文摘
性导管癌原位是恶性上皮细胞的增殖的ductolobular系统局限于乳房。它被认为是一个前驱病变浸润性乳腺癌,当确定病人接受手术的某种组合,+ /−放疗,+ /辅助它莫西芬。然而,不存在良好的生物标记物,可以预测精度的DCIS病例注定要发展为侵袭性疾病或一次治疗的病人容易患复发;因此,在筛查性乳房x光检查的时代似乎overtreated DCIS许多病人。本文详细的参数应该被包括在病理报告为dcl的一些解释为良好临床决策的重要性。
1。定义
性导管癌原位(DCIS)被定义为恶性上皮细胞的增殖没有突破的肌上皮层ductolobular系统。原位乳腺管癌是一种高度异质性疾病的陈述,形态、生物标志物表达,潜在的基因改变,和自然发展。它被认为是一种前体病变的相对危险度(RR) 8 - 11的后续发展浸润性癌(1]。在大多数情况下DCIS unicentric节段性的方式包括乳房和真正的男性疾病是不寻常的发生在约10%的病例。
2。流行病学
DCIS目前由~ 20 - 25%的所有新诊断乳腺癌在北美从~ 5%的病例在1980年代初(2,3]。这个大发病率增长很大程度上归因于引入筛查性乳房x光检查。目前80 - 85%的DCIS病例检测到乳房x光检查,其余检测到明显的肿块或乳头改变/放电[2]。有趣的DCIS的发病率在女性> 50岁自2003年以来一直在下降,这一事实可能与绝经后激素治疗的使用下降,而女性DCIS的发病率继续上升不到50岁(4]。除了检测DCIS的发病率急剧上升,筛查性乳房x光检查的引入导致了从DCIS死亡率下降;诊断DCIS的死亡率在1978年和1983年之间(试销乳房x光检查)是3.4%,10年为1.9%,相比10年诊断DCIS在1984年和1989年之间(筛选时代)。此外,DCIS的光谱诊断改变了使用筛选更低和中间级DCIS时被诊断出优质DCIS的相对比例有所下降(5]。
风险因素为DCIS的发展为浸润性乳腺癌类似表明这两种疾病病因相关,包括增加年龄(平均年龄在50诊断DCIS是59年),第一个学位相对与乳腺癌家族史,未产妇生育的年龄,绝经年龄,绝经后激素治疗的长期使用,提高身体质量指数(BMI)在绝经后妇女,BRCA突变状态和高乳腺乳腺密度(6,7]。DCIS的种族关系是目前正在激烈的调查。
3所示。成像和DCIS
DCIS通常给乳腺钙化的叠层(通常与低品位DCIS)或非晶/多形性品种(通常与高档DCIS)。少数的乳腺检测DCIS(< 20%)与大众相关联或建筑变形和乳房x光检查已被证明通常低估DCIS, 1 - 2厘米的程度而确定的组织学。MRI可以检测高档DCIS但不可靠的检测低级别病变。
4所示。生产总值(gdp)病理
通常DCIS不会产生病变明显的宏观检验切除标本;异常包括高档DCIS病例与粉刺坏死的扩张管空间与“软中心”可能是可见的,某些情况下固体乳头状DCIS,可能导致大量损伤变量大小限制的优势。
5。DCIS的分类
尽管DCIS的流行没有一致公认的分类系统,然而,越来越多的人达成共识的意见承认的重要性等级在形态(8]。
5.1。DCIS的分级
一般有三个引用DCIS分级方案,所有这些使用核级的评估和业务/类型的坏死和一些另外利用细胞极性把整个年级(9- - - - - -11]。没有一个系统支持;然而,达成共识会议和美国病理学家推荐的大学病理学报告应包括的描述核年级时,存在和坏死的类型,和在场的架构模式8,12]。因此,当我们讨论DCIS的“品位”这是现在普遍接受的参考核年级的病变。
三核等级识别低(1)、中级(2),(3)高。
1级(低级别)
细胞核monomorphous和1.5到2倍的直径红细胞不显眼的核仁和分散的染色质。细胞核通常是面向(极化)向腔(图1)。
