耐药性以及结合化疗的作用在改善患者的结果

文摘

抗癌症化疗是一种常见的现象,特别是在转移性乳腺癌(MBC),患者通常有接触的设置多行之前的治疗。耐药性的后续发展会导致快速疾病进展期间或之后不久完成治疗。此外,多药耐药性阶级限制病人治疗的选择,尤其是在一个治疗的设置选项很少。一个试图减少耐药性的影响的并发使用两个或两个以上化疗药物无关的作用机理和不同模式的耐药性,阻碍发展的目的多种细胞内的逃生途径对肿瘤的生存至关重要。在过去的十年中,数组的机械化不同代理增强组合方案的列表,可以协同和有效的MBC预处理。本文的目的是审查机制抵抗常见的化疗药物和考虑当前组合治疗方案进行预处理和/或耐药MBC患者。

1。介绍

转移性乳腺癌(MBC)是一种异质性疾病和癌症死亡率的主要原因之一,占全世界每年超过400000人死亡(1]。本文的目的是审查机制的常用化疗药物的耐药性和当前的联合治疗方案进行预处理,MBC患者耐药或耐火材料。

1.1。预后和预测乳腺癌亚型的价值

MBC患者预后不佳,最佳治疗方法尚未建立。然而,近年来,新的化疗方案的引入导致了生存(适度的改进2]。目前的治疗算法考虑肿瘤的表达人类表皮生长因子受体2 (HER2)和/或激素细胞表面受体。这些受体的表达以及独特的基因表达模式,通过基因分析研究,确定可用于进一步分类乳腺癌为至少五个常见的亚型:luminal-like A和B亚型(激素受体的表达和细胞腔的细胞角蛋白8 - 18),官腔(细胞角蛋白的表达5和17,通常没有激素或HER2受体的表达),HER2阳性或纯度的浓缩铀(大部分,但不是全部,HER2放大),和常规3- - - - - -5]。

基因表达的模式是希望有一天开拓个人的治疗选择。例如,三阴乳腺癌(TNBC),临床表型的特点是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体和肿瘤HER2表达,带来极其不良预后,经常展示了官腔或claudin-low基因组配置文件(6]。它的高增殖指数使TNBC容易受到化疗虽然在DNA修复缺陷基础快速复发的高速率(7,8]。激素受体阳性的癌症,进一步划分为一个腔的签名识别一个极为有利的皮下肿瘤最适合一个抗雌激素治疗策略而腔的肿瘤具有高增殖率,较高的疾病复发和/或发展,快速发展的内分泌电阻(9,10]。造成这一阻力是ligand-independent中介通过向上调节表皮生长因子,生长因子信号HER2和/或胰岛素样生长因子1受体信号通路(11,12]。曲妥珠单抗her2阳性MBC敏感;然而,尽管最初的反应,大多数肿瘤1年内产生抗药性的治疗开始后,大约15%的复发佐剂曲妥珠单抗(13]。这些肿瘤的主要决定因素的阻力增加通过磷脂酰肌醇信号3-kinase / Akt通路(14]。因此,肿瘤基因签名可能决定命运的癌细胞药物治疗后,根据其能力开发耐药性,可能发生之前或之后的肿瘤发生的转变。基因表达阵列可以定义关键的分子和细胞机制负责有抗性的表型。

子分类的新诊断MBC激素受体阳性的癌症,her2阳性MBC或TNBC良好的评估预后和治疗方案15,16]。最近的一个发展是多参数的使用乳腺癌gene-profiling化验,已如Oncotype DX,乳腺癌分析化验,MammaPrint测试,提供预测和预后信息(15,17]。两个前瞻性临床试验(试验安排个性化的治疗选项(Rx) (TAILORx);微阵列在淋巴结阴性疾病可能会避免化疗(MINDACT))正在进行中,以评估的效用Oncotype DX和MammaPrint测试在早期阶段疾病的女性15,17]。gene-profiling化验的潜在价值评价晚期乳腺癌患者对治疗的反应或MBC仍有待确认,并最终基因组预测治疗反应的临床价值在MBC将取决于这些签名与临床疗效的相关性。

