文摘
我们回顾了MCF10DCIS.com的表型和分子特征和细胞系和基于大量研究多年来执行。的主要信号通路引起这些细胞的表型可能作为很好的资源的信息当研究者在药物发现和开发使用这些细胞来识别新靶点和生物标志物。主要信号通路和基因突变影响提供重要信息描述的编码序列也在使用这些细胞模型的研究。
1。介绍
人类tumor-derived细胞株生长在体外和在活的有机体内是重要的模型来研究癌症的发展,发展,和治疗反应和抗癌药物的耐药性。然而,过去几年的相关性临床癌症研究的细胞系被批评由于性质不同的细胞系相比,主要的肿瘤细胞。下一代测序技术等新技术使信号通路的分子鉴定和识别在特定细胞系。这个特征促进了癌症细胞系的识别更生物实验以及临床相关药物的研究和开发。此外,细胞特征使潜在生物标记的识别诊断的发展伙伴。虽然仍然存在局限性与临床的相关性,以及癌症细胞系特征将继续成为药物研发和癌症生物学研究的一个重要来源。
在本文中,我们回顾相关信息在众多的特性研究,包括不同的乳腺癌细胞系在Asterand我们。本文将是一个宝贵的资源为学术界和产业界的研究人员在他们的研究使用相关的细胞类型。MCF10DCIS细胞系是授权给Asterand美国韦恩州立大学和细胞系和被授权Asterand美国密歇根大学。
2。MCF10DCIS.com
MCF10DCIS.com是一个克隆乳腺癌细胞系来自异种移植来自癌变前的MCF10AT细胞注入小鼠严重联合免疫缺损。MCF10DCIS细胞系的形态图所示1。MCF10DCIS细胞注入SCID小鼠迅速增长导致病变,主要是粉刺性导管癌原位。固体或粉刺的增长模式是优质性导管癌原位(1]。从DCIS-like MCF10DCIS细胞被证明是可再生的粉刺病变,IDC作为immunodefficent异种移植小鼠自发地进展。Polizzotti和同事(2使用了六个(MCF10系列)在体外文化包括MCF10DCIS模仿这三个等级的乳腺癌转移级联即良性的,非侵入性癌和浸润性癌在活的有机体内。
2.1。关键信号蛋白
CD44是一种细胞表面糖蛋白的参与和信息和细胞细胞外基质的相互作用包括肿瘤细胞的迁移和入侵,被用来作为关键癌症干细胞在各种恶性肿瘤包括乳腺癌细胞表面标志3]。所以等。4]显示恶性增长的潜力MCF10细胞系包括MCF10DCIS表达降低的标准85 KDa同种型CD44和增加表达的10 - 250 KDa变体,即CD44v, CD44v3, CD44v6、分类标记乳腺癌的进展。他们已经描述了一个级联信号蛋白质即Pak4, Stat3, pAkt,和活跃,在MCF10乳腺癌模型包括两个致瘤的细胞系,MCF10DCIS MCF10Ca1。高表达的CD44v可以触发多个跨膜受体激酶的活动(5]。已知与膜受体CD44及其下游信号激活Stat3导致肿瘤恶化和入侵6]。Stat3(信号传感器和转录激活3)是一个家庭的一部分被称为统计基因。通常,Stat3蛋白开关响应信号,控制细胞的生长和发展。Stat3蛋白异常激活已被确定在许多癌症,包括乳腺癌、前列腺癌、造血细胞和胰腺,以及癌症(白血病和淋巴瘤)。多余的Stat3蛋白可能有助于癌症的发展。Pak4是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,发现高度表达在乳腺癌和相关信号通路导致恶性肿瘤和乳腺肿瘤的形成在裸小鼠7]。强烈表达MCF10DCIS相比,其前体nontumorigenic细胞行(4]。同样他们发现高水平的磷酸化Erk和Akt形式即活跃和pAkt被发现只在肿瘤发生的MCF10DCIS MCF10CA1a细胞株表明overactivation Erk和Akt恶性乳腺癌的发展是至关重要的。Erk和Akt是中央蛋白激酶调节各种各样的细胞外刺激细胞反应,包括生长因子和细胞因子,调节细胞周期进程和细胞活性(8]。PAK (p21激酶激活)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族生理过程中发挥关键作用,包括运动性生存,入侵,和有丝分裂9]。PAK的广泛表达于多种组织和经常调节或hyperactivated多种人类癌症包括乳腺癌[9,10]。Upregulation PAK1的MCF10DCIS HoxD10观察的差别,对这些基因的细胞(11]。HoxD10是同源框转录因子调节基因的抑制肿瘤细胞的侵袭性12]。在腔的乳腺癌,PAK1蛋白的表达和定位评估原发性肿瘤从403年绝经前患者被随机分配为两年的辅助它莫西芬或没有治疗。高表达和/或核本地化PAK1与抗性有关它莫西芬治疗(13]。
