糖皮质激素受体的Immunoexpression乳房癌,授乳的变化,正常乳腺上皮细胞在乳腺致癌作用及其可能的作用

文摘

雌激素和孕激素的作用受体在乳腺癌生物学。相比之下,其他类固醇激素并没有得到很好的研究。众所周知,糖皮质激素(gc)在乳腺发育和分化中发挥作用;因此,试图描绘他们感兴趣的immunoexpression在乳腺上皮细胞的光谱。目的。描绘糖皮质激素受体的分布模式(GRs)恶性和非恶性的上皮特别强调授乳的上皮细胞。材料和方法。免疫组织化学(包含IHC) GRs进行档案formalin-fixed石蜡包埋组织块由52浸润性癌96例,21例授乳的变化,和23例显示组织学正常乳腺组织。结果。结果揭示GRs的超表达乳腺恶性上皮细胞比正常和授乳的团体单独和组合。GR超表达是HER-2-negative癌症更明显。讨论。这是第一个研究比较GR表达在人类哺乳期上皮细胞与恶性和正常的上皮细胞。本文论述了文学与病理学相关的GCs乳房特别强调乳腺癌。结论。授乳的上皮不显示GR的过度表达,而GR在乳腺望远镜(导管)癌,尤其是HER-2-negative癌症。

1。介绍

糖皮质激素受体(GRs)表达在大约50%的浸润性乳腺癌和乳腺癌细胞系(1,2]。众所周知,糖皮质激素(gc)在乳腺发育和分化中发挥作用,以及一个至关重要的角色,在胚胎发育和组织内稳态。他们具有重要的抗炎和免疫抑制特性1,3,4]。

乳腺的内分泌系统协调发展与生殖后代的发展和需求的牛奶。生殖荷尔蒙雌激素和progesterone-act直接在乳腺带来发展变化。

大规模的组织重构发生在怀孕期间乳腺。这导致分泌的形成lobuloalveolar单位为哺乳做准备。催乳激素和孕激素与肺泡形态发生的初始增殖的阶段。其他激素如生长激素和胎盘催乳素可以影响肺泡形态发生(5]。乳腺的分泌激活阶段发展发生在分娩和不活跃的lobuloalveoli转化为积极的乳汁分泌。这个过程是由黄体酮撤离,取决于增强催乳激素信号(6]。催乳激素诱发乳腺发育和生乳。绑定的催乳激素受体导致信号传感器和催化剂的磷酸化和激活转录(STAT)蛋白质,进而促进特定基因的表达,对mammopoietic至关重要和催乳的信号7]。

GCs等代谢激素,其主要作用是调节代谢营养摄入或压力的反应,通常对乳腺有直接影响。机制的理解激素如GCs带来分泌和授乳的分化可能为乳腺癌的预防提供线索研究足月妊娠早期的乳腺癌致癌的可能性的降低(8]。

乳腺上皮细胞才达到完全分化的出现怀孕。与泌乳,乳腺上皮细胞接受进一步分化(9,10]。因此,乳腺细胞分化光谱包括哺乳的变化代表最分化细胞上皮一方面代表至少和恶性上皮分化细胞另一方面,与正常上皮细胞之间的“休息”。

因此感兴趣的回答下列问题:由于gc的激素参与生乳的过程最终导致终端分化的细胞(授乳的变化),相反的是真的吗?至少他们保护细胞免受走向分化极端(恶性变化)?

我们的目标是研究GRs的immunoexpression沿着上述微分光谱可能阐明GCs在致癌作用的影响,如果有的话。

此外,我们的目标是与年级研究GR表达的关系,雌激素受体(ER), progesteron受体(PR),和人类表皮生长因子受体2 (her - 2)表达状况和腋窝淋巴结(ALN)在恶性组状态。

2。材料和方法

回顾性研究档案formalin-fixed石蜡包埋组织块从组织病理学部门的文件检索,Salmaniya医学复杂,巴林王国,2001年和2007年之间。

总共96例纳入本研究:52恶性组(侵入性没有特殊类型(望远镜)导管癌)和44良性的组(21例授乳的变化和23例正常乳腺组织组织学)。授乳的变化随时间例编译我们的部门。编译的方法是阻止一直代表案例表明哺乳的变化在常规练习。这些都为未来的研究包括这项研究。没有附带的临床信息。采用这种方法的原因是,哺乳的变化不是常规编码通过系统化的医学术语(snom)通过练习病理学家,这将是很难从部门的档案检索回顾性snom诊断代码。