2级(中级职称)
细胞核既不是1也不是3。
三级(高级)
细胞核大、多形性,> 2.5倍红细胞的直径与多个核仁每个细胞,并包含不规则染色质。核取向通常是不规则的(无极性(图)2)。
两种类型的坏死是可识别的。
粉刺类型
中央坏死、鬼概述了细胞和细胞碎片(图3)。
Non-Comedo类型
单个细胞坏死通常在形式的凋亡细胞。
在现实中最实质性的DCIS病例显示各种成绩在同一病变。埃和他的同事们所示的一系列纯DCIS的120例病例中,有45.8%的病例显示区域的多样性对核级(NG);30%的病例NG 1和2的领域,包含6.6%的掺合料NG 2和3,和9.2%的混合NG 1、2和3 (13]。尽管没有明确的指导如何管理这种情况下,一般一个年级应该“最高”级内的病变,如果组成(> 10%)的重要组成部分。Interobserver协议分配年级适中。
另一个评分系统对所有非典型和恶性那时导管内包括DCIS提出了Tavassoli [14]。使用这个系统导管上皮内瘤(DIN)一词常用的词汇代替非典型和恶性管内的那时毕业的数字和字母的名称是用来分配病变严重程度;这样低级的DCIS称为DIN 1 c,年级DCIS称为DIN二世作为中介,和高档DCIS称为DIN三世。虽然这个系统有许多优点,它在临床迄今尚未广泛采用社区。
5.2。DCIS的形态变异
有很多形态变异的DCIS包括粉刺、固体、执着、筛状、乳头状、乳头状DCIS的坚实的变体,micropapillary,神经内分泌,顶浆分泌,囊性分泌,佩吉特病。DCIS病变的很大一部分将港口多个形态变异和所有变量都应该在最后提到天气报告。大多数这些形态变异是众所周知的练习病理学家,但一些足够罕见或警告,值得一提。
坚实的乳头状癌和包绕的乳头状癌(Intracystic)
虽然这些实体传统上被视为变体DCIS的最近的研究表明,当肌上皮细胞的免疫组织化学标记使用一些病变被发现缺乏这样的细胞在肿瘤的边缘;在这种情况下病变是否真正DCIS或轻度浸润性癌与推动肿瘤边缘没有解决。Rakha和他的同事们推荐考虑这些病变有明显的肌上皮细胞DCIS和那些没有作为一种特殊类型的浸润性癌。在他们的研究中,这些病变的发病率低基质/骨骼肌入侵,低频率的淋巴结转移(3%),局部或远处复发和罕见的发展。因此他们得出结论说,这些病变的特点是懒惰的行为和极其有利的预后。他们继续强调这些病变可以用足够的当地治疗不需要辅助化疗(15]。
Micropapillary DCIS
Micropapillary癌是一个变体的存在为特征的DCIS的管腔内的塔夫茨大学的恶性肿瘤细胞缺乏一个真正的维管组织的核心。当出现在“纯”的形式,也就是说,不具有与其他混合形态变异,它已被证明在一项研究与广泛的疾病涉及多个象限(16]。
顶浆分泌DCIS (ADCIS)
斯科特等人建议顶浆分泌DCIS是公认的一种特殊变体的DCIS鉴于其罕见,区分它和非典型的具体挑战那时顶浆分泌,和困难分配一个精确的年级11]。描述了许多形态变异的顶浆分泌DCIS包括固体、筛状和粉刺亚型,但它是细胞特征特性的大型富含嗜酸性胞浆细胞细胞核和核仁显著增大,定义这个实体。
核分级顶浆分泌DCIS是特别困难的经典顶浆分泌细胞与核仁显著扩大相对于正常乳腺上皮细胞导致一些作者建议的诊断和分级顶浆分泌DCIS特别应该不仅依赖于核级和坏死的存在/类型,还取决于病变的大小,这样低级的顶浆分泌DCIS存在当顶浆分泌细胞3-4X良性顶浆分泌细胞的大小,大小的坏死是缺席的,关心的是至少4 - 8毫米的扩散。
高档顶浆分泌DCIS存在当顶浆分泌细胞≥5倍大小的良性顶浆分泌细胞和comedo-type坏死。当这两个标准是满足最小尺寸标准是没有必要。
