43]。因此,寻找一个签名,可以识别这些极低风险的女性来说,放射治疗是不必要的活动感兴趣的一个领域。虽然没有真正的“辐射遗漏”分子特征为浸润性乳腺癌的女性目前报道,许多组织正在努力验证先前推导分子分类器作为适当的放射治疗遗漏足够的代理人。的确,有四个正在进行观察或临床实验的试验观察OncotypeDx(思想研究),Prosigna(精度试验),包含IHC(腔试验),IHC4(黄金时段试验)分数足够的辐射遗漏分层方法。独自内分泌治疗(IDEA)的个性化决策研究是一个临床实验的试验测试是否OncotypeDX复发评分≤18足以识别女性也许能够安全地省略掉辐射治疗。在这项研究的目标收益200名患者,50到69岁之间的绝经后妇女早期疾病将登记在一个试验中,省略了辐射治疗女性较低(≤18)OncotypeDx得分。这些妇女将接受辅助内分泌治疗,局部区域复发、转移,整体存活率以及类型的抢救治疗将跟踪,后续计划10年和5年局部区域recurrence-free生存的主要终点。同样设计的II期临床试验,分析早期乳腺癌放疗遗漏(精密)试验看是否50 - 75岁的女性与低风险得分基于Prosigna测试能够安全地省略保留乳房手术后辅助辐射。这个试验将研究的结果1380分数低风险患者接受乳房肿瘤切除术和内分泌治疗无辐射;5年局部区域复发的几率会被跟踪研究的主要终点。 The LUMINA trial, being run by investigators in Canada, is a prospective cohort study evaluating the risk of local recurrence after breast conserving surgery and adjuvant endocrine therapy for women with Luminal A subtyped breast cancer. With a target accrual of 500 women, patients with Luminal A subtype breast cancer (as defined by ER, PR, HER2, and Ki-67 staining, not PAM50 assessment) will be treated with endocrine therapy (tamoxifen or aromatase inhibitor) for five years and will not be treated with breast irradiation. The primary endpoint is local recurrence at 5 years and patients will be followed up for 10 years with other endpoints, including new primary cancers and event-free and overall survival, also being measured. Finally, investigators in the UK are looking at whether IHC4 testing (which combines protein expression of estrogen receptor, progesterone receptor, HER2, and Ki67) in addition to clinical factors can be used to identify patients at low risk for local recurrence in the absence of breast radiotherapy such that radiation can be safely omitted. This trial, called the PRIMETIME trial, is a prospective biomarker-directed case-cohort study in which the IHC4 + C score determines whether radiotherapy is recommended. In this trial, 2,400 patients will be recruited to yield 1550 patients to be treated without radiotherapy. As with the IDEA trial, 5-year local control is the primary endpoint with plans to follow patient outcomes for 10 years [44]。除了这些试验,各种团体正在努力开发特定于乳腺癌患者的辐射遗漏签名,并在未来5 - 10年内这些和其他计划研究的结果将决定基于分子的“风险分层”签名能够识别患者辅助放射治疗是不必要的。

5。“Pan-Cancer”签名

而不是开发一个乳房癌症特异性签名的辐射反应,一些团体关注的发展“pan-cancer”基因签名的辐射响应。第一个报告来自一群莫菲特癌症中心。在这些初步研究,细胞系对电离辐射的敏感性是评估在35然后48细胞系在NCI-60面板的癌症细胞系(12,45]。与固有辐射响应相关的基因被识别和随后形成的基础开发辐射敏感性指数(RSI),已精制10-gene, RNA表达基于签名。额外的修改后签名,RSI的小组评估了效用在各种疾病类型与不同程度的效用识别(8,29日,30.,46]。类似的方法是利用调查人员在哥伦比亚大学,利用同一NCI-60细胞系面板识别辐射的响应基因(47]。像莫菲特集团,他们确定了基因的基底之间的表达式不同对辐射敏感的抗放射性的细胞系和确认共有36这两个族群之间的差异表达基因。与莫菲特集团,然而,他们进一步确定基因的表达改变辐射治疗后,不同剂量的放射治疗后与生存相关。有趣的是,他们发现基因诱导(通过RNA表达分析)的辐射是非常一致的肿瘤类型和p53状态的函数,提出一组基本守恒的基因对基因毒性压力。比较莫菲特和哥伦比亚组发现的基因列表,令人惊讶的是没有重叠的基因识别在这些研究中,表明对放疗的反应(至少RNA表达的)可能是复杂和基底和基因毒性条件下有所不同。