2.2。PI3K基因突变
考特尼和同事(14]介绍了磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)信号影响癌细胞的生长,生存和新陈代谢,如图2。有三个类别的PI3K基于结构和功能。类IA PI3K显然是最与人类癌症。MCF10DCIS细胞系已被证明有错义突变H1047R映射到P13K的激酶结构域15- - - - - -17]。这个最强有力地替换生成致癌PI3K在各种癌症发生频率高(16]。这个功能获得突变,H1047R,是“热点”之一催化域p110a PIK3A基因的突变(14]。PI3K通路的组件正在研究在人类癌症药物靶点与PI3K本身作为治疗干预的目标(18]。也在3.8节描述。Chakrabarty et al。19)表明,H1047R PI3K突变提高HER2-mediated转换通过heregulin HER3生产和激活从而表明PI3K H1047R突变提高HER2-mediated转换放大ligand-induced信号输出的ERB网络。
2.3。细胞凋亡
MCF10DCIS.com发现自发凋亡细胞在体外单层膜和球状体(20.]。Shekhar和同事(20.)评估临床派生comedo-DCIS和MCF10DCIS细胞标本和显示凋亡通路与线粒体膜透性增加,伯灵顿/ bcl - 2比例的增加发生通过caspase-9-dependent p53-independent途径。
2.4。转移
恶性细胞前体与转移性潜在可能已经开发在肿瘤发生的早期阶段(21]。此外,在原发肿瘤周围的微环境基质细胞已被证明参与促进转移(22]。因此,肿瘤微环境和上皮细胞被认为在肿瘤的浸润和转移。描述了MCF10DCIS.com细胞上皮和基质之间动态的相互作用在癌的发展原位随后在浸润性导管癌(IDC) [23]。基质细胞衍生因子- 1(也称为CXCL12 SDF-1)是一个科学家趋化因子家族的成员(24]。SDF-1已被确认为一种estrogen-regulated基因在雌激素受体(ER)积极卵巢癌和乳腺癌细胞(25]。与科学家趋化因子的效应是由交互receptor-4 (CXCR4)是唯一生理SDF-1受体在肿瘤转移中发挥作用,趋化性,和其他转移组件26]。来自MCF10DCIS.com的异种移植肿瘤显示,基质细胞SDF-1表达的增加,这是高度诱导肿瘤相关成纤维细胞,增加的趋化因子受体CXCR4的表达,在上皮癌细胞DCIS IDC过渡(23]。本研究显示,尽管上皮细胞的表型是依赖于基质中,这些细胞诱导的恶性上皮细胞基质的发展这对IDC的发展是必要的。
MMP-3,此外,高浓度的MMP-2 MMP-9, MMP-11固体DCIS的基质和上皮细胞中观察到的病变之前comedo-DCIS转换。基质金属蛋白酶是一个大家庭的蛋白酶,包括stromelysins,胶原酶、明胶酶、弹性蛋白酶,膜式基质金属蛋白酶。超表达基质金属蛋白酶与转移相关的报道在一些癌症包括乳腺癌[27]。基质金属蛋白酶的作用转移不仅是通过基底膜(BM)和细胞外基质(ECM)退化,也由于生长因子的释放,如VEGF和纤维母细胞生长因子(FGF),刺激血管生成。
2.5。Galectin-3
