文摘

介绍。乳腺癌与乳腺钙化铸造类型,与异常数量的管道优质DCIS, periductal反应多见,淋巴细胞浸润,tenascin-C (TN-C)提出了超表达来表示一种更积极的乳腺癌和neoductgenesis计价为乳腺癌。我们开发组织病理学标准neoductgenesis为了与其他肿瘤标志物研究再现性和相关性。方法。等级2和3的74例DCIS,有或没有一个侵入性组件,被选中。总比分的程度(s)的浓度导管、淋巴细胞浸润,和periductal纤维化被用来分类情况下显示neoductgenesis,。与肿瘤标志物诊断再现性,相关性,乳腺的特性进行了研究。结果。二十三岁的74例诊断为neoductgenesis。病理学家之间的kappa值显示中再现性(0.50)(95%可信区间;0.41 - -0.60)。Neoductgenesis显著相关恶性类型微钙化物质和TN-C表达式(和0.04)和ER、PR和HER2状态(为所有三个标记)。结论。我们开发了与neoductgenesis乳腺癌组织学标准。Neoductgenesis,我们应用组织病理学的定义与更积极的肿瘤生物学和恶性乳腺钙化。

1。介绍

理论提出的在乳腺癌neoductgenesis Laszlo塔巴,放射学家的乳房x光检查,法伦中心医院,瑞典1,2]。当分类早期乳腺癌的乳腺出现,塔巴和同事发现了一个小组以他特有的“铸造式”钙化有或没有一个相关的肿瘤。钙化物质大量存在和自然紧密,指向四面八方,经常填满整个叶。相应的组织病理学图像被形容为cancer-filled duct-like结构与periductal淋巴细胞浸润和periductal反应多见。塔巴等人提出,这duct-forming过程是一种特殊类型的肿瘤生成大量的肿瘤组织,但不会在任何经典群入侵或配件原位乳腺癌。这个组织还描述了如何tenascin-C (TN-C)超表达是在管道检测轴承导管癌原位乳房(DCIS)的预后差的情况下在他们的研究(1),指示一个epithelial-stromal交互类似发生在管道系统的正常发展。

DCIS是经常被乳腺癌筛查乳腺微钙化,没有任何临床症状。术前活检的病例明显恶性钙化灶的乳房x光检查常常揭示优质DCIS有或没有一个侵入性组件(3,4]。区分纯DCIS,一个优秀的预后,和一个潜在的更积极的类型的乳腺癌与neoductgenesis塔巴等人提出的将是很有价值的。然而,我们需要一个更精确的定义实体的“neoductgenesis”能够再现性测试,然后可以将这些标准应用到病人军团和评估预后的相关性。

在这项研究中,我们定义了组织病理学neoductgenesis标准,基于塔巴等的描述。在一个选定的中级或高级的女性DCIS有或没有一个侵入性组件我们应用这些标准来定义一组neoductgenesis和一群没有。我们的目的是评估乳腺癌的诊断与neoductgenesis是否可以通过创新的方式,如果是这样,研究相关性neoductgenesis和乳腺的特性和常见的免疫组织化学(包含IHC)标记包括TN-C。这项研究没有设计研究的预后。

2。方法

2.1。病人

我们的目的是识别一群妇女与大量的病例可能neoductgenesis与对照组相同类型的乳腺癌,也就是说,与中间或高DCIS病例有或没有一个侵入性的组件但是没有neoductgenesis的迹象。的情况下是基于原始组织病理学报告。最初的诊断苏木精和伊红())幻灯片没有审查的过程中创建队列研究。我们主要包括肿瘤还四复发。

七十四名妇女从两个不同的来源。(一)我们前瞻性地收集从例可疑乳腺肿瘤组织钙化在乌普萨拉学术医院2005年至2006年之间。64例,31日都有资格根据预先确定的组织病理学标准。剩余的33例良性病变或纯粹的浸润性乳腺癌和因此被排除在外。(B)的前瞻性收集的病例仅导致31个病灶,我们也收集病理部门的情况下已经生物法伦和乌普萨拉。基于最初的组织病理学报告,11例诊断为1996年和2002年之间选择的生物在1988年和2004年之间的法伦和32例确诊的生物在乌普萨拉。乌普萨拉病例被包含在一个早期的研究(5]。mammografic外貌并不包含在评估这些后来43例。伦理委员会批准的这项研究是乌普萨拉大学瑞典医嘱2005:118和2007:315)。