额外的基因分类器和签名应对辐射目前正在开发的预测前列腺癌、肺癌、直肠、肛门,胶质母细胞瘤,头部和颈部癌症。与乳腺癌的签名一样,这些分类器需要外部验证使用三期试验应用到临床实践之前,这还有待观察更多的全球“pan-radiation”响应签名(前面讨论的)可以开发和验证用于患有乳腺癌的妇女。

6。定制的辐射签名

为了走向真正个性化的放射治疗,也在努力利用基因组和转录组信息从一个女人的肿瘤来确定,在患者个体层面上,辐射是否可能是有效的,如果是这样,什么剂量为这个病人可能就足够了。最近的挑衅出版物表明可能有方法达到这种程度的个性化。正如前面所讨论的,莫菲特小组开发了一种辐射敏感性指数(RSI)来确定肿瘤的内在敏感性电离辐射(12]。扩大在最初的工作和决定的方式调整辐射剂量在不同肿瘤组织学(包括浸润性导管癌),斯科特等人最近报道的结果努力开发一个genomic-adjusted辐射剂量(加尔省)框架作为未来辐射试验设计的基础(9]。开发加尔省,调查人员将他们以前开发的辐射敏感性指数(RSI)与线性二次模型推导出genomic-adjusted辐射剂量和使用这个来计算GARD-value超过8000个肿瘤样本。在这个回顾性分析,加尔省似乎预测临床结果在几个癌症类型。虽然受限于一个不完整的评估的患者没有接受辐射治疗(评估不仅仅加尔省是否有预后价值)和缺乏外部验证,这种方法保持承诺,是值得继续研究。这也突显出的潜在效用genomic-based辐射响应特征,可用于评估,治疗开始前,肿瘤反应的可能性与放射治疗和控制疾病。

除了加尔省的发展,更全面的评估是由调查人员在克利夫兰诊所和Broad研究所试图理解DNA损伤反应的遗传基础后放射治疗(14]。在这项研究中,研究人员描述的辐射响应超过500细胞系电离辐射和显示,对辐射的敏感性具有显著的遗传变异,在血统(莫菲特组相比,他们的工作表明10-gene签名可能不足以描述辐射响应所有疾病类型和肿瘤血统)。除了识别与反应相关基因的表达,他们也确定体细胞拷贝数变化和基因突变与辐射生存。可以说这项工作提供了一个更全面和更复杂的辐射响应和可能的基因基础的照片作为未来签名发展基金会预测响应各种肿瘤放射治疗在所有癌症。

7所示。障碍的临床应用

虽然在发展,许多分子特征预测的辐射响应很慢获得临床牵引。原因他们的缓慢吸收包括缺乏外部验证,临床可行性问题,和非特异性的临床情况。正如先前提到的,大部分的辐射反应生成签名日期没有外部验证军团中他们没有训练。这可能反映了clinic-pathologic等因素变化特征的病人表示在这些军团,放射治疗技术的差异和剂量,治疗和治疗病人之间的失衡。它也可能反映了异构辐射响应乳腺癌的生物学基础,表明这些签名无法占辐射响应的复杂性。此外,基因表达的变化测量和标准化之间的新鲜冷冻,福尔马林固定,石蜡包埋组织证明了挑战之前开发的测试从研究努力临床植入。这个挑战这些分子特征的可伸缩性有限。此外,翻译研究实验室中分子特征为临床上可用的测试并不是一件容易的事情。除了壁垒和跨平台的分子测试,开发标准操作程序和认证按照临床实验室改进修正案(CLIA)往往是昂贵的和充满监管旨在维护病人。总的来说,这些原因可以解释为什么那么多测试在学术文献中也有报道,但很少成功转化为临床实践。

