乳腺癌易感基因的启动子甲基化状态1和17βHydroxysteroid脱氢酶1型基因在零星的乳腺癌患者

文摘

表观遗传修饰参与乳腺癌致癌作用。识别基因epigenetically通过甲基化沉默可以选择目标病人诊断以及治疗的潜力。我们评估乳腺癌易感基因的启动子甲基化1 (乳腺癌易感基因11型)和17βHydroxysteroid脱氢酶(17βHSD-1)在正常和癌症四十零星的乳腺癌的乳腺组织(BC)情况下,使用基于限制性内切酶methylation-specific PCR (REMS-PCR)。在癌组织中,乳腺癌易感基因1和17βHSD-1分别在42.5%和97.5%甲基化,而正常组织分别为35%和95%的甲基化。乳腺癌易感基因1正常组织的甲基化是12.2倍更有可能对癌症组织与甲基化()。它与增加绝经的年龄显著相关,有丝分裂,Her2的负面状态,分子亚型”腔的”(,,,、职责)。甲基化的乳腺癌易感基因1和17βHSD-1与腔的乳腺癌亚型。由于一小部分正常乳腺上皮细胞乳腺癌易感基因1甲基化,我们的初步研究结果表明,甲基化乳腺癌易感基因1可能参与乳腺肿瘤的起始和进展;因此,它可以作为一个散发性乳腺癌的早期诊断的生物标志物。甲基化的17βHSD-1在正常和癌组织可以拯救病人的长期使用辅助抗雌激素治疗。

1。介绍

乳腺癌是一种恶性肿瘤起源于上皮组织行终端ductal-lobular单位的乳房1,2]。乳腺癌(BC)是全球女性最常见的癌症3];公元前是女性癌症死亡的首要原因,据估计2012年170万例和521900例死亡;公元前仅占25%的癌症病例和所有癌症死亡的15%女性(4]。基于数据从埃及的国家癌症登记项目(NCRP)在2008 - 2011年,公元前在埃及女性是最常见的恶性肿瘤。它构成了32.0%的癌症病例5]。根据2012年GLOBOCAN,乳腺癌的年龄标准化发病率(ASR)是42.3每100000埃及女性死亡率为17.4每100000名女性(4]。

许多环境因素结合涉及多个基因和表观遗传变化在乳腺癌的发生和发展6,7]。致癌作用过程是一个多步过程中遗传和表观遗传改变积累在细胞,导致正常细胞的渐进转型的起始步骤,晋升,发展成癌症细胞8]。表观遗传学成为最重要的事件之一在致癌作用[9]。DNA甲基化在基因表达的调控有重要作用在哺乳动物细胞(10]。在正常细胞中,多数的启动子胞嘧啶磷酸鸟苷(CpG)岛屿免受这种表观遗传事件;因此,他们是unmethylated。相反,在癌细胞中,几个发起人CpG岛hypermethylated并形成一个封闭的专制染色质构型影响相应的基因的转录起始11- - - - - -13]。此外,沉默基因的启动子甲基化是一种常见的表观遗传机制在乳腺癌发展(14]。

目前,基因epigenetically监管通过启动子甲基化在乳腺癌包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(p16),乳腺癌易感基因1 (乳腺癌易感基因1)、雌激素受体(ERα)、孕激素受体(公关),视黄酸受体-β2 (RARβ2)、谷胱甘肽S-transferase p1 (问题)、钙粘蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP3)[15]。这些甲基化促进剂有明显的识别有助于阐明乳腺癌的分子途径改变并提供潜在目标分子检测(16]。乳腺癌易感基因1是一种肿瘤抑制基因,参与重要的生物过程,包括DNA损伤修复、细胞周期控制和转录调节(17]。沉默的乳腺癌易感基因1通过基因启动子甲基化是一种常见的失活机制(18从9到44%的零星的乳腺癌[19- - - - - -21]。乳腺癌,与广泛的甲基化乳腺癌易感基因1子,与降低乳腺癌易感基因1表达式[22]。在正常乳房组织,乳腺癌易感基因1启动子甲基化被确定在8.3 - -22%23]。

肿瘤和正常乳腺组织的发展受到许多激素特别是雌激素,它存在于多种形式,雌激素酮(E1),雌二醇(E2)、雌三醇、雌激素酮硫酸盐和硫酸雌二醇。E2是最乳房组织的生物活性形式。越来越多的证据表明,瘤内雌激素派生原位促有丝分裂的;因此促进BC进展,无论卵巢雌激素的血清浓度24,25]。