Galectin-3是哺乳动物β-galactoside-binding蛋白质表达的各种类型的人类细胞和癌症细胞生长中发挥着重要作用,转换,细胞凋亡,血管生成,附着力,入侵和转移28]。Galectin-3蛋白质的重要性体现在它的许多对肿瘤细胞的影响。检查参与组成分泌腺基于研究MCF10DCIS细胞分泌发现高水平的转移性标记Galectin-3-binding蛋白(11]。一个mm和Buschsbaum29日)强调,Galectin-3表达和基因型可能是有用的标记在预测轨迹或好斗的乳腺癌患者的抗体的敏感性。
2.6。骨桥蛋白
Shevde和同事(30.)发现,当MCF10DCIS.com细胞分泌生长在球状体高水平的致癌蛋白骨桥蛋白(OPN)。OPN被证明有助于致瘤性和发展的至关重要vascular-like球状体的结构。OPN-targeting hsa - mir - 299 - 5 - p的表达下调MCF10DCIS monolayer-derived相比细胞球状体。OPN猜测是一个结合位点在其3′UTR区域可能被hsa - mir - 299 - 5 - p。
3所示。和乳腺癌细胞系
有11个和细胞系,十Asterand我们提供如表所示1。每个细胞是来源于一个单独的个人和代表一个不同的乳腺癌亚型。
这些细胞系的隔离和文化指定SUM44PE, SUM52PE, SUM102PT已经详细描述几个出版物(31日- - - - - -33]。Forozan et al。34)开发7个额外的人类乳腺癌细胞系于原发性肿瘤。这些细胞系指定SUM149PT、SUM159PT SUM185PE, SUM190PT SUM225CWN, SUM229PE。Asterand SUM206不可用,Inc .)一个细胞系指定SUM1315MO2开发从一个高度侵袭性乳腺癌标本,生长两代移植拥有之前被移植到老鼠的文化。11个病人中有9个采样之前收到了化疗。SUM149乳腺癌细胞分离得到三阴性,患者炎性乳腺癌(IBC)的疾病进展通过化疗。所有11和细胞系中不朽的文化与异常核型(36)和表达腔的细胞角蛋白8 - 18除了SUM102PT线表达角蛋白19。这是符合其基底乳腺上皮细胞起源(18]。三个不同的形态组织在场中每一个乳腺癌细胞系,即上皮细胞,圆形的细胞和梭形细胞(35]。凯勒et al。35)分类人类乳腺组织通过使用three-marker战略转化为鲁米那1细胞,特点是大多数细胞有EpCAMhiCD24 + CD49f-profile;腔的2细胞,其特点是大多数EpCAMhiCD24 + CD49f +细胞;基底细胞,其特点是EpCAM + / loCD24-CD49f +细胞,细胞腔的3和间充质细胞,以EpCAM-CD24-CD49f +细胞(见3.7节)。的形态和细胞系如图3和总结在表1。
3.1。炎性乳腺癌(IBC)
炎性乳腺癌(IBC)是最入侵,人类乳腺癌的转移性和致命的变种(37]。IBC的钙粘蛋白过表达/已报告α,β连环蛋白和血管生成特性(38]。有很少的进步IBC-specific临床前和临床的治疗目标和发展模式IBC,使新治疗方法的发展prolog患者的生存。目前总体存活率40%,三年(39]。最近,在新开发的IBC的临床前模型和病人肿瘤组织,上皮、间变性淋巴瘤激酶(碱性),和一半已确定为IBC的潜在目标。这些目标匹配的治疗是目前临床试验或将在明年进行的临床试验(40]。分子机制已被卷入IBC临床侵略性和抗辐射38,40]。SUM149和SUM190是两个细胞系的建立从初级IBC肿瘤。两个细胞系可以形成肿瘤在裸小鼠乳腺脂肪垫注射后41]。Forozan et al。34]这些细胞系对他们的特点,TP53和其他基因表达状态。实验室调查SUM149和SUM190演示了无线抵抗这些细胞系。伍德沃德et al。40]这些细胞作为临床模型来克服辐射电阻对IBC帮助指导临床辐射试验。Charafe-Jauffret和同事(38]研究癌症干细胞的作用(CSC)调解IBC和协会的这些细胞的转移与患者的结果。这项研究表明,IBC的行为可能是由醛脱氢酶- 1的表达CSC的积极(ALDH1)。ALDH1表达式是第一个独立预后标记IBC的转移和病人的结果。维克多et al。42调查这蛋白酶表达的IBC细胞系SUM149 SUM190 IBC细胞与Caveolin-1 (Cav-1) IBC病人中高度表达。这种蛋白质参与ECM降解。Cav-1 caveolac是蛋白质的主要组成部分,表现在IBC的病人。Van Den Eynden和同事(43]表明Cav-1 hypomethylated和高度表达IBC和总和细胞系(SUM149和SUM190)而不是non-IBC细胞系和102 pt。元等。44]表明Cav-1是炎症反应的关键调节STAT3 / NF -κB通路。