8。未来的发展方向

开发基于分子的签名(OncotypeDx、MammaPrint Prosigna,等等)彻底改变了周围的决策过程需要在女性早期乳腺癌辅助化疗,预后和预测签名的发展来确定需要的辐射和有效性患有乳腺癌的妇女持有类似的承诺。虽然初步努力发展这些签名一直鼓励,很多工作仍是为了成功地翻译这些签名到诊所。是否肢体重复性劳损症,OncotypeDX乳房DCIS,加尔RadiotypeDx或其他尚未开发的签名将获得类似的牵引仍有待观察。最终,这些测试翻译成诊所需要演示的准确性和再现性测试,或许更重要的是临床试验示范的上下文中的这些测试的工具改善乳腺癌患者的结果。而没有意识到,这些签名的不断发展让人充满了期待,因为这个领域寻求最终实现“个性化医疗”与辐射治疗患有乳腺癌的妇女。

信息披露

科里斯皮尔斯和洛丽·j·皮尔斯持有专利和PFS基因组的联合创始人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突与本文有关。

引用

1. a·c·贝格k . Haustermans a . a .哈特et al .,“预处理细胞动力学参数的值作为放射治疗的预测结果在头部和颈部癌症:多中心分析,“放射治疗和肿瘤,50卷,不。1,13-23,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. b . Fertil E.-P。不适,“固有细胞辐射敏感度作为人类肿瘤放射治疗的基本概念,“国际放射肿瘤学杂志、生物学、物理学,7卷,不。5,621 - 629年,1981页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g . g .钢放射肿瘤学家的基本临床放射生物学爱德华·阿诺德,伦敦,英国,1993年。
4. c·l·西美国戴维森,j .亨得利和r·亨特”预测宫颈癌放疗反应,”《柳叶刀》,卷338,不。8770,818年,页1991。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. n g·伯内特,r .玉木,j . r . Yarnold j . h .孔雀j .尼曼和主席即杜尔松”预测正常组织耐受放射治疗从体外细胞辐射敏感性,”《柳叶刀》,卷339,不。8809年,第1571 - 1570页,1992年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. f·b·Geara l . j .彼得斯k . Kian和j·l·Wike和w·a·布洛克”潜在的比较体外放射治疗患者的正常细胞辐射敏感性和正常组织反应,”国际放射肿瘤学杂志、生物学、物理学,27卷,不。5,1173 - 1179年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·约翰森,s m . Bentzen j . Overgaard和m . Overgaard”证据之间的正相关关系正常人类皮肤成纤维细胞的体外辐射敏感度和放疗后皮下纤维化的发生,”国际放射生物学杂志》上,卷66,不。4、407 - 412年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. s . A . Eschrich j . Pramana h . Zhang et al .,“内在肿瘤放射敏感性的基因表达模式:化疗后反应及预后的预测”国际放射肿瘤学杂志、生物学、物理学,卷75,不。2、489 - 496年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·g·斯科特,A·巴瑞·m·j·谢尔et al .,“genome-based模型调整放疗剂量(加尔省):一个回顾,cohort-based研究中,“柳叶刀肿瘤学,18卷,不。2、202 - 211年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n的仆人,m . a . Bollet h . Halfwerk et al .,“寻找基因表达的签名在年轻女性乳腺癌局部复发,”临床癌症研究,18卷,不。6,1704 - 1715年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h·c·斯皮尔斯赵,m . Liu Bartelink, l . j .皮尔斯和f . y .冯”小说辐射敏感度的开发和验证签名在人类乳腺癌,”临床癌症研究,21卷,不。16,3667 - 3677年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 赵j . f . Torres-Roca s Eschrich h . et al .,“预测使用基因表达分类器的辐射敏感性,”癌症研究,卷65,不。16,7169 - 7176年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. r·r·Weichselbaum h . Ishwaran t Yoon et al .,”一个interferon-related基因签名对DNA损伤的阻力是一个预测乳腺癌的化疗和放疗的标志,”美国国家科学与美利坚合众国,卷105,不。47岁,18490 - 18495年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. b . d .院子,d·j·亚当斯,e . k . Chie et al .,“变异的遗传基础的脆弱性的癌症DNA损伤,”自然通讯,7卷,p。11428年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . g .赵s . l . Chang索兰托d . e . et al .,“开发和验证24-gene预测前列腺癌的术后放疗反应:匹配,回顾性分析,“柳叶刀肿瘤学,17卷,不。