预处理血小板增多作为转移性乳腺癌的预后因素

文摘

背景。升高血小板计数通常与恶性肿瘤有关,它已被证实为各种癌症预后的不利因素包括早期乳腺癌。我们试图确定血小板增多也是一个转移性乳腺癌的预后因素。患者和方法。165年记录的转移性乳腺癌患者完成后续正常血小板计数血小板增多或综述。构建kaplan - meier曲线,由两组的比较使用LogRank测试。Cox回归分析用于确定血小板增多是一个独立的整体和无进展生存因素。结果。有统计上的显著差异在总体和无进展生存支持血小板正常组(LogRank测试和0.008,分别地)。血小板增多多变量分析仍然是一个重大的不良预后因素。其他对整体生存的独立预后因素包括年龄、ER /公关状态和成绩。结论。血小板增多代表一个独立的转移性乳腺癌患者的不良预后因素。因此转移性乳腺癌加入各种癌症,这很容易衡量的价值可用于临床预测。进一步使用作为特定治疗的预测价值原理,值得研究。

1。介绍

血小板止血颗粒细胞和血管完整性非常重要。他们是由骨髓前体细胞,巨核细胞。异常的正常循环血小板增多的形式或血小板减少数量与许多病理条件(1]。细胞因子刺激血小板生成通常癌症升高,因此,各种癌症已经与血小板增多有关。除了血小板增多已经发现的不良预后因素多种常见的癌症。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。在本地化时,接受手术和经常与辅助疗法降低局部或全身性复发的风险(2]。辅助治疗和治疗转移性疾病制定的指导下生物特征如激素受体和生长因子表达her - 2。这些特征也具有预后信息,但是需要额外的标记进一步促进乳腺癌的预言。早期乳腺癌患者接受化疗五奥地利乳腺癌和结直肠癌的临床试验研究小组,预处理血小板增多是一个独立的预后因素总体存活率和乳房癌症特异性生存(3]。我们调查如果预处理高血小板计数在转移性乳腺癌患者提供预后信息。

2。患者和方法

例乳腺癌患者治疗记录洛桑大学医院的医学肿瘤学部门在过去的12年回顾性综述。进一步的信息收集从图表的转移性疾病患者在疾病的诊断或在任何以后的历史和完整的随访。后续被认为是完整的,如果一个病人后,直到她死亡或被认为在过去的6个月的数据收集。数据,患者的年龄、肿瘤的生物学特征,从原始诊断转移性疾病,和网站(s)转移记录。在转移性乳腺癌的诊断血小板数量(开始之前的任何治疗转移性疾病)是在179年评估患者来说,有完整的随访数据。总生存期(OS)被定义为转移性疾病的诊断日期的间隔而死。无进展生存(PFS)被定义为时间间隔之日起转移性疾病的诊断疾病进展或死亡,哪个先发生。her - 2 / Neu积极性通过免疫组织化学方法被定义为3 +(包含IHC)或鱼放大根据标准标准(4]。当前的研究目的的her - 2被认为是-如果包含IHC 2 +和鱼并没有执行。正常血小板组患者血小板计数的150到350×10⁹/ L是包括在内。血小板增多组患者的血小板计数> 350×10⁹/ L是包括在内。生存的正常患者血小板计数和血小板增多了使用相比kaplan - meier方法和使用LogRank测试(5]。的测试是用来评估两组临床和生物特征的差异(6]。Cox回归成比例的风险进行多变量分析来确定统计学意义与整体相关的因素和发展自由生存。所有值被认为是重要的。统计计算与在线工具进行从丹麦技术大学(http://www.iscc-serv2.imm.dtu.dk/)和一个非商业性网站(http://www.statpages.org/)。

3所示。结果

215转移性乳腺癌患者中我们部门在过去的12年,179例有完整随访。十四患者血小板减少症在诊断和排除在进一步分析。从剩下的165名患者中,135例(81.8%)在诊断转移性疾病,血小板计数正常30(18.2%)和血小板增多(表1)。整个组患者血小板数的中位数为261×10⁹/ L(范围154 - 694)。血小板血小板正常组中值为241×10⁹/ L(范围154 - 349)和血小板增多组407×10⁹/ L(范围354 - 694)。整个团队的平均年龄是62岁(范围31 - 92)。110名患者已经死亡,55最后随访患者活着。平均随访的病人活着是25个月,平均30.14个月(95%可信区间(CI) 23.55 - -36.74)。患者正常数量的平均年龄是62岁(范围31 - 92)和血小板增多的66岁(范围44 - 85)。血小板正常组的92名患者已经死亡,并与中位随访43例还活着的33个月(平均33.88个月,95%可信区间25.95 - -41.82)。血小板增多组18例死亡和12个病人还活着的平均随访12.5个月(平均16.75个月,95%可信区间9.33 - -24.17)。其他病人和他们的疾病的基线特征表1。没有统计上显著的差异在两组患者的比例对激素受体状态,her - 2状态,年级的肿瘤,转移性疾病是否局限于骨或也扩散到其它部位,和治疗病人收到作为一线治疗转移性。最初被诊断为当地患者疾病(),没有区别正常血小板和血小板增多集团在病人的比例没有辅助治疗或辅助激素治疗和辅助治疗中化疗包括()。更多的病人血小板增多组转移性疾病诊断(血小板正常组分别为70%和34.1%,)。