3.2。BRCA和荷尔蒙状态
BRCA1和BRCA2基因是人类属于一类被称为肿瘤抑制基因。BRCA1和BRCA2名字代表乳腺癌易感基因1和乳腺癌易感基因2,分别。BRCA1在几个核心作用途径协调各种细胞过程应对DNA损伤,包括DNA修复和维持基因组的完整性(45]。BRCA1和BRCA2也参与途径调节细胞周期进展,ubiquitylation和细胞凋亡。细胞缺乏BRCA1无法修复双链断裂(46]。BRCA1肿瘤的官腔内在更频繁地和髓的组织学亚型往往ER阴性(47]。所有的细胞系和基底起源的ER和PR -(表2)。腔的乳腺癌是多ER和/或公关ERBB2的积极或过表达(36,48]。表皮生长因子受体基因(EGFR)被发现在SUM102中也是没有放大,SUM149, SUM229细胞。然而,纤维母细胞生长因子受体1基因(FGFR1、at11q13)放大SUM44 SUM52细胞和纤维母细胞生长因子受体2 (FGFR2, 10 q26)基因在SUM-52和SUM190放大。SUM225细胞有一个放大ERBB2(编码her - 2 /neu)。SUM1315MO2总和149 pt的基底起源有BRCA1突变和BRCA1等位基因丢失(46]。149年和pt细胞系,Elstrodt和同事46)发现BRCA1转变阅读框的插入12个新的氨基酸密码子723年之后,紧随其后的是一个终止密码子2288解决。他们还发现了一个AG)核苷酸在BRCA1在185位置删除SUM1315MO2细胞系(48]。描述的185 delag是致病性突变BRCA1和主要发现在家族性乳腺癌和卵巢癌在德系犹太人,尽管它还发现在一般人群(49]。与BRCA1突变的肿瘤也被证明有p53突变的频率高于零星的乳腺癌(p53将在3.4节讨论)。
3.3。CHEK2突变分析
CHEK2基因编码一个丝氨酸/苏氨酸激酶。CHEK2 proapoptotic被描述作为一个肿瘤抑制,细胞周期检查点和有丝分裂功能(图4)。ATM和CHEK2角色BRCA1基因的上游。共济失调的突变蛋白毛细管扩张帮助细胞识别损坏或破碎的DNA链和磷酸化CHEK2 DNA损伤后通过电离辐射,防止细胞进入有丝分裂。CHEK2然后associates BRCA1的磷酸化和激活函数(50]。
继承CHEK2基因的突变已确定在某些情况下的乳腺癌。例如,deletionmutation 1100核苷酸位置与患乳腺癌的风险增加有关,特别是在欧洲的人口。关联研究估计1100年的乳腺癌的风险运营商delc女性增加了2.7倍的北部和东部欧洲血统(51,52]。1100年delc突变导致的生产异常短,非功能版本的CHEK2蛋白质。没有这种蛋白质,细胞无法正常调节细胞分裂。因此,DNA损伤积累,细胞可以分裂没有控制或秩序。如果不严格控制细胞分裂,癌症可以发展。CHEK2位于中心的一个途径,能传感细胞DNA损伤信号效应器决定反应细胞损伤(53]。Wasielewski et al。52]显示总和102 pt CHEK2 1100 delc生殖细胞系创始人突变和不表达任何CHEK2蛋白质。此外,Zoppoli et al。5460)研究小组建立了癌症细胞系显示的高异质性CHEK2表达在肿瘤细胞主要是由于其失活(低基因表达、可变剪接点突变,人类基因组的改变,或过早截断)或减少蛋白质的水平。CHEK2,磷酸化T68,一般也是激活在癌症和癌前病变54]。除了SUM149PT,大多数和细胞株CHEK2蛋白过表达。后者几乎没有可检测CHEK2蛋白质表达和总和229 pe正常的表达水平。和44 pe没有研究。
3.4。p53的突变分析和调控途径