11日,第1620 - 1612页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k . s . Albain w·e·巴洛s Shak et al .,“预后的预测价值已复发评分测定与node-positive绝经后妇女,阳性雌激素受体在乳腺癌化疗:随机试验的回顾性分析,“柳叶刀肿瘤学,11卷,不。1,55 - 65、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a . m .格拉斯a . Floore l . j .拍品et al .,“乳腺癌微阵列特征转换为高通量的诊断测试,”BMC基因组学,7卷,p。278年,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . Knauer杂志型图书,e·j·t·罗格斯et al .,”70年的预测价值基因签名在早期乳腺癌辅助化疗,”乳腺癌研究和治疗,卷120,不。3、655 - 661年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. g . Tang s Shak s Paik et al .,“比较的预后和预测工具已复发评分分析和辅助!淋巴结阴性的女性,雌激素受体阳性乳腺癌:结果NSABP B-14和NSABP b20),“乳腺癌研究和治疗,卷127,不。1,第142 - 133页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 沉重的一击,s . Shak g .唐et al .,“服用它莫西芬基因分析预测复发的,淋巴结阴性乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。27日,2817 - 2826年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . j . van de Vijver y . d, l . j . van ' T转向et al .,“基因表达特征作为预测乳腺癌的生存”《新英格兰医学杂志》上,卷347,不。25日,第2009 - 1999页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . j .凡不转向,h·戴·m·j . van de Vijver et al .,“基因表达分析预测乳腺癌的临床结果,“自然,卷415,不。6871年,第536 - 530页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . Dowsett即谢斯塔克先生大肠Lopez-Knowles et al .,“比较PAM50复发的风险分数oncotype DX和IHC4预测遥远的内分泌治疗后复发的风险,”临床肿瘤学杂志没有,卷。31日。22日,第2790 - 2783页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . a . Sparano r·j·格雷·d·f·马科威尔et al .,“潜在的验证已表达检测在乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷373,不。21日,第2014 - 2005页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. b . Kreike h . Halfwerk:阿姆斯特朗et al .,“术后局部复发治疗与基因表达模式在大型系列的患者,”临床癌症研究,15卷,不。12日,第4190 - 4181页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m .晓君,r . Salunga Dahiya et al。”这五年级指数和HOXB13分子。IL17BR是互补的早期乳腺癌预后因素,”临床癌症研究,14卷,不。9日,第2608 - 2601页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m·l·惠特菲尔德g .夏洛克·a·j·沙尔丹哈et al .,“定期鉴定的基因表达在人类细胞周期及其表达肿瘤,”细胞的分子生物学(MBoC),13卷,不。6,1977 - 2000年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. b·m·穆勒e·凯尔,a·莱曼et al .,“endopredict的基因表达分析在临床玩弄演奏和影响临床决策,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。6篇文章ID e68252 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. y s . a . Eschrich w . j .•富尔普Pawitan et al .,“辐射敏感度的分子签名的验证乳腺癌,”临床癌症研究,18卷,不。18日,第5143 - 5134页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. t·斯特罗姆s e·霍夫w . Fulp et al .,“辐射敏感度指数预测生存与辅助辐射可切除的胰腺癌,”放射治疗和肿瘤,卷117,不。1,第164 - 159页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 萨勃拉曼尼亚,b . d .棱角,p . Wang和A·g·Paulovich”radiation-derived基因表达签名预测乳腺癌患者的临床结果,“辐射研究期刊》的研究,卷171,不。2、141 - 154年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d . s . a . Nuyten Kreike, a . a . m .