死亡的患者的中位总存活数在整个集团165名患者(110)是24个月,平均是28.2个月(95% CI 23.7 - -32.7)。中位总生存期(OS)的患者死于组与正常血小板计数是26个月(范围1 - 115个月),平均是30.08个月(95% CI 24.97 - -35.19),血小板增多患者OS的中位数是12.5个月(范围2-54个月),平均是18.6个月(95% CI 10.95 - -26.27)。操作系统是50% (95% CI 41.6 - -58.3%)和26% (95% CI 14 - 44.6%)在正常和血小板增多集团3年,分别。没有长期的幸存者在5年组血小板增多而在正常血小板组包括5年存活率为22% (95% CI 15.35 - -29.2%)。

有一个统计上的显著差异的两组之间总体存活率(LogRank测试)(图1)。在多变量Cox回归分析,年龄的增加,更高的年级,ER /公关消极,而且血小板增多在统计学上显著降低总体存活率her - 2的状态,在诊断转移的存在,转移性疾病的位置,类型和管理一线治疗转移性(表2)。

也有统计上的显著差异,两组之间的无进展生存(LogRank测试)(图2)。在这种情况下多变量Cox回归分析表明,更高的年级,ER /公关消极,在诊断转移的存在,而且血小板增多在统计学上显著降低无进展生存而年龄、her - 2状态、转移性疾病的位置,类型和管理一线治疗转移性(表3)。

4所示。讨论

升高血小板可能有各种各样的原因和主要由于基本血小板增多或其他骨髓增殖性疾病或继发于感染、外伤或手术,缺铁,或恶性肿瘤。当其他条件被排除在外,大约40%的患者血小板增多超过400×10⁹/ L港一个发现了神秘的癌症(7]。回顾性研究中我们首次表明,血小板增多与减少操作系统和PFS转移性乳腺癌患者。在我们的165名患者两组之间没有显著差异与正常血小板和血小板增多时代的病人,癌症的生物特征如ER /公关和her - 2表达和品位,并无显著差异是否有骨转移的唯一或其他网站。血小板增多的患者更有可能转移诊断患有乳腺癌,而血小板正常组更可能在以后开发转移性疾病的过程中他们的疾病()。这可能是由于一个更激进的生物学与血小板增多,有利于早期转移发展的病例。在多变量分析中,增加年龄、激素受体消极,和更高的年级与总体存活率下降与血小板增多有关。her - 2不是一个独立预测指标的整体或无进展生存可能是由于这一事实,对一些少数的病人(165)23日,her - 2地位是未知或模棱两可的(这意味着它被包含IHC 2 +,和执行没有鱼)或由于anti-Her-2靶向疗法治疗改善这些患者的结果(8,9]。骨疾病也不是一个重要的预后因素的多变量分析可能是由于其与其他参数,特别是激素受体状态。

其他调查人员曾发现一个协会的血小板增多更糟的结果在早期乳腺癌患者3]。本系列回顾性研究是最扩展解决主体在任何类型的癌症,包括4300名患者治疗的五个随机试验的奥地利乳腺癌和结直肠癌的研究小组。在这个报告中血小板增多血小板被定义为超过400×10⁹/ L和存在于3.7%的病人。估计总生存期的患者血小板增多是71个月和99.5个月的病人没有血小板增多。血小板增多是一个独立的预后因素总体存活率和乳腺癌相关的生存而不是无病生存期(3]。