17βHydroxysteroid脱氢酶(17βhsd)催化的可逆反应活跃的和不活跃的形式组织内的雌激素。17βHydroxysteroid脱氢酶1型(17βHSD-1)主要转换E1的E2。的编码基因(17βHSD-1)位于17 q12-21,一个地区,通常是重新安排在乳腺癌(26]。在由et al。的一项研究中,他们发现放大的编码基因(17βHSD-1)在乳腺肿瘤的14.5%27]。与此同时17βHydroxysteroid脱氢酶2型(17βHSD-2 E1)催化E2的转换,从而降低雌二醇水平,从而控制其增殖活性(28]。的编码基因(17βHSD-2)位于16抓起,杂合性丢失(LOH)这个网站频繁和事件在乳腺癌早期(29日]。有趣的是,发现BRCA1负面影响雌二醇活动直接与雌激素受体相互作用,从而控制这甾类激素引起的扩散30.]。

临床治疗肿瘤的兴趣增加了动力感兴趣,因为小说的使用药物的证据表明,基因启动子甲基化可能是可逆的。这可能使未来发展的治疗干预措施(31日]。根据这些证据,因为潜在的雌激素的作用在人类乳腺癌致癌作用的早期阶段,在目前的研究中,我们旨在评估的启动子甲基化状态乳腺癌易感基因1和17βHSD-1基因在肿瘤与邻近正常组织零星的乳腺癌患者建立表观遗传的作用在调节intratissue雌激素活性,从而在乳腺癌的病因。

2。材料和方法

2.1。组织标本收集

在手术室手术切除标本新鲜获得从四十诊断原发性乳房癌进入苏伊士运河大学医院肿瘤外科单位从2013年到2014年期间。他们匹配正常乳腺组织,3 - 5厘米远离肿瘤的健康网站的安全裕度在同一乳房,获得作为控制。接受新辅助化疗和/或激素治疗的患者被排除在外。收获乳房组织分为DNA隔离或保存在10% neutral-buffered福尔马林进行组织病理学分析。标签组织部分被病理学家检查蒙蔽的身份样本,只有研究人员会知道它称为人。肿瘤手术切除之前,书面通知批准同意了从所有参与者包括在研究中根据医学院伦理委员会,苏伊士运河大学。

2.2。基因组DNA的提取

从收集的组织使用试剂盒提取的基因组DNA基因组DNA净化设备(猫# 51304;试剂盒、希尔登,德国)根据制造商的指示。提取的基因组DNA的质量测量使用NanoDrop - (ND) 1000分光光度计V3.1.0 (NanoDrop Technologies, Inc .,威尔明顿,美国)。

2.3。基于限制性内切酶Methylation-Specific聚合酶链反应(REMS-PCR)

中提取DNA是使用快速限制性内切酶消化HpaII根据制造商的指示(快速消化®,Fermentas、钙、美国)。反应混合物在37°C的环境在烤箱1小时后跟酶失活10分钟90°C。消化DNA整除然后PCR分析使用乳腺癌易感基因1和17βHSD-1特定的引物(32(表)包括methylation-specific网站1)和PCR Taq主组合工具包(猫# 201445;试剂盒、希尔登,德国)。一个包含1模拟未消化的样本μL nuclease-free水,而不是1μL快速消化的酶(HpaII),被用作控制。水的样本而不是DNA为每个PCR作为负控制。PCR进行32周期使用下面的热循环条件:初始变性在94°C 5分钟,在94°C变性30秒,引物退火55°C或58°C 30秒,在72°C扩展了45秒,最后一个在72°C扩展了7分钟。试图执行BRCAIpcr在较高的退火温度下给了总没有乐队。PCR产品检测到使用ethidium bromide-stained 2%琼脂糖凝胶和乐队在紫外光照射下可视化。乐队的存在与大小的500个基点和238个基点的甲基化乳腺癌易感基因1和17βHSD-1分别启动子,没有这些乐队表示缺乏甲基化(数字1和2)。

2.4。统计分析

收集的数据编码进行了分析使用统计软件包SPSS 16.0对windows(美国SPSS,芝加哥,IL)。学生的以及进行统计评价的量化参数数据与变量之间的两个独立的团体被认为是重要的。卡方检验,频率和百分比的形式描述的,是用来比较两个独立的团体之间的定性变量。