2.2。Neoductgenesis的定义

neoductgenesis塔巴和Tot模式的定义如下:“neoductgenesis代表的异常分支导管内乳房叶导致极大量的每平方单位duct-like结构。这是一些高档DCIS和典型的特点是定期与改变的迹象epithelial-stromal互动,像periductal专业periductal间质淋巴细胞浸润和改造。“因此,组织学评价标准包括本研究(1)的浓度duct-like正常ductal-lobular架构的结构和损失,在低功率扫描显微放大;(2)强烈的periductal淋巴细胞浸润;和(3)fibrosis-like periductal间质增厚。塔巴和小孩还发现periductal TN-C积累的情况下neoductgenesis [2]。

在目前的研究中,我们量化的程度的浓度导管、淋巴细胞浸润,以及periductal纤维化0,1,或2,按评分标准表1和数字1,2,3。案例的综合得分5或6点与neoductgenesis计价是乳腺癌。案例与总比分0到4点没有neoductgenesis计价为例。我们不包括TN-C表达式或存在乳腺钙化neoductgenesis的定义在这个研究。

5代表与肿瘤组织从原始幻灯片)从所有情况下选择幻灯片,然后评估分别由四个病理学家(T合计,花生米,RM Amini, H Nordgren)盲肿瘤生物学和随访数据。在某些情况下只有一个幻灯片。得分duct-like浓度的结构,periductal淋巴细胞浸润,和fibrosis-like增厚periductal基质进行并指定为0,1,或者2不同的病理学家。在分析比较例neoductgenesis我们所有四个病理学家和病例的综合得分得分17到24分的计价与neoductgenesis乳腺癌。情况下得分0到16分归类为不显示neoductgenesis的特点。

2.3。乳房摄影分类

乳腺功能被重新分类分为六组所描述的塔巴et al。1):(1)没有相关的星状病变钙化;(2)一个圆形或椭圆形质量没有关联的钙化;(3)粉状钙化有或没有一个相关的肿瘤质量;(4)铸型钙化有或没有一个相关的肿瘤质量;(5)碎石头(多形性)钙化有或没有一个相关的肿瘤质量;和其他(6),证实发现或非特异性对称的密度。

综述了乳房x光片由两个独立的放射科医生(塔巴和Abdsaleh)盲肿瘤生物学和随访。基于乳腺分类,所有被归类为有或没有恶性钙化(4和5与1、2、3和6)。

2.4。组织微阵列(TMA)和包含IHC

使用档案formalin-fixed TMA块构造,石蜡包埋标本。)部分被重新评估,并选择适当的肿瘤区域。从入侵和两个核心原位组件,分别,直径1.0毫米被安装到收件人TMA块使用手工裁剪设备(美国WI MTA-1,比彻Inc .)。包含IHC染色切片之间的一致性TMA-slides和原始的整段幻灯片从相同的DCIS病变曾被评价(6,7]。我们执行包含IHC雌激素和孕激素受体(ER、PR), HER2, Ki67, TN-C 3.5μ蓝玉m石蜡切片切。TMA幻灯片应用在Ventana自动免疫组织化学系统(Ventana基准XT和超)使用Ventana UltraView轻拍(760 - 500)。根据建立包含IHC进行协议。适当的积极的和消极的控制纳入所有染色。主要的抗体tenascin-C DAKO、克隆TN2稀释1:50岁。

肿瘤核染色显示10%或更多的肿瘤细胞核被认为ER和/或公关的积极。这仍然是用作浸润性乳腺癌临床截止在瑞典。使用HerceptTest分类系统,肿瘤被认为是HER2阳性如果比分是3 +和-如果比分是0 - 2 +。Ki67污渍被认为是高如果染色被认为在20%以上的肿瘤细胞核。得分是由一个观察者(T Sollie)。的染色强度TN-C periductal地区评估和判断负面/正常= 0;弱= 1;温和= 2;和强烈的= 3,呈现在图4。TN-C染色被一个病理学家(T合计)得分,例中度或严重染色(2 - 3)被认为是TN-C积极。