p53是核转录因子和transactivates众多目标基因参与细胞周期阻滞和细胞凋亡的诱导(55]。p53的突变失活是一个主要的分子机制障碍,超过50%的人类癌症携带p53突变。野生型p53的突变型p53作为显性负抑制剂和展品更长的半衰期比野生型p53 [56]。p53删除突变被发现在细胞系和遍布p53蛋白所描述的Wasielewski et al。57)和表所示3。和删除突变的细胞转录水平低和低或没有可检测蛋白表达水平。p53被发现变量记录和p53蛋白表达水平和细胞系错义突变(表3)。这些突变被发现在sequence-specific dna结合地区。这个结果是一致的p53错义突变在临床癌症报告(36]。
HDM2,消极的p53通路的调节器,在腔的放大和蛋白过表达亚型SUM52PE细胞(48]。HDM2几乎没有余额细胞系中检测到。SUM102PT和SUM225CWN没有分析。DNA损伤后,磷酸化HDM2导致p53蛋白质功能和稳定性的变化。这发生在HDM2函数作为一个在E3泛素连接酶,结合p53的转录激活域,阻止它的功能,,通过泛素化、目标p53 proteosome-mediated酶促降解[58]。
p53通路的另一个重要的合作伙伴是p14ARF与一个角色的核仁HDM2本地化,防止退化p53 [59]。p14ARF蛋白的诱导,替代阅读框CDK的产物(细胞周期蛋白依赖激酶)所在地,也是一个机制,负调节p53-HDM2交互。p14ARF直接与HDM2和导致p53 upregulation转录反应。P14ARF因此间接调节p53的水平。然而,一些证据表明,p14ARF能够直接绑定p53在缺乏Mdm2 [60]。p14ARF-p53绑定的生理后果取决于细胞周期状态激活p53时。G1细胞周期阻滞和细胞凋亡是观察当检测到p53存在失真和s阶段当p53是不活跃的61年]。P14ARF删除四五基底亚型和细胞系,SUM229PE, 1315 mo2 SUM102PT, SUM149PT。P14ARF显示正常转录表达SUM44PE 185 pe、52体育,和159 pt(表3)。剩下的两个细胞系没有研究这种蛋白质(48]。
p21是一个强大的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,抑制cyclin-CDK2或-CDK1复合物的活性,因此函数作为管理者的细胞周期进程。这种基因的表达受到p53的严格控制,通过这种蛋白质介导p53-dependent细胞周期阶段逮捕在应对各种各样的压力刺激。p21几乎没有检测到4和细胞系(总和1315 mo2, 149 PT, 159 PT,和52 pe)和显示正常蛋白表达在4和细胞系和229年pe、185 pe, 190 PT, 44 pe。其余2细胞系没有分析(48]。
3.5。RB通路基因突变分析
视网膜母细胞瘤蛋白(RB1)是一种肿瘤抑制,是一个至关重要的监管机构适当的细胞周期进展,包括年代和M相变(62年]。在细胞进入细胞周期,细胞周期蛋白,细胞外信号诱导型表达的结合并激活细胞周期蛋白依赖性激酶(到和CDK6)如图5。这些复合物导致RB1进而转录激活基因的磷酸化所需S期(63年]。RB1管制经常被观察到在多种类型的癌症64年]。RB1由CDK4-mediated磷酸化灭活,和到的激酶活性抑制p16INK4a分子(p16)。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 (CDKN2A,)也被称为肿瘤抑制1 (MTS-1),是一种肿瘤抑制蛋白,编码的CDKN2A基因在调节细胞周期中起着重要的作用。p16的突变增加了患各种癌症的风险(65年]。丧失功能p16产生不受监管到活动,导致持续的Rb磷酸化和不受控制的细胞增殖66年]。Sørlie和同事(47)进行了大量的描述subtype-specific蛋白和转录水平的基因表达模式和Rb通路基因的细胞。蛋白质在SUM159PT和SUM44PE过表达。SUM102PT SUM44PE细胞表现出过度的细胞周期蛋白D1转录和蛋白质(表4)。