3所示。结果

3.1。协会乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化与临床病理的参数

REMS-PCR显示PCR产品预期的大小500个基点和238个基点乳腺癌易感基因1和17βHSD-1基因,分别在甲基化样品,而没有这些乐队表示缺乏甲基化(数字1和2)。

乳腺癌易感基因1启动子甲基化在肿瘤组织的42.5%相比,35%控制正常组织(图3)。令我们吃惊的是,17βHSD-1启动子甲基化被认为在97.5%的肿瘤组织与邻近正常组织(图的95%4)。我们发现一个趋势乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化在散发性乳腺癌患者癌组织标本与控制相比,虽然差异是不重要的()。

我们分类的病人分为两组低于50岁及以上或等于50年;有一个无足轻重的增加乳腺癌易感基因1启动子甲基化在老年女性乳腺癌组织标本与年轻患者相比(分别为70.6%和29.4%,分别地。)(表2)。同样的,17βHSD-1启动子甲基化,在这两个学习小组,与年龄无关(表3),表示没有年龄上的巨大影响乳腺癌易感基因1和17βHSD-1甲基化状态。此外,绝经后妇女地位的可能增加甲基化有关乳腺癌易感基因1启动子与绝经前女性相比,癌组织标本(70.6%和29.4%),分别为(表2)。相比之下,平均年龄在更年期中显著提高乳腺癌易感基因1甲基化比乳腺癌易感基因1-unmethylated集团在癌组织标本,如表所示2(,、职责;)。最后,我们的结果无显著差别乳腺癌易感基因1启动子甲基化与肿瘤大小两个学习小组,积极的节点的数量,或肿瘤阶段(表2)。然而,乳腺癌易感基因1甲基化促进剂在癌症组织倾向于更高的年级(82.4%甲基化和69.6% unmethylated 2年级“肿瘤”)。

学习时17βHSD-1启动子甲基化没有与任何临床病理的特点在这两个研究小组(表3)。此外,17βHSD-1启动子甲基化并没有与淋巴结状态、临床阶段,或组织学分级(表3)。

3.2。协会乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化与乳腺癌分子亚型

甲基化乳腺癌易感基因1在乳腺癌标本与细胞有丝分裂指数增加,Her2受体的消极,因此分子亚型”腔的”(,,职责。)(表4)。尽管该启动子的甲基化倾向于高积极雌激素受体标本,这种相关性不显著(表4)。17βHSD-1启动子甲基化发生几乎等于百分比与所有分子亚型(表5)。我们观察到一个高的趋势17βHSD-1启动子甲基化在乳腺癌组织标本中女性积极的雌激素,孕激素受体,和消极的Her2(表5)。

3.3。的整合乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化在癌症和正常组织标本

此外,整合两种研究基因的启动子甲基化也调查(表6和7)。乳腺癌易感基因1启动子甲基化在正常和癌乳腺癌组织标本的11个病人是统计学意义(),而20例显示unmethylation相结合的乳腺癌易感基因1启动子(表6)。

在的情况下17βHSD-137岁的启动子甲基化正常组织标本和癌症组织,而没有一个研究组织显示结合unmethylation基因启动子(表7)。

3.4。结合乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化在这两个学习小组

研究样本中,45%的癌症组织和35%的正常组织的总和乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化(表8)。然而,没有明显关系的总和乳腺癌易感基因1和17βHSD-1启动子甲基化和类型的组织。优势比= 1.5;95%置信区间为0.6 - -3.7。

4所示。讨论

乳腺癌易感基因1启动子甲基化有牵连的损失机制的基因表达(33]。它被确认在散发性乳腺癌[9 - 44%19- - - - - -21]。雌二醇对乳腺上皮细胞的促有丝分裂的影响,抵消了upregulation乳腺癌易感基因1表达式,进而通过直接产生负面的反馈对雌二醇的影响作用与雌激素受体(30.]。因此,转录失活乳腺癌易感基因1由于甲基化可能无法降低雌二醇活动导致增加乳腺组织增生。尽管大量的研究的作用乳腺癌易感基因1在公元前及其表观遗传修饰,不过,与雌激素水平调节基因17βHSD-1还没有进行。在这项研究中,我们调查的甲基化状态乳腺癌易感基因1和17βHSD-1在埃及散发性乳腺癌患者及相关研究结果与正常乳腺组织。