胸顶浆分泌DCIS描述那些细胞核的损伤尺寸范围的低级ADCIS即3-4X良性顶浆分泌细胞但comedo-type与顶浆分泌细胞坏死或病变的典型高档疾病(≥5次正常大小的顶浆分泌细胞)但是comedo-type坏死不明显(17- - - - - -19]。
考虑到这些损伤在临床实践中罕见的共识意见或专家推荐可能是必要的。
囊性Hypersecretory DCIS
这是一个极其罕见的变异的DCIS的特点是cystically扩张导管行通过良性的混合物,与micropapillary hyperplasic和恶性上皮,cribriform-type安排。细胞可能有液泡的细胞质的哺乳期上皮和粘蛋白染色积极。囊肿腔通常包含一个粘性胶体secretary-type材料(20.,21]。
佩吉特氏病
乳头的佩吉特氏病的特征是出现恶性上皮细胞鳞状上皮内的nipple-areola复杂。通常表现为一个nipple-areola区域和湿疹的变化总是与高档DCIS(+ /−侵入性疾病)在底层输乳管系统。这只变种的DCIS是经常HER2阳性。
6。DCIS和Microinvasion
当恶性上皮细胞突破基底膜和侵犯了相邻基质的深度1毫米或更少,microinvasion (MI)据说是礼物。这可以采取单个细胞或细胞组的形式,可以单独发生的DCIS或可以发生在不同的点沿着影响管道系统(22]。当MI多病灶的个体的大小焦点不应该加在一起和病变仍是T1mic [23]。虽然它可能被识别与所有等级的DCIS和高档病变最常见。确诊病例可能有问题的高档与广泛的小叶癌化或DCIS病例突出的间质淋巴细胞浸润或基质失真。这些困难通常可以解决就业的附加水平、细胞角蛋白染色突出上皮细胞和肌上皮标记来演示恶性细胞的存在之外的边界管空间。Microinvasion特别是与高档DCIS往往会促使前哨淋巴结活检和~ 10%(在一些系列高达20%)情况下淋巴结转移已经被发现,主要结果或孤立的肿瘤细胞24]。
7所示。预后因素
DCIS是一个公认的前体(尽管nonobligate)浸润性癌,如果不及时治疗小回顾性研究表明,大约有30%的乳腺病变发展为侵袭性癌症在超过30年的时间(25]。高档DCIS的发展速度可能更高(26]。
DCIS治疗与治疗目的的结合手术+ /−放疗、+ /−antihormonal治疗阐述了后,使用这种方法强化治疗局部复发(LR)发生在10 - 15%的最佳治疗病例,其中50%复发侵入性疾病(27- - - - - -29日]。大量的二因素被证明影响局部复发的速度(LR)后,目前的治疗方法。可怜的预后因素包括以下。(我)年轻的时候在诊断。观察性研究和随机对照试验报告在年轻女性癌症复发的风险增加。一个荟萃分析的结论比女性< 40年在诊断的时候有一个身体的同侧的乳房肿瘤复发的风险增加89% (IBTR)相比,女性> 40年在诊断(30.]。(2)肿瘤高成绩。女性高和低档的肿瘤IBTR的几率增加。(3)Comedo-type坏死。Comedo-type坏死一再证明一致,与风险增加密切相关的IBTR [30.]。(iv)大的肿瘤大小。肿瘤大小与较高的IBTR呈正相关。(v)积极的外科手术的利润率。积极的外科利润与IBTR的风险密切相关。虽然没有统一的定义,什么是可以接受的负利润,大多数人同意保证金10毫米显然是负面的和保证金< 1毫米是不可接受的。10毫米或更多的利润与IBTR的风险减少了98%。(vi)ER消极。虽然许多研究都很小,他们的结论往往不具有统计学意义,积极ER地位与减少局部复发的可能性。积极的公关状态也与低IBTR倾向。(七)HER2积极性。HER2阳性DCIS复发的风险更高。再次研究很小。