血小板增多似乎是一个普遍的不良结果癌症的标志。与糟糕的协会肿瘤结果也被报道在食管鳞状细胞癌(10),胃腺癌(11),肾细胞癌(12),卵巢癌(13),和其他癌症(14,15]。食管鳞状细胞癌患者的血小板增多,血小板定义为超过293×10⁹/ L值+ 1标准偏差的一个健康对照组,21%的患者存在,并是一个重要的独立预后因子(10]。这个协会是统计上显著的第三和第四阶段而不是患者疾病阶段I和II。在胃腺癌患者经历了胃切除术负利润,血小板增多(定义为血小板400×10以上⁹/ L在这项研究),更糟糕的是生存和预示着特别的血性的转移而不是局部区域复发或腹膜播种11]。在另一个系列的胃癌患者,血小板增多与糟糕的1年和3年存活率和肿瘤浸润深度呈正相关,16]。第三个例子的肿瘤,血小板增多是肾细胞癌的预后意义。转移性肾癌患者血小板增多(定义为血小板超过400×10⁹/ L至少一次在他们的疾病)的意思是生存与151年相比,92个月个月正常患者血小板(12]。在多变量Cox分析这种差异是显著的。

血小板血小板增多(定义为超过450×10⁹/ L)与更高级的阶段和更高的术前ca - 125在卵巢癌(13]。此外,血小板增多患者的中位总存活数是2.62年,而在组与正常血小板4.65年()。在另一项研究在卵巢癌中,血小板增多(定义为血小板400×10以上⁹/ L)也与晚期和品位和降低总生存期(17]。

血小板增多明显与卵巢癌患者血浆il - 6水平(13]。在小鼠模型轴承人类卵巢癌,人类白介素被发现通过il - 6受体刺激肝细胞产生促血小板生成素。因此提出了一种模型根据卵巢癌肿瘤细胞产生il - 6,刺激肝脏产生促血小板生成素,最后导致增加血栓形成通过刺激骨髓中巨核细胞祖细胞(13]。在其他癌症il - 6可能也扮演相同角色,产生血小板增多。在肾癌大多数情况下研究了通过免疫组织化学方法对il - 6 (18]。血清il - 6水平升高在前列腺癌患者更高级阶段疾病和与特定疾病存活率降低(19]。乳腺癌患者血清il - 6水平明显高于对照组的健康女性(20.]。因此从肿瘤细胞产生il - 6可能是病理生理的触发肿瘤导致的血小板增多不同癌症类型的方式类似于提出了卵巢癌(13]。

血小板的机械基础贡献致癌作用是研究的主题21]。循环肿瘤细胞可能使用血小板作为盾牌保护自己免受免疫系统的攻击,作为一个中介帮助他们连接到内皮细胞转移的目的地网站。除了heteroaggregates构成的血小板和肿瘤细胞可能在微循环栓塞和援助外渗过程中肿瘤细胞的转移性网站。血小板也在致癌作用直接关系到他们的正常功能促进血管完整性(22]。新形成的肿瘤脉管系统尤其容易出现功能障碍,和血小板已被证明为防止肿瘤床出血[不可或缺的23]。血小板是运营商的颗粒大量生物活性分子和生长因子。这些包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF),血小板源生长因子(PDGF),肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF),将生长因子β(TGFβ)、白介素1β(il - 1β)、引发科学家主题包含12 (CXCL12)配体,Sphingosine-1-phosphate (S1P)和lysophosphatidic酸等24,25]。所有这些因素可能转移性肿瘤的发展作出积极贡献。血小板源TGFβ例如,促进的EMT(上皮间充质转变)计划通过Smad和NF -肿瘤细胞κ在这些细胞(B信号26]。EMT是一个程序,赋予上皮细胞与间质表型,促进流动和转移,同时保护他们从女性(细胞凋亡由于缺乏附着力)27]。血小板从癌症患者VEGF水平高于血小板从个人没有癌症28]。相比之下循环不升高VEGF癌症患者除了在肾细胞癌如果是注意避免人造血小板活化在静脉穿刺(28]。结果血小板计数可能更好地反映VEGF浓度在肿瘤和转移网站环境中他们被激活,导致肿瘤血管生成。

总之,这一系列的转移性乳腺癌患者的回顾性分析表明,血小板增多(本文定义为血小板超过350×10⁹/ L)的转移性疾病的诊断具有预后价值对整体和无进展生存。血小板增多的存在独立于生物特征有助于乳腺癌分类子组ER /公关等相关治疗和her - 2表达,因此有价值除了这些特点。进一步的研究需要更广泛的系列来证实这些结果,特别是测试血小板增多是否可以作为预测标志的具体治疗方法。在这方面,鉴于上述讨论,这将是特别感兴趣的测试作为预测标记抗血管治疗血小板增多。事实上转移性肾细胞癌的一项最新研究显示,患者血小板增多有更高的风险目前抗vegf主要耐火度治疗(优势比= 1.7,比正常患者血小板)[29日]。还有待观察,如果血小板增多可能是抗血管治疗的预测因素在其他癌症和乳腺癌。

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