乳腺癌易感基因1甲基化比例在我们的研究是在之前报道的上限频率的改变在散发性乳腺癌[19- - - - - -21]。许等人的甲基化数据乳腺癌易感基因156%(78 139)的台湾女性早期零星的乳房癌,比之前报道的频率明显高于这个变更在零星的乳腺肿瘤(34]。的发病率乳腺癌易感基因1高甲基化曾被报道是乳房肿瘤浸润性导管类型表明它可能扮演一个角色在乳腺致癌作用[19]。在其他的研究中,乳腺癌易感基因1存在于更低的百分比,9 - 32%,在零星的乳腺癌[33]。这种变化可能是由于几个因素:第一个因素是甲基化分析或分析方法(35),酸性亚硫酸盐法(15,19,36,37),和基因组测序22,38,39];其次,MSP检测差异甲基化状态bisulfite-treated DNA引物的扩增特定DNA甲基化与unmethylated [40]。CpG站点驻留在底漆集被用作代表感兴趣的区域的甲基化状态。尽管大多数发表的研究上面提到的(15,19,36,37)使用MSP,引物序列和目标区域不同的研究研究。最后,污染unmethylated正常组织可能发生在组织解剖可能减弱肿瘤组织的甲基化水平。

一小群显然正常乳腺上皮细胞可以港乳腺癌易感基因1启动子甲基化在病人的样本乳腺癌易感基因1甲基化肿瘤(41,42),而不是那些乳腺癌易感基因1-unmethylated肿瘤。乳腺癌易感基因1启动子甲基化在正常和癌乳腺癌组织标本的11个病人是统计学意义(),而20例显示unmethylation相结合的乳腺癌易感基因1启动子。在的情况下17βHSD-137岁的启动子甲基化正常组织标本和癌症组织,而没有一个研究组织显示结合unmethylation基因启动子。

乳腺癌易感基因176.5%的癌症组织中检测出甲基化与积极ER和64.7%积极公关;另一方面,甲基化显著()更高的组织Her2为负(68.4%)比那些积极的Her2,17βHSD-1启动子甲基化在癌组织标本被发现在女性积极ER(66.7%)、积极的公关(64.1%),和消极的Her2 (46.2%)。

虽然我们不可能完整的数据ER, PR,和Her2受体染色状态为整个研究样本大小,我们的数据表明,“腔的“分子亚型,定义为ER和PR阳性但为Her2受体阴性,最高的启动子甲基化水平。特别是,17βHSD-1显示与“腔的“最高的亚型。同样,甲基化的乳腺癌易感基因1启动子与“腔的“显著相关亚型,并均匀地分布在其他分子亚型。我们的发现17βHSD-1与腔内A和B亚型是令人惊讶的,因为它已经证明,这种酶活性与ER和PR的积极性28]。甲基化的17βHSD-1在正常和癌组织标本将注意力转向拯救患者长期使用的辅助抗雌激素治疗。虽然我们的研究结果表明乳腺癌易感基因1启动子甲基化与三阴性乳腺癌没有显著关联(),矿山等人表明,乳腺癌易感基因1启动子甲基化与降低ER的表达和官腔表型(33]。超过一半的患者乳腺癌易感基因1突变三阴性乳腺癌,他们还共同临床和病理特征(43]。然而,很大一部分三阴性乳腺癌患者不携带乳腺癌易感基因1突变。在美国和英国女性的研究,三阴/官腔肿瘤似乎更常见的黑人女性(尤其是绝经前)相比,白人女性(44,45]。

从理论上讲,unmethylated / hypomethylated17βHSD-1应该增加活动雌二醇的水平和BC的风险。与此相反,我们观察到的甲基化17βHSD-1被认为在97.5%的肿瘤组织与邻近正常组织的95%。一些已知的基因改变他们的甲基化状态与年龄和这些通常是组织(33]。我们的研究结果表明,零星的乳腺癌患者的平均年龄17βHSD-1启动子甲基化组(年)略高于unmethylated组(49.0年),尽管年龄和之间的关系17βHSD-1甲基化在统计学上并不显著。因此,目前的研究表明,甲基化状态的17βHSD-1可能是年龄;这种甲基化模式的改变17βHSD-1基因在乳腺组织可能在公元前发展发挥重要作用。