正常和授乳的组织由良性的组(44例),所有来自乌干达执行减少乳房成形术或良性病变。后者由nonproliferative类型的乳腺纤维囊性改变,fibroadenomata硬化性腺的,和炎症条件,如组织炎症或组织脓肿。案例通常存在类型增生(UTP),非典型腺管增生(抗利尿激素),或任何等级的小叶肿瘤被排除在研究之外。

恶性组癌以外(望远镜)导管癌,例不完整的激素免疫组织化学状态和情况下,代表肿瘤块没有可用的文件部门都排除在这项研究。癌以外(望远镜)导管癌被排除在研究为了减少偏差的变化归因于肿瘤类型,因此尽可能统一immunoexpression结果在恶性组。

2.1。免疫组织化学

5μ米部分被切割和安装在saline-coated幻灯片,干,deparaffinized二甲苯,水化酒精。内源性过氧化物酶就熄了10分钟之后,热量的3%氢过氧化物酶抗原检索在0.01 M柠檬酸缓冲,pH值为6.0,在微波炉中炉设置。一夜之间,幻灯片被孵化在4°C小鼠单克隆[3 d5)糖皮质激素受体(ab9568)(英国Abcam) 1: 100稀释。免疫反应检测和可视化使用DakoCytomation LSAB2系统(合代码K0673)。阳性病例由病灶或弥散性中度到深棕色展示核染色模式在10%以上的细胞。病例的比例显示积极的GR表达计算各种类别的乳腺上皮细胞。

其他参数提取等病理报告的病例肿瘤年级,呃,公关,her - 2的表达,腋窝淋巴结(ALN)状态。包含IHC Histoscore ER和PR测定的方法(H)。积极从20/300到300/300不等。her - 2被得分膜染色确定为负(0/1 +),模棱两可(2 +),或积极(3 +)。

GR表达比较恶性和授乳的组和恶性和非恶性的组。恶性组内GR表达进一步分析根据年级,呃,公关,her - 2或腋窝淋巴结(ALN)状态。分析表明GR表达her - 2状态排除病例显示her - 2包含IHC模棱两可的结果。

数据分析通过使用社会科学统计软件包(SPSS), 15个版本。数据被分成类别相关性使用皮尔逊卡方检验和分析。

3所示。结果

GR的immunoexpression恶性组明显高于正常和授乳的组织( )(数据1和2和表1)。当正常和授乳的组织结合起来,一起恶性组相比,GR表达维护统计学意义( )(表2)。此外,统计上显著的相关性是指出GR表达和her - 2之间的地位GR-positive样本HER-2-negative的92%,剩下的8%是HER-2-positive。GR表达似乎更高HER-2-negative HER-2-positive相比肿瘤(值:0.002)(表3)。HER-2-negative肿瘤,25例(69.44%)也- ER和PR(三重阴性)。没有统计上的显著差异指出GR表达的肿瘤分类根据年级,呃,公关,或者ALN状态(值:0.331、0.322、0.246和0.517,分别地)。

4所示。讨论

糖皮质激素受体(GR)是一种类固醇激素受体已知影响许多体内代谢过程包括乳房发育和分化。它是许多因素影响孕期和哺乳期乳腺上皮细胞的增殖和分化。其确切作用然而在致癌作用需要进一步界定(3]。

这项研究的结果显示GR受体的过度乳腺恶性上皮细胞相比,良性的组织。这是符合其他研究[1,2]。行动的GCs prepartum增殖阶段,而不是产后催乳的后期阶段(8),可以解释缺乏过度GRs的哺乳期上皮在这项研究中。

我们的研究的独特之处在于,它是第一个研究比较在哺乳期GR表达上皮与恶性和良性上皮。GCs对乳腺上皮细胞的增殖的影响可能解释GR过度恶性乳腺上皮细胞(至少分化组织)比缺乏在哺乳期过度上皮分化(大多数)和正常上皮(“休息”阶段)。

先前的研究在乳腺上皮细胞显示小叶的泌乳期乳腺代表发展和分化的最大表达(11,12),因此对增殖的影响最少的激素如GC。这进一步解释我们的结果。

其他研究已经涉及凋亡影响的可能机制GCs对乳腺癌的影响(13- - - - - -15),影响其起始和进展16,17]。其他人建议GCs可以减弱雌激素反应,但GCs抑制雌激素活性的机制尚不清楚。建议激活GR的地塞米松诱导的表达和活动雌激素sulfotransferase,对雌激素的代谢失活酶重要。这可能影响乳腺癌的治疗发展(18]。

研究文学的含义GCs在癌症的发展过程中,特别是乳腺癌。操作在乳房组织糖皮质激素受体系统被发现影响乳腺癌的发展(19- - - - - -21]。这给额外的支持我们的研究结果。