最终病理报告必须包括至少以下特性;肿瘤大小、距离利润率,核级和存在和坏死类型允许知情决策对病人,外科和放射肿瘤学家。所有这些因素与病人年龄已经纳入南加州大学/凡奈预后指数(南加州大学/ VNPI)。这个评分系统会给出一个分数从1到3的四个肿瘤临床病理的参数表中列出1。作者声称,这些肿瘤患者表现出较低的南加州大学/ VNPI得分(定义为4分,5或6)可以通过手术治疗仅在12年(LR率为5.4%),而肿瘤有更高的分数(7或更高)经验显著LR率仅仅通过手术在12年(> 20%),因此辅助放疗或乳房切除术是必需的。有很多警告这一研究中,尤其是患者随机分配到不同的治疗武器(仅手术和手术+放疗)和整个切除标本嵌入式显微镜检查。修改南加州大学/ VNPI继续改进每个分数的结果(9,31日- - - - - -33]。
ER状态变量的报告在临床实践建议由美国国家综合癌症网络(发现),这将在不久的将来可能是一个强制性的附加要求(34]。ER的评价(即除了提供预后信息。,ER positive DCIS is less likely to recur post treatment than ER negative disease) has been demonstrated to have predictive utility. In the NSABP B-24 trial patients with DCIS were randomly assigned to five years of tamoxifen (10 mg twice daily) or placebo following standard treatment with surgery and local radiotherapy. Those patients in the tamoxifen treated arm of the trial developed fewer breast cancers than those not treated with tamoxifen, 8.4% for treated versus 13.4% for untreated. Subsequent analysis of the ER status of the DCIS demonstrated that the reduction in subsequent cancer development was restricted to those patients with ER+ DCIS [35]。在这个实验中使用类似的截止值为浸润性乳腺癌肿瘤细胞核染色阳性(> 1%)大约76%的DCIS ER阳性样本分析。公关表达式是另外检查但整体公关表达式没有比当独自ER状态被认为是预测35]。
8。管理
标准的DCIS目前的治疗包括管理选项(1)与整个乳房辐照没有淋巴结肿瘤切除手术;(2)全乳切除与前哨淋巴结活检+ /−重建。(3)没有淋巴结肿瘤切除手术或辐射。
5年他莫昔芬可能被认为是在这些患者的辅助设置选项1(尤其是对于那些证明ER阳性DCIS)和选项334]。适当的选择对于任何给定的病人将取决于各种临床病理因素如疾病的病人的年龄和程度。选择三个,最保守的选择,通常只考虑病人视为LR的风险非常低(< 5%,10年)或严重共病因素,可能会减轻患者对放疗的使用。
9。鉴别诊断