我们这里只展示协会公布的初步结果乳腺癌易感基因1启动子甲基化和肿瘤之间正常乳腺组织。直接证据显示进展乳腺癌易感基因1甲基化正常乳腺上皮细胞乳腺癌易感基因1甲基化乳腺癌需要在将来的研究中调查。高甲基化的17βHSD-1启动子在正常和癌症乳腺癌组织排除这种表观遗传修饰的生物学意义区分正常和癌组织。考虑到乳房肿瘤异质性表达高,一个限制在解释这个发现是我们研究人口的小样本大小。铃木等人表明,17岁βHSD-1负乳房组织分化较低;因此,他们逃避正常的监管扩散;因此,这种酶的表达可能通过正常组织的甲基化反映了增加致癌的潜在在正常乳腺组织中窝藏附近的一个癌症肿瘤(28]。此外,基于这一事实的活动17βHSD-2和17βHSD-1控制乳腺癌原位水平的雌激素,这是可能的17βHSD-2活动是支配控制的雌激素水平17βHSD-1hypermethylated肿瘤,它将有利于评估这个基因的甲基化状态尤其是乳腺癌hypermethylated17βHSD-1组织(46]。此外,我们发现的甲基化17βHSD-1在正常和癌组织标本可能直接关注对挽救患者长期使用的辅助抗雌激素治疗,例如,它莫西芬,尤其是在ER⁺。理解遗传和表观遗传异常增加乳腺癌的发病机制是至关重要的,可能为诊断和治疗提供依据。这项研究强调了频繁的启动子的甲基化乳腺癌易感基因1及其预后意义,不管乳腺癌易感基因1基因突变在埃及早期乳腺癌患者。

总之,我们表明,很大比例的患者乳腺癌易感基因1甲基化肿瘤的存在乳腺癌易感基因1启动子甲基化在正常乳腺组织中17βHSD-1甲基化是观察到的正常组织17βHSD-1启动子甲基化状态的肿瘤。这表明上皮细胞的一小部分的可能性乳腺癌易感基因1启动子甲基化的前体细胞乳腺癌易感基因1甲基化乳房肿瘤的产生。虽然我们这里给出初步结果需要验证了未来的研究,他们会提供进一步的洞察这些基因的启动子甲基化的不同角色乳腺癌致癌作用。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者最大的参与者的合作。