p16基因在基底细胞亚型SUM102PT删除,SUM1315MO2 SUM149PT, SUM229PE。其余三个细胞株没有可检测p16的表达文字记录或蛋白质。没有发现p16删除在腔内细胞亚型。p16基因被发现甲基化在腔的亚型和44 pe和难以觉察的转录和蛋白质水平(表4)。尽管基因突变在腔的亚型SUM52PE, p16转录和蛋白表达水平被发现是正常的。过表达或扩增的细胞周期蛋白D1 ()是观察到多达50%的乳腺癌,其中据说开车异常磷酸化或失活的RB蛋白(67年]。在乳腺癌中,RB1途径被认为是通过几种互斥机制(灭活68年]。Hollestelle和同事(48)提出了一个二分法在人类乳腺癌的遗传基础,根据观察,特定的基因突变谱存在的两个主要的亚型乳腺癌细胞系。
3.6。PIK3A和RAS状态(参见部分2.2)
突变激活PIK3CA和RAS途径总之细胞系已确定(69年如表所示5。在SUM102PT PIK3CA被发现本质上活跃,SUM159PT,和SUM185PE拥有G12D KRAS突变。PIK3CA基因突变都是杂合的,除了H1047R SUM185PE中发现的突变(69年]。SUM159 P1K3CA H1047L突变(表5)和一个在hra G12D突变。229年pe野生型P1K3CA求和。自激活RAS亚型已报告喀斯特,hra和国家管制当局方面,RAS突变已确定在许多肿瘤类型和显示组织特异性(70年]。
3.7。钙粘蛋白/α- - - - - -,β- - -γ连环蛋白表达模式的Asterand和细胞系
钙粘蛋白/连环蛋白蛋白质复合体维护上皮组织通过信息的完整性粘附[71年,72年]。粘附蛋白/连环蛋白蛋白质复合体由细胞质蛋白质α连环蛋白,β连环蛋白,γ连环蛋白、p120-catenin和跨膜蛋白钙粘蛋白。细胞外钙粘蛋白与钙粘蛋白形式为相邻的上皮细胞calcium-dependent的方式。减少在这个细胞的粘附能力与转移和肿瘤进展(73年]。
Hollestelle和他的同事们(74年)使用人类乳腺癌细胞系,包括所有和细胞研究钙粘蛋白失活。钙粘蛋白和α- - - - - -,β- - - - - -,γ连环蛋白表达蛋白免疫组织化学测定。钙粘蛋白基因状态分析基因突变和启动子甲基化状态。纺锤形,基底形态和细胞系显示启动子甲基化表明钙粘蛋白的失活。SUM1315MO2几乎没有检测到γ连环蛋白蛋白表达和钙粘蛋白的表达。SUM159PT也没有显示钙粘蛋白表达。SUM44PE腔的亚型和圆形形态有一个蛋白质的删除突变没有可检测钙粘蛋白和钙粘蛋白基因α难以觉察的连环蛋白和γ连环蛋白蛋白表达。
3.8。CK8/18/19和CD49f CD146的表达/ EpCAM浓缩和细胞系
上皮细胞粘附分子(EpCAM)也称为CD326 I型跨膜39-42 kDa函数作为亲同种抗原的糖蛋白,epithelial-specific细胞间酶分子。314氨基acid-long EpCAM蛋白质包含大量细胞外域与表皮生长因子(EGF)——像域和一个假定的甲状腺球蛋白(TY)领域,一个跨膜区域,短的氨基酸(26)细胞质尾75年]。最近的数据表明,EpCAM并不局限于细胞粘附的作用,但它也参与细胞信号,细胞迁移、增殖和分化76年]。EpCAM协会与扩散、粘聚性,组织稳定,促进肿瘤的生长和转移表明EpCAM是一种多效性的分子可能提供治疗在癌症治疗中的应用(53]。便宜和同事(77年]原发性乳腺癌患者进行了临床研究EpCAM和cd146循环肿瘤细胞(ctc)研究建立细胞系的临床意义,包括和细胞系。CD146 SUM1315MO2中高度表达,SUM159PT epithelial-mesenchymal过渡(EMT)特性(如表所示1)。除了检查的附加价值选择癌细胞与更广泛的一系列细胞角蛋白(中正),他们测试了CD49f (ITGA6;整合素α6)作为替代选择CTC的标志。CD49f也是不可或缺的细胞表面蛋白参与细胞粘附也被描述为在乳腺癌干细胞标记(78年),使其成为候选人选择EMT-like乳腺癌细胞具有干细胞的特性。便宜和他的同事们(77年)出发来确定一个额外的新标记用于乳腺癌细胞捕获后anti-CD146 / anti-EpCAM相结合,检测这些癌细胞缺乏CK8/18/19表达式。表6总结自己的工作,SUM159PT是唯一和细胞系对这些标记不利。