其他研究详细gc和乳腺癌之间的关系包括那些探索压力的重要性及其与癌症进展,尤其是乳腺癌。这些研究表明,压力提高糖皮质激素合成、改变炎症和免疫反应,细胞增殖和细胞凋亡在许多组织(19- - - - - -21]。此外,激活GR-mediated肿瘤细胞生存通路可能发生后政府的合成糖皮质激素作为化疗治疗术前用药法的一部分,而这有可能减少化疗的有效性。因此,研究潜在的利益选择性GR调节器可能在预防化疗副作用没有促进细胞生存相关(1,4,13,22- - - - - -25]。在我们的研究中,我们没有试图探索GR-positive协会乳腺癌和患者的反应steroid-based prechemotherapy药物,因此数据并不容易。这可能是未来研究的主题确定的谨慎是必要的,如果有的话,在使用类固醇治疗等类别的患者。

我们的研究也显示,HER-2-negative GR过度HER-2-positive乳腺癌相比,其中69.44%是三重否定。这是由其他研究表明GR超表达在三阴乳腺癌(TNBC) [26,27]。这也许可以解释这组药物抗性,从而打开一个潜在的窗口GR拮抗剂等不同的治疗策略在一个特定的子群的患者如chemotherapy-resistant GR-positive TNBC [27,28]。GC被发现拥有一个强有力的生存途径在人类乳腺上皮细胞永生化细胞系MCF10A。GC抑制细胞凋亡的机制,通过独立的磷脂酰肌醇3-kinase活动及其下游目标一种蛋白激酶,从而建立一种新的上皮细胞的存在生存通路由GC [14]。

GR immunoexpression肿瘤分类根据年级时,呃,公关,或者状态显示,我们的研究无统计差异。然而Buxant等人的一项类似研究显示组织学分级之间的显著相关性和GR immunoexpression后者显著降低而增加肿瘤组织学分级(29日]。

在雌激素受体阳性乳腺癌,似乎GR积极给予肿瘤抑制效果(30.与合成更好的预后[]31日,32]。免疫组织化学研究需要进一步探索这些关系研究目前部署可用其他方法如史密斯等人所进行的研究,他们发现,GR显著增加基质的mRNA水平雌激素受体阴性肿瘤和逆性类固醇激素受体和GR基因表达之间的关系在人类乳腺癌细胞系,分别为(33,34]。此外,Kinyamu和阿切尔表明相声GR和ER涉及多个信号通路之间的象征的类固醇receptor-regulated转录机械的多样性35]。

研究还表明,雌激素增加蛋白磷酸酶的表达5 (PP5)介导的去磷酸化GR在ser - 211。estrogen-promoted PP5击倒后,细胞增殖显著抑制了糖皮质激素。因此,PP5抑制可能对抗estrogen-promoted事件对皮质类固醇治疗。这是支持的事实,一些炎性疾病的课程往往是更严重和更少的对皮质类固醇治疗女性(36]。

在我们的研究中,没有尝试怀孕授乳的变化与历史相关,哺乳期,或哺乳期间作为这项研究仅仅集中在细胞水平变化授乳的上皮细胞与其他类型的如上所述的上皮细胞。这是本研究的局限性;然而,由于这项研究的结果显示缺乏GRs授乳的改变上皮细胞的过度表达,进一步的研究专注于乳房癌而不是授乳的更改建议。本研究的另一个限制是,恶性组由望远镜(导管)癌病例。后续研究可以专注于描述GR immunoexpression类型的乳腺癌。

也需要进一步的研究来支持的价值包括GR表达在乳腺癌的算法测试中,测试是否ER + GR +肿瘤有更好的预后和测试是否ER−GR +肿瘤更易患上药物抗性,因此可能受益于anti-GR疗法。

5。结论

授乳的上皮细胞并没有显示GR的过度表达,而GR在乳腺望远镜(导管)癌,尤其是HER-2-negative癌症。还需要进一步的研究来探索的可能性,使用这种受体作为治疗干预措施的发展目标。

信息披露

本文的摘要被接受作为一个口头报告在第12届国际会议上实验室医学&儿科病理,2017年3月15 - 16岁,伦敦,英国,被选为主旨演讲。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

(我)赞赏和感谢是由于巴林癌症协会的研究资助,使购买包含IHC GR试剂及相关材料。(2)以下RCSI医学学生输入的帐面价值和组织引用是承认:高官马纳尔•Zainaldeen女士女士Lujain Loay,和促进哈桑女士。

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