引用

1. j . r . c . Sainsbury、t·j·安德森和d·a·l·摩根,“ABC乳房疾病:乳腺癌,”英国医学杂志,卷321,不。7263年,第750 - 745页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. t . Gudjonsson m . c . Adriance m . d . Sternlicht o·w·彼得森和m . j .比塞尔“肌上皮细胞:他们的起源和功能在乳房形态发生和肿瘤,”乳腺生物学和肿瘤杂志》上,10卷,不。3、261 - 272年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 林c . e . DeSantis, c . c, a . b . Mariotto et al .,“癌症治疗和生存的统计数据,2014年,”CA:临床医生的癌症杂志》上,卷64,不。4、252 - 271年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 洛杉矶老爹,f·布雷,r·l·西格尔,j . Ferlay j . Lortet-Tieulent和a . Jemal“统计数据,2012年全球癌症,”CA:癌症期刊对临床医师,卷65,不。2、87 - 108年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a . s .易卜拉欣h . m . Khaled n . n .米哈伊尔·h·巴拉卡和h•凯米尔“癌症发病率在埃及:国家以人群为基础的癌症登记项目的结果,“癌症流行病学杂志ID 437971条,卷。2014年,18页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. b . Sadikovic k . Al-Romaih j . a .乡绅和m . Zielenska”原因和后果人类癌症的遗传和表观遗传改变,”目前基因组学,9卷,不。6,394 - 408年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . m . Brena和j·f·科斯特洛,”Genome-epigenome交互在癌症。”人类分子遗传学,16卷,不。1,R96-R105, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . Esteller“CpG岛和肿瘤抑制基因甲基化:一个蓬勃发展的现在,一个更光明的未来,”致癌基因,21卷,不。35岁,5427 - 5440年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. s . b . Baylin和j·g·赫尔曼,“DNA甲基化在肿瘤发生:表观遗传学与基因”,遗传学趋势,16卷,不。4、168 - 174年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 伊甸园和h .雪松,“DNA甲基化在转录的规定,“当前在遗传学和发展意见,4卷,不。2、255 - 259年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . b . Baylin j·e·欧姆,“表观遗传基因沉默在无知早期致癌机制途径上瘾?”自然评论癌症》第六卷,没有。2、107 - 116年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m . Widschwendter s Apostolidou大肠Raum et al .,“Epigenotyping外周血细胞DNA和乳腺癌风险:原则研究的证据,”《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。7篇文章ID e2656 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . Esteller p·g .玉米,s . b . Baylin和j·g·赫尔曼,“人类癌症的基因甲基化谱”癌症研究,卷61,不。8,3225 - 3229年,2001页。视图:谷歌学术搜索
14. k . p . Suijkerbuijk m . j . Fackler s Sukumar et al .,“甲基化不丰富BRCA1-associated与散发性乳腺癌相比,“《肿瘤学,19卷,不。11日,第1874 - 1870页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Catteau和j·r·莫里斯”,BRCA1基因甲基化:一个重要的角色在肿瘤发展?”在癌症生物学研讨会,12卷,不。5,359 - 371年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . Karray-Chouayekh f . Trifa a Khabir et al .,“表观遗传失活的临床意义hMLH1和BRCA1在突尼斯乳腺浸润性癌患者”生物医学和生物技术杂志》上ID 369129条,卷。2009年,7页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n .·d·e·Goldgar d·f·伊斯顿et al .,“怀孕、哺乳和乳腺癌风险在国际BRCA1/2载体队列研究(国际工商局),“美国国家癌症研究所杂志》上,卷98,不。8,535 - 544年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . c .大米、k . s . Massey-Brown和b·w·Futscher”BRCA1基因的异常甲基化CpG岛启动子与BRCA1 mRNA在零星的乳腺癌细胞减少,”致癌基因,17卷,不。14日,第1812 - 1807页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 诉Birgisdottir o . a . Stefansson s . k . Bodvarsdottir h . Hilmarsdottir j·g·约和j . e . Eyfjord“表观遗传沉默和删除的乳腺癌易感基因1零星的乳腺癌基因”,乳腺癌研究,8卷,不。4篇文章R38 2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. n . Al-Moghrabi a·j·s·Al-Qasem, a . Aboussekhra”Methylation-related BRCA1突变启动子在外周血细胞的癌症妇女,”国际肿瘤学杂志,39卷,不。1,第135 - 129页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. d . t .屠夫和d . i Rodenhiser BRCA1基因的表观遗传失活与CTCF的异常表达和DNA甲基转移酶种能阻碍DNMT3B()在一些零星的乳房肿瘤,”欧洲癌症杂志,43卷,不。1,第219 - 210页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. a . b .阿里p·t·c·Iau,黄永发。合成天然气,”癌症特异性甲基化在零星的乳房肿瘤,BRCA1基因启动子”医学肿瘤学,28卷,不。1,第66 - 64页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r . g . Dumitrescu c .玛丽安,美国美国Krishnan et al .,“家族性肿瘤抑制基因启动子甲基化和种族因素从健康女性乳房组织,”细胞和分子医学杂志》上,14卷,不。6,1468 - 1475年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 铃木h . Sasano t . j . Takeyama et al .,“17-Beta-hydroxysteroid脱氢酶在人类乳腺癌和子宫内膜癌。intracrinology新的发展。”肿瘤学卷,59号1,5 - 12,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 铃木h . Sasano t, t .醒来时,t .守屋“intracrinology乳腺癌,新发展”乳腺癌,13卷,不。2、129 - 136年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. p . Kauraniemi m . Barlund o . Monni, a . Kallioniemi”新放大和高表达基因ERBB2发现的扩增子互补脱氧核糖核酸微阵列在乳腺癌,”癌症研究,卷61,不。22日,第8240 - 8235页,2001年。视图:谷歌学术搜索