有趣的是,一些细胞系表达和一些癌症干细胞的标记(CSC)人口即ALDH, CD44 + CD24−[35,84年]。ALDH解毒酶负责细胞内的氧化醛和被认为在干细胞分化中发挥作用通过代谢视黄醇视黄酸(78年]。乳房癌已报告包含一个族群的CD44 + / CD24−肿瘤细胞具有干细胞的特性。乳腺癌细胞的亚群/ CD44 + CD24−已被证明表现出增强的侵入性表型提前一步转移(35,85年]。
异质性的现象也被记录在乳腺癌(86年]。这是由于癌症干细胞的存在(CSC)区分沿不同路径的属性。癌症细胞的百分比表达CD44 + / CD24−表型与主轴/间质物理特征(87年]。多功能类我跨膜糖蛋白CD44,通常作为一个特定的透明质酸受体,促进正常细胞的迁移和高度在几乎所有癌症细胞中表达88年]。CD44监控细胞外主要是与蛋白质变化,发挥了至关重要的作用在调节细胞粘附、增殖、生长、生存、能动性、迁移、血管再生和分化89年- - - - - -91年]。CD24是一个小细胞表面蛋白质分子由glycosyl-phosphotidyl肌醇在各种各样的癌症细胞。它严重糖化和功能信息和cell-matrix交互(91年]。CD24是另一个重要的标志,其预后价值和意义仍存在争议92年,93年]。CD24是卵巢中高度表达,乳腺癌、前列腺癌、膀胱、肾、非小细胞癌,和其他人类癌症和参与细胞粘附和转移92年]。这表明CD24可能是肿瘤预后和诊断中的一个重要标志。CD24转移协会的增加它的重要性作为一种预后因子和CSC标记(90年]。马洛塔和同事(94年]针对JAK2 / Stat3信号通路为特定的乳腺癌治疗通过强调不同的乳腺癌细胞类型之间的区别。他们发现,il - 6 / JAK2 / Stat3通路是优先CD44 + CD24−活跃在乳腺癌细胞相比其他类型的肿瘤细胞。
SUM149PT和SUM159PT细胞各亚群,选择对于一个给定的鲁米那和基底细胞表型状态,被证明有能力产生干细胞(95年]。SUM149PT SUM159PT细胞与紫杉醇或5 -氟尿嘧啶治疗在体外数量的增加和显示干细胞细胞系。作者使用马尔科夫数学模型中细胞过渡状态之间的随机预测最可能发生的转换来达到这一结果。
3.9。标记的临床相关性和目标异常表达MCF10DCIS和细胞系
突变影响编码序列在这些报告细胞株在宇宙数据库和其他资源如表所示7。Proia和同事(96年,97年)报道,基底乳腺上皮细胞来自患者和细胞系SUM1315 MO2和窝藏有害BRCA1突变(BRCA1mut / +)与基底增加引起肿瘤分化相对于细胞BRCA1 + / +病人。
PI3K通路是癌症新陈代谢和成长中最重要的途径。PI3K通路中的基因突变在乳腺癌和频繁导致电阻HER2-targeted代理荷尔蒙代理(98年]。PI3K抑制剂XL147 XL765由Exelixis)和赛诺菲-安万特已被证明有效地阻止PI3K和ERK途径在第一阶段研究[98年]。二期临床试验与XL147 hormone-refractory疾病和患者未能曲妥珠单抗(赫赛汀贸易名字),目前在进步99年]。
激素受体阳性乳腺癌治疗的主要药物靶点已几十年。乳腺癌HER2成为公认的治疗目标在标准实践。曲妥珠单抗,单克隆抗体干扰HER2 / neu受体,由基因泰克。除了用曲妥珠单抗治疗其他方法已经开发(One hundred.,101年]。一种方法已经发展HER2-directed抗体药物配合。Trastuzumab-DM1 (T-DM1)是一种anti-HER2抗体药物组成的共轭曲妥珠单抗通过一个链接器DM1共价结合,衍生的antimicrotubule化疗美登素。与her2阳性乳腺癌患者群,曲妥珠单抗治疗和developedresistance治疗期间进展assignedto T-DM1的临床试验。significantclinical好处T-DM1推荐剂量的治疗的患者中观察到在第一阶段研究[102年]。这单随后确认第二阶段研究在另一个群trastuzumab-resistant患者(103年]。