的鉴别诊断DCIS随疾病的等级和范围。(我)非典型腺管增生(抗利尿激素)和低级的DCIS。低级的,最小程度之间的鉴别诊断是极端的非典型腺管增生(抗利尿激素)和一个低级DCIS。当一个低度恶性肿瘤细胞扩散占地少,两管空格或< 2毫米在最大程度上应给予抗利尿激素的诊断。这个程度/尺寸标准并不适用于高档病变。(2)坚实的低级DCIS和小叶原位癌(如)。低级的DCIS和坚实的增长模式可能很难区别于经典如形态学的基础上。在这些场景中钙粘蛋白免疫组织化学通常可以可靠地对DCIS的低级(钙粘蛋白阳性的圆周膜模式)如(钙负)。(3)高档DCIS和多形性如(PLCIS)。在高档的区分DCIS和PLCIS可能有问题。两个病变的特点是大量的恶性多形性细胞大核和两个经常展示comedo-type坏死的区域。形态暗示你可能处理的PLCIS包括PLCIS discohesive性质的细胞,胞浆内空泡的存在,主要lobular-centric性质的疾病。此外,典型的如经常看到PLCIS附近的。再一次钙粘蛋白包含IHC明显区分高档DCIS(钙粘蛋白阳性)和PLCIS(钙负)。(iv)DCIS和心肌梗死(如上所述)。
10。细胞角蛋白和DCIS
免疫组织化学染色,细胞角蛋白(CK) 5/6和ER在区分用于巨大的成功的通常管增生(UDH)抗利尿激素;然而,这种组合不是有用的诊断DCIS或区分低级DCIS和抗利尿激素(36,37]。
虽然UDH显示了CK5/6镶配型染色模式和可变ER染色ADH和低级DCIS都统一CK5/6消极和ER阳性,因此这两个实体(ADH和低级DCIS)只能可靠杰出的标准尺寸/正如上面所讨论的程度。
一小部分高档DCIS展品CK5/6积极性和ER消极(所谓的官腔DCIS)和UDH这应该不会引起混淆。
11。DCIS的“内在”分子亚型
侵入性乳腺癌的基因表达分析一再显示至少4的存在明显的“内在”乳腺癌分子亚型;鲁米那一腔的B, HER2丰富,官腔38- - - - - -40];这些子类型也可以识别的原位阶段尽管稍微不同的频率(13,41,42]。通过代孕小组5抗体免疫组织化学(ER, PR, HER2、CK5和表皮生长因子受体)的分子亚型可以近似formalin-fixed石蜡包埋组织部分和使用这些技术的作者发现,HER2丰富DCIS(~ 15 - 20%的DCIS病例)似乎更频繁和官腔DCIS(~ 4 - 8%的病例)不如入侵同行(频繁43- - - - - -45]。这些发现的临床意义和DCIS的不同的分子亚型是否有不同的倾向LR或发展为侵袭性疾病是未知的。
12。分子遗传学
许多研究已经进行了调查DCIS的基因改变,支撑发展也DCIS的进展为浸润性癌(综述(46])。这些研究修改了原始的乳腺癌发展模式提出的湿润和詹森。在湿润和詹森模型乳腺癌被认为发展长期从一个正常的终端管小叶单位(TDLU) UDH ADH低级DCIS然后高档DCIS连续积累并最终侵入性癌症的基因的随机变化(47,48]。当前的模型,而远非完整或公认的提出了两个模型;低级DCIS是轻度浸润性癌的前兆和高档DCIS的前体高档侵入性疾病(46,49,50]。支持这一观点低级原位和侵入性损伤(和他们的许多假定前体病变有限元分析,抗利尿激素,ALH,和如)主要是雌激素受体阳性,HER2阴性病变,二倍体或接近二倍体核型形成,通常为特征的删除共享16号染色体的长臂(16)和1 q获得。相比之下,高档原位更频繁地和侵入性损伤ER阴性,可能HER2放大,一般非整倍体,很少港口16问删除而是复发和更频繁的改变(得失的区域)和放大的区域由阵列比较基因组杂交(aCGH)和鱼的研究。中间级疾病的演变尚不明朗。目前没有具体的遗传改变可以预测确定的进展从DCIS的入侵。
13。结论
总之,原位癌是一种高度异质性疾病,像它的入侵,可能是由许多生理上不同的疾病实体。未来的挑战将是对这些形式的判断可能会复发和/或发展为侵袭性疾病更懒惰的形式的疾病,并相应地调整成像和治疗的决定。