哈特et al .,“预测术后局部复发治疗基因表达分析,“乳腺癌研究,8卷,不。5,货号。R62, 2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 答:尤斯塔斯:玛尼,p . n .跨度et al .,“26-gene缺氧签名预计受益hypoxia-modifying治疗喉癌但不是膀胱癌,”临床癌症研究,19卷,不。17日,第4888 - 4879页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k . Toustrup b . s . Sørensen m·a·h·Metwally et al .,“验证15-gene缺氧分类器的头部和颈部癌症的潜在使用在临床试验中,“Acta Oncologica,55卷,不。9 - 10,1091 - 1098年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. l·杨,j·泰勒,A·尤斯塔斯et al .,“基因签名选择受益于缺氧修改放疗对于高风险的膀胱癌患者,”临床癌症研究,23卷,不。16,4761 - 4768年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d . s .哦,m . c . Cheang, c .风扇和c m . Perou”辐射诱导基因签名预测病理完全缓解乳腺癌患者新辅助化疗,”辐射研究期刊》的研究,卷181,不。2、193 - 207年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. s . j . s . c . h . s . Kim Kim金正日et al .,“识别辐射敏感度签名使用综合metaanalysis NCI-60癌细胞发表的微阵列数据,”BMC基因组学,13卷,不。1,货号。348年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. f . y .冯c·斯皮尔斯m .刘et al .,“目标与PARP1抑制放射线增减:优化治疗的生物标记和识别响应在乳腺癌,”乳腺癌研究和治疗,卷147,不。1,第94 - 81页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m·琼森h . b . Ragnum c . h . Julin et al .,“Hypoxia-independent基因表达特征与radiosensitisation由组蛋白脱乙酰酶抑制前列腺癌的细胞系,”英国癌症杂志》,卷115,不。8,929 - 939年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 美国森j . t . Chang e·r·Andrechek a·波提和j·r·奈文斯“利用基因签名识别phenotype-specific药物,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。8篇文章ID e6772 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. e . Nimeus-Malmstrom m·克罗表示p . et al .,“基因表达分析原发性乳腺癌区分发展中乳房保留手术后局部复发,患者有或没有术后放射治疗,”乳腺癌研究,10卷,不。2,货号。R34, 2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. b . Kreike h . Halfwerk p·维亚•克里斯泰尔et al .,“基因表达谱的原发性乳腺癌癌高危患者术后局部复发治疗,”临床癌症研究,12卷,不。19日,5705 - 5712年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. Darby, p . McGale c·科雷亚et al .,“影响术后放射治疗手术复发10年期和15年期乳腺癌死亡:个别病人数据的荟萃分析10 801名妇女在17个随机试验,”《柳叶刀》,卷378,不。9804年,第1716 - 1707页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. c·c·科文c·e·科尔斯j .幸福et al。“这是黄金时段。避免术后放射治疗的生物标志物的选择女性局部复发的风险很低,”临床肿瘤学,28卷,不。9日,第596 - 594页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 赵s Eschrich h, h . et al .,“系统生物学建模的辐射敏感性网络:一个生物标志物发现平台,“国际放射肿瘤学杂志、生物学、物理学,卷75,不。2、497 - 505年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k·a·艾哈迈德·Chinnaiyan s Eschrich w . j .•富尔普j . f . Torres-Roca和j·j . Caudell”辐射敏感度指数预测总体存活率的胶质母细胞瘤,”Oncotarget》第六卷,没有。33岁,34414 - 34422年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s . a . Amundson k t, l . c . Vinikoor et al .,“整合全球基因表达和辐射参数生存60细胞系的美国国家癌症研究所抗癌药物屏幕,“癌症研究,卷68,不。2、415 - 424年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2017科里斯皮尔斯和洛丽·j·皮尔斯。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。