1.2。MBC的治疗选择

一般来说,激素受体阳性患者MBC和低抗雌激素内分泌治疗肿瘤负荷是规定。然而,在hormone-insensitive或耐火MBC,全身细胞毒性化疗是标准方法(15]。因为很少被广泛接受的治疗算法存在在MBC化疗,治疗是个性化的选择及基于几个因素包括疾病的节奏(即。,是否有快速临床恶化,危及生命的内脏疾病,肿瘤负荷,无病间隔短,或需要快速症状控制);个别患者治疗目标,生活质量问题,和病人的性能状态。

几十年来,蒽环霉素已经成为标准治疗晚期乳腺癌的女性;然而,蒽环霉素政府目前主要限于辅助设置。患者MBC,蒽环霉素与适度优势中值时间进程(TTP)或无进展生存(PFS),即使在anthracycline-naive患者(18- - - - - -22]。累积毒性限制一生暴露在蒽环霉素,通常防止长期政府和/或重新在后面行治疗(23),加上池的增加有效的小说在MBC代理了肿瘤学家首先考虑替代选项,later-line MBC设置。现在MBC紫杉烷类通常包括一线方案,单独或组合,展示卓越的功效与nontaxane蒽环类方案(18,20.,24]。因此,nonanthracycline taxane-based方案,有或没有曲妥珠单抗,已经成为一个标准辅助治疗HER2正常和HER2 +早期疾病设置(15]。现在,作为一个公认的标准选项在疾病早期阶段,钟摆可能再次改变关于使用蒽环霉素在转移性疾病。事实上,一些试验探索新的治疗方法在MBC患者未满足的医疗需求是要求这些病人已经证明疾病进展后曝光紫杉烷类蒽环霉素和早期或后期疾病。

2。耐药性

研究表明,超过三分之一的患者MBC不响应一线蒽环霉素或紫杉烷,甚至通过添加生物制剂,疾病进展发生在中位数小于1年(25- - - - - -28]。的一个主要临床问题是耐药性的发展,占治疗失败导致超过90%的患者死亡MBC,影响所有类型的代理(传统的细胞毒性,激素,有针对性)29日]。为目的的指导后续的化疗的选择、初始化疗后复发时间经验划分为6个月,期间与难治性肿瘤展示进展或化疗后。短暂的无病间隔时(小于6个月甚至6 - 12个月),收购或固有耐药性肿瘤恶化[背后似乎是罪魁祸首29日,30.]。一般来说,从化疗复发时间间隔越短,越不可能长期后续课程将是有效的。

紫杉烷类蒽环霉素和/或常用在乳腺癌辅助设置15),大多数患者MBC暴露在这些代理他们最初的复发的时间。重新用同样的代理在一些患者可能会成功。确切的时间之间的首次接触和重新不明确;按照惯例,这些超过12个月后复发被视为“敏感”,和那些在6到12个月内复发可能获得抗病性,从而受益于一个不同的类的代理(31日]。虽然反应率和响应时间逐渐下降与后续的治疗,近年来改善患者的生存MBC可能归因于增加治疗的可交付成果的行数和更大的新代理的可用性32]。优化后续治疗耐药患者的疗效MBC无疑将取决于抵抗机制的详细分析。

2.1。耐药机制

阻力可以明显的减少毒品活动,可以主要(现在的药物暴露之前,肿瘤对初始治疗)或获得(肿瘤耐药性的期间或之后的治疗)。这天生的和/或自适应抗化疗严重限制了治疗结果并为临床医生仍然是一个关键的挑战。因为特定的机制可以从完全不相关的类化疗药物影响代理,后续治疗方案可能损害(33]。这种所谓的多药耐药性现象限制了蒽环霉素的疗效,紫杉烷,和其他几个细胞毒性和生物制剂34]。在细胞水平上,有多个活跃的耐药机制,其中包括增加射流泵的活动,如三磷酸腺苷(ATP)依赖转运蛋白或减少毒品流入;激活排毒的蛋白质,如细胞色素P450混合功能氧化酶类;药物引起的DNA损伤修复机制的激活;在凋亡信号通路和中断,这可能会降低对药物引起的细胞死亡(33]。