最近,HER3及其生理配体heregulin (HRG)与抗抗雌激素治疗的发展(102年]。目前,人性化anti-HER3单克隆抗体mm - 121是可用的。HER3 HER3这种抗体结合,防止的磷酸化也有效地抑制HER2 / HER3异质二聚体(104年]。这种化合物是在第二阶段的研究中,结合非甾体类AI依西美坦,在晚期乳腺癌患者,先前在内分泌治疗进展[One hundred.]。
三阴乳腺癌(TNBC)是一种激进的疾病与约70%的乳腺癌肿瘤官腔内群乳腺癌[下降105年]。绝大多数的女性生殖系乳腺癌易感基因1诱发突变的三阴表型集群内基底集团(101年]。2009年,Iglehart和条子(106年]表明,抑制其余BRCA-deficient癌细胞内的DNA修复机制使用聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制导致合成的杀伤力。2011年,阿斯利康在54主题表现主要临床试验证明乳腺癌易感基因1或BRCA2突变与治疗晚期乳腺癌PARP抑制剂olaparib [107年]。口服olaparib管理病人没有明显的毒性。此外,改善生存时观察到的赛诺菲TNBC患者进行了随机二期试验中使用另一个PARP抑制剂,iniparib (bsi - 201)联合卡铂和吉西他滨108年]。目前山地人之肿瘤组织积极二期(109年)正在进行的评估PARP抑制剂2年无病生存与单药顺铂治疗的病人和病人接受顺铂结合Rucaparib,另一个PARP抑制剂后术前化疗治疗。李莫菲特癌症中心和研究所目前也有一个活跃的I / II期临床试验进度(110年研究广告。p53 DC疫苗和1-MT转移性浸润性乳腺癌。基于表达谱集团公布的一份报告(BSG) 2012年10月有超过350家公司发展为超过479乳腺癌药物。他们发现了药物与61多247种不同的目标分为分子功能的分类。
最近癌症基因组网络(TCGA)报道一个全面的分子分析乳腺癌的肿瘤的目录可能基因组司机最常见的乳腺癌亚型(111年]。乳腺癌分类成四个主要癌症表型来解释观察到的表型异质性在定义的类乳腺癌亚型。他们发现了两个小说protein-expression-defined子组通过识别特定信号通路主要在每个分子亚型包括HER2 /磷酸化HER2 /表皮生长因子受体磷酸化EGFR HER2-enriched表达亚型内签名。Anti-EGFR(表皮生长因子受体)疗法,包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体,是可用的和可能用于乳腺癌的治疗。
4所示。结论
这是一个多年来总结的一些研究,揭示了信号通路管理MCF10DCIS.com和细胞系。乳房肿瘤可分为内在亚型。这些亚型与生存的差异与官腔和her2阳性亚型有最短的生存时间(112年]。有主要基因通路产生本质的MCF10DCIS.com和细胞的数目。本文将为未来的研究作为一种宝贵的资源在生物标记物的鉴定和药物发现,乳腺癌。另一个重要的资源总结表7列出影响这些细胞系的编码序列的突变报道在宇宙数据库(83年]。
当我们完成这篇文章中,有538个临床试验目前专注于乳腺癌的进展。乳腺癌临床试验分类等类型的乳腺癌炎症或三阴性乳腺癌或响应和抗治疗(113年]。大多数这些试验不分层的分析个体肿瘤分子标记资料或机械的假设。虽然签名特定于特定亚型可能不能预测总体的结果,这样的签名会都生物和临床实用程序。利用研发的高度特征的细胞将援助发展的非常具体的治疗和患者分层。
确认
作者感谢维多利亚布兰科(Asterand我们)博士和伊芙琳巴拉克(亨利•福特(Henry Ford)卫生系统、底特律、MI)论文的评论和贾斯汀法卡斯先生(Asterand我们)他的帮助在设计数据和图片。