如果只有一个核心包含足够的肿瘤组织,这是用于分类但至少200个细胞可评价的。在51岁的情况下,我们有足够的组织TMA建设。剩下的23例包含IHC数据收集来自早先研究中使用载或原始幻灯片如果可用8]。我们得分IHC DCIS组件混合情况下为主,但在两种情况下肿瘤材料不足从DCIS检索组件和组件而不是我们使用侵入性癌症。我们早些时候显示ER和HER2表达DCIS和侵入性组件的混合情况下显著相关(9]。

2.5。统计分析

确切概率测试是用来比较的临床和组织病理学特征的分布主要在那些DCIS,那些没有neoductgenesis。病理评分数据进行分析测试的一致性四个独立的病理学家使用弗莱斯的Kappa评分分数。卡帕的解释结果随后乔舒亚的指令10,11]。

3所示。结果

74例基线特征,与纯DCIS 32和42 DCIS和入侵组件,如表所示2。ER和PR状态被认为是积极的在71.6%和56.7%的情况下,分别。HER2过度和高扩散Ki67被认为在39.2%和29.7%,分别。的74例病例中,48显示恶性钙化在乳房x光检查,根据一个或两个乳房放射科医生。的kappa值之间的恶性钙化与协议不是两个放射科医生为0.77(95%可信区间;0.59 - -0.94)。的48例恶性钙化,15铸型钙化和19碎石头的钙化,分类的观察家。6例分为铸造类型由一个放射学家和其他碎石头的钙化的放射学家,另6例被一位读者分为恶性钙化但不是由其他读者。在两种情况下,乳房x光检查并不是用于审查和数据从原始检索报告。在40 TN-C 51例成功染色,染色分为高(2 - 3点)和彩色病例相似在纯DCIS的比例和混合病变(50.0%和57.1%,resp)。

浓度的增加管道(1或2分)被认为在77.0%的纯DCIS和69.0%的混合情况。淋巴细胞浸润(1或2分)被发现在59.5%的纯DCIS和69.0%的混合情况。轻度或强烈periductal纤维化是90.6%的纯DCIS和88.3%的混合情况。之间的关系这三个组织病理学特点和常见的肿瘤标记物在表3。

使用我们的定义neoductgenesis基于三个一起组织病理学特征,定义为23例乳腺癌没有neoductgenesis neoductgenesis和51乳腺癌。诊断neoductgenesis kappa值与不(5 - 6分和0 - 4分)为0.50(95%可信区间;0.41 - -0.60)之间的四个病理学家。如果我们使用铸件的组织病理学标准结合乳腺标准类型钙化物质和增加TN-C表达式,定义为显示neoductgenesis 14例,3例23显示组织病理学neoductgenesis没有迹象显示铸造类型恶性钙化,一个是TN-C低,另一个5例TN-C缺失数据。

肿瘤之间的关系,没有组织病理学neoductgenesis和病人和其他肿瘤标记物提出了表4。年龄在诊断乳腺癌的女性没有差异neoductgenesis特性和那些没有。例neoductgenesis显示恶性钙化明显在乳房x光成像通常情况下没有neoductgenesis(分别为87.0%和54.9%,)。neoductgenesis中23例,乳腺钙化都被归类为铸造类型乳腺癌放射学家在10 6例病例和碎石头。同时,23的51例恶性钙化组织病理学neoductgenesis的迹象都没有在乳房x光检查。肿瘤与neoductgenesis经常cytonuclear年级3(分别为82.6%和56.9%,)。Neoductgenesis也与ER消极统计上显著相关(63.6%比8.2%,),公关消极(81.8和22.4%,)和HER2阳性(90.5%比20.8%,),与之相比,病例显示没有neoductgenesis的迹象。18例分为包含IHC HER2 2 +。HER2积极性之间的相关性和neoductgenesis仍显著如果这些HER2 2 +病例被认为是HER2阳性或如果他们被排除在分析。高增殖也看到更多与neoductgenesis病例,但这只是边缘统计意义(47.6%比25.0%,)。TN-C染色在51的情况下进行。十七岁的18例(94.4%)与neoductgenesis显示过度TN-C和23的33例(69.7%)病例没有neoductgenesis ()。