27. c, m . Ahnstrom k .柯式et al .,”放大HSD17B1 ERBB2的原发性乳腺癌,”致癌基因,22卷,不。1,34-40,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 铃木t . t .守屋,n . Ariga Kaneko m .金泽,和h . Sasano 17所示β-hydroxysteroid脱氢酶在人类乳腺癌:1型和2型临床病理参数的相关性,”英国癌症杂志》,卷82,不。3、518 - 523年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a m。Cleton-Jansen, d . f . Callen r·瑟哈德里et al .,“杂合性丢失映射在染色体臂16 712年问乳房肿瘤影响界定候选区域,揭示因素”癌症研究,卷61,不。3、1171 - 1177年,2001页。视图:谷歌学术搜索
30. f . Magdinier L.-M。桌球,g·维et al .,“区域甲基化的5′端CpG岛乳腺癌易感基因1与在人类体细胞基因表达降低,”美国实验生物学学会联合会杂志,14卷,不。11日,第1594 - 1585页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·p·霍兰“Methylation-mediated转录沉默在肿瘤发生,”目约翰·威利& Sons,纽约,纽约,美国,2011年。视图:谷歌学术搜索
32. 诉Bhavani m . Srinivasulu y . r . Ahuja问:哈桑,“BRCA1, HSD17B1 HSD17B2甲基化在乳腺癌组织中,“癌症生物标记物,5卷,不。4 - 5,207 - 213年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 落下帷幕,a . s . Verma k Joshi et al .,“BRCA1-methylated零星的乳腺癌在显示基底BRCA-like表型和缺乏ER表达,“菲尔绍档案,卷461,不。3、305 - 312年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. n . c .徐黄y . f . k . k . Yokoyama p . y .楚f·m·陈和m·f·侯”BRCA1基因启动子区域的甲基化与不利预后与早期乳腺癌妇女,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。2,p。2013。视图:谷歌学术搜索
35. t·比安科g . Chenevix-Trench d·c·a·沃尔什j·e·库珀和a . Dobrovic“肿瘤特异分布的BRCA1基因启动子区域甲基化支持在乳腺癌和卵巢癌发病的作用,“致癌作用,21卷,不。2、147 - 151年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m . Esteller j·m·席尔瓦·g·多明格斯et al .,“启动子甲基化和BRCA1基因失活在零星的乳房和卵巢肿瘤,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷92,不。7,564 - 569年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 殿下,g . Sharma c·p·普拉萨德et al .,“BRCA1基因启动子甲基化的TMS1, ERα和复审委员会在血清和肿瘤浸润性导管乳腺癌病人的DNA,”生命科学,卷81,不。4、280 - 287年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. d . n .曼奇尼d . i Rodenhiser p•j•安斯沃思et al .,“CpG甲基化在5 ' BRCA1基因是肿瘤特定的监管区域,包括一个假定的结合位点分子,”致癌基因,16卷,不。9日,第1169 - 1161页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. e . f . Cai,通用电气,m . Wang Biskup, x, x中,“焦磷酸测序分析BRCA1基因甲基化水平在乳腺癌细胞中,“肿瘤生物学,35卷,不。4、3839 - 3844年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·g·赫尔曼·j·r·格拉夫s Myohanen b . d . Nelkin和s . b . Baylin”Methylation-specific PCR: PCR检测甲基化状态的CpG岛”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。18日,第9826 - 9821页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c·斯奈尔·m·Krypuy m . b . Loughrey e . m . Wong和a . Dobrovic”BRCA1基因启动子甲基化在外周血DNA与BRCA1突变消极的家族性乳腺癌患者肿瘤表型,”乳腺癌研究,10卷,不。1,文章R12, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. y大谷一切,t: Kagara et al .,“正常乳腺上皮细胞BRCA1基因启动子甲基化是一个可能的前兆BRCA1-methylated乳腺癌,”癌症科学,卷105,不。10日,1369 - 1376年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g·雷纳尔特、美国Bisland-Naggan o . Barnett-Griness et al .,“乳腺癌的临床结果在BRCA1和BRCA2基因突变携带者,”新英格兰医学杂志》上,卷357,不。2、115 - 123年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h . m . Sineshaw m . Gaudet e·m·沃德et al .,”协会的种族,社会经济地位,在国家癌症和乳腺癌亚型数据库(2010 - 2011),“乳腺癌研究和治疗,卷145,不。3、753 - 763年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 李n . Howlader s . f . Altekruse c . i . et al .,”美国的乳腺癌亚型发生率由联合激素受体和HER2状态,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷106,不。5篇文章ID dju055 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. c, e . Hellqvist和o .“斯太尔”,17β-hydroxysteroid脱氢酶参与当地合成雌激素在乳腺癌预后意义,”英国癌症杂志》,卷92,不。3、547 - 552年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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