4所示。讨论

提出了一个新实体的乳腺癌:乳腺癌neoductgenesis,也就是说,一个癌症通常被称为“DCIS”在现实中可能表现为管形成浸润性癌。最初的描述是基于结合乳腺钙化铸造类型,组织病理学特性和TN-C表达式。我们定义和量化组织病理学诊断标准和通过使用这些标准的诊断乳腺癌与neoductgenesis可以用温和的再现性。在这项研究中,我们仅仅使用这些组织病理学标准定义neoductgenesis我们排除乳腺功能和TN-C表达式。相反,我们评估与组织病理学的相关标准。我们还发现neoductgenesis根据我们与更积极的肿瘤生物学的定义高度相关。这可能是有价值的临床管理。女性作为一个群体,一个纯粹的DCIS有良好的预后。如果neoductgenesis赋予的组织病理学诊断,或者表明,预后较差,这将是有价值的治疗决策,如是否进行前哨淋巴结活检,特别是如果这可以在术前诊断DCIS患者的核心穿刺活检。

的kappa值之间的相关性四个病理学家为0.50。这是一个温和的协议根据兰迪斯和科赫(12]。进一步研究表明收紧的标准,尤其是与任何预后价值;我们相信,更大规模的研究与临床随访数据。这个Kappa值的一个可能的解释可能是,在很多情况下只有一个或两个部分从每个病变的病理学家。有些损伤小,我们有问题找到代表所有情况下幻灯片。应该更好的相关性在一个更具代表性的临床肿瘤组织将在何时获得组织学大部分可以使用[13]。我们看看这个研究作为第一步试图定义neoductgenesis我们非常清楚,系统可能需要改善。

此外,本研究的病例数相对较低,他们来自不同来源的选择和时间,此外,纯DCIS和DCIS入侵包括组件和复发。此外,不同的治疗方法。这使得任何预后关系的研究是不可能的。相反,我们的目标是创建一个队列研究富含neoductgenesis和类似的病例组除了neoductgenesis肿瘤具有类似特征。我们相信我们能做到这一点,但下一步将是一个更大的研究在选定的病人群体少,我们还可以与我们的组织病理学标准的预后。表明neoductgenesis可能预后差的实体出版的连续材料108例DCIS病例,早些时候报道了Tot (13]。

我们也希望提出实体neoductgenesis背后的生物学研究。我们没有任何证据的实际形成的新管道,但这已被建议作为机制。实际上,neoductgenesis的特性包括在我们的定义在这项研究中存在的“duct-like结构和浓度失去正常ductal-lobular架构”显示最弱的相关性与乳腺钙化和侵略性的组织学特征。

所有三个组织病理学特点:duct-like浓度正常ductal-lobular架构的结构和损失,强烈的periductal淋巴细胞浸润,和fibrosis-like periductal间质增厚,与cytonuclear品位和呃,公关,在某种程度上和HER2表达。在2009年的一份报告(14]Chivukula等人在前列腺穿刺活检术前核心,优质DCIS递减变化包括periductal纤维化和炎症与侵入性癌症手术标本及腋下淋巴结转移。然而,这些递减变化之间没有相关性研究和其他肿瘤标志物,导管、浓度或乳腺功能。在我们的研究中,淋巴细胞浸润和periductal纤维化显示最严重的攻击性的组织学特征和乳腺钙化,而这种关联较弱的浓度duct-like结构。有趣的是,一个强大的协会之间的慢性炎症和cytonuclear年级以及当地的侵入性复发的风险DCIS最近被证明(15]。此外,结合三个组织病理学特征,如例neoductgenesis,导致一个高度统计学意义与IHC标记。

协会与HER2表达尤其值得注意。没有分类的病变显示neoductgenesis HER2阳性在只有21%的情况下,而乳腺癌neoductgenesis HER2阳性的大约90%。Neoductgenesis可能因此与HER2阳性分子群(HER2 + / ER−/公关−)(16),这将是有趣的研究这些病变的基因表达,HER2放大将加强数据分析。在浸润性乳腺癌HER2阳性组已被证明是与不良预后相关(17- - - - - -19]。然而,这不是很好研究纯DCIS;我们看到的迹象也被如此原位病变(8]。

可以认为,该实体的DCIS neoductgenesis类似于优质,HER2阳性DCIS。32纯DCIS病例在这项研究中,九个被列为所有9例DCIS neoductgenesis和优质和七个与HER2数据HER2阳性8例。另一方面,六的13个优质,HER2阳性DCIS和neoductgenesis没有归类为DCIS的病理学家。所有74例,28是优质和HER2阳性。28日,10和neoductgenesis没有归类为乳腺癌。

在临床乳腺图像可能会建议手术前病人是否有neoductgenesis的病变特征。核心穿刺活检术前诊断通常是执行;适应组织病理学标准中描述的用处大针活检的评估必须评估是否有对外科治疗的选择。诊断的标准,即使证明价值和再现性的整个部分,可能不得不适应应用程序核心活检样本。

在这项研究中我们没有包括乳腺功能neoductgenesis的定义。相反,我们研究了相关性的组织病理学和乳腺组织病理学特性和报告一个显著相关性neoductgenesis和恶性钙化(铸造类型和/或碎石头的钙化)。然而,很多情况下没有neoductgenesis的迹象也出现恶性微钙化物质在乳房x光检查。

TN-C参与组织的相互作用是一种细胞外糖蛋白在胚胎发生(例如,在正常乳腺ductgenesis),伤口愈合,炎症和恶性肿瘤。TN-C表示通过正常的间叶细胞和上皮细胞以及一些癌症细胞。TN-C的特征包括antiadhesion效应和增长促进通过增加的促有丝分裂的影响纤维母细胞生长因子和表皮生长的先决条件因素扩散(20.,21]。这表明一个重要的角色在tumour-matrix TN-C交互,可能调节肿瘤增殖,入侵和转移。失去上皮细胞形态和获得间充质特征可能在癌症细胞在肿瘤进展20.]。TN-C也被视为潜在的标志物microinvasion DCIS的一些作者(22- - - - - -25]。Jahkola et al .,在研究的流行periductal TN-C染色DCIS与优质,高增殖、消极和公关以及microinvasion [20.]。我们定义的理由不包括TN-C neoductgenesis务实在这项研究中部分是基于事实,我们没有成功的评估表达式TN-C超过51的74例病例。随后,几乎所有的病例中,积极展示neoductgenesis彩色TN-C(17/18),但与恶性钙化,近70%的情况下没有neoductgenesis还显示超表达的TN-C高度选择的研究。我们选择了大约一半的情况下基于乳腺外观和我们也只包括中级或高级DCIS病例。尽管这种偏见,我们发现了一个显著相关性的定义neoductgenesis和TN-C表达式。这也需要进一步评估大系列。

总之,我们已经开发出乳腺癌组织学标准提出了新的实体:与neoductgenesis乳腺癌。Neoductgenesis,由我们定义,与更多的侵略性的肿瘤生物学,特别是HER2积极性和乳腺钙化。病例数相对较少,存在选择性偏差,结果需要验证。组织病理学背后的生物学特性及其潜在的预后关系还需要进一步研究。

缩写

DCIS:	乳房导管癌原位
TN-C:	Tenascin-C
呃:	雌激素受体
公关:	孕激素受体
HER2:	人类表皮生长因子受体2
TMA,	组织微阵列
包含IHC:	免疫组织化学
置信区间:	置信区间。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

文晶周负责数据分析和论文准备和编辑。同业拆借合计,莎拉·e .花生米和罗斯玛丽Amini参与病理检查和评分的污渍neoductgenesis分类。托马斯Sollie得分ER、PR和HER2和更新后续的队列。卡尔Blomqvist和玛丽Fjallskog帮助与结果的解释和起草。格尼拉Christensson更新从法伦医院病人的随访数据。萨因Abdsaleh参与分类的乳腺功能。弗雷德里克·Warnberg设计的整体研究,协调研究,帮助起草和完成。所有作者的贡献在论文的准备和所有作者阅读和批准了期末论文。

承认

作者感谢退休乳腺癌病理学家汉斯Nordgren参与分类分类的队列和Laszlo塔巴教授帮助乳房x光检查,谁参与了整个研究的富有成果的讨论。