改变药物流出机制是多药耐药性的常见原因34]。磷酸腺苷的盒式磁带(ABC)转运蛋白的过度表达,如22 (P-gp) multidrug-resistance-associated蛋白1 (MRP1)和乳腺癌抗蛋白质,都可以参与(35]。ABC转运蛋白法案通过将抗癌药物的细胞内环境到细胞外基质,从而防止代理达到其最小有效的细胞内浓度(34]。P-gp基质包括蒽环霉素、紫杉烷抗代谢物,长春花生物碱(35]。31乳腺癌临床试验的荟萃分析,过度的P-gp三倍增加失败的风险应对与化疗和表达指出增加化疗后接触(36]。虽然MRP1 chemotherapy-naive肿瘤高表达,其表达也被证明能增加暴露在细胞毒性药物(35]。MRP1可以赋予抵抗蒽环霉素长春花生物碱,但不是紫杉烷(35]。

紫杉烷功效的主要决定因素是ABC转运蛋白活性的变化和改变β微管蛋白,如微管蛋白异构体表达模式的转变和发展的突变(34]。过度的βIII-tubulin同种型消极与紫杉烷反应由于其无效βIII-tubulin绑定(37]。事实上,高表达βIII-tubulin与癌症恶化紫杉醇治疗(38]。此外,最近的证据显示,βIII-tubulin过度可能是更常见的在特定的乳腺癌亚型,包括her2阳性和官腔/三阴性,可能导致他们的侵略性39]。

τ,其中最广泛研究microtubule-associated蛋白质,结合和稳定微管40]。τ控制微管稳定通过亚型和磷酸化。在体外,低表达τ微管更容易呈现紫杉烷的治疗,而微管的组装τ不太容易受到药物绑定(41]。在MBC最近的一项研究,τ表达与较短的TTP比有关τ消极(6.0和9.4个月,职责。)42]。同样地,在第二阶段新辅助的一项研究中,τ反向基因表达与灵敏度ixabepilone (43]。虽然行动的机制埃坡黴素和紫杉烷之间的相似,临床数据支持至少部分noncross阻力之间的类(44),生物标志物可能有助于识别microtubule-targeting受益于一个类的代理或甚至一个单一的代理。正在进行大规模的药物基因组学分析确定额外的分子标记可能能够区分肿瘤与紫杉烷和ixabepilone敏感性差。最近的一项研究成功地推导紫杉烷和ixabepilone敏感性的基因预测乳腺肿瘤细胞系(45]。

chemotherapy-resistant表型的肿瘤细胞绝不是单个基因畸变的结果。尽管耐多药和紫杉烷耐药机制是最好的特征之一,代理针对多药耐药性产生了不良的结果。因为它是认识到,多个基因defects-namely DNA突变,易位,截断,删除,或duplications-are出现在癌症细胞,药物引起的表观遗传畸变的作用如组蛋白翻译后修饰、DNA甲基化,和随后的基因沉默是越来越重要的46- - - - - -49]。表观遗传的变化就会发生快速接触化疗。

内在或获得性耐药生物制剂,如曲妥珠单抗(50),贝伐单抗(51),和激素疗法(52],也不仅发生在特定的通道,构成各自的行动的机制,而且还通过冗余和相声和其他途径,最终导致治疗失败(53,54]。并行信号通过表皮生长因子受体(EGFR / HER1)曲妥珠单抗耐药的一个因素,与相声HER2和ERα途径可以调节抗抗雌激素治疗如三苯氧胺或芳香化酶抑制剂(13,55]。双重激酶抑制剂拉帕替尼已经证明它有能力克服曲妥珠单抗和三苯氧胺耐药性的能力阻止信号通过HER2和EGFR1,从而有效地减少相声HER2和ER之间α(53,54]。

变化,干扰药物绑定也可以传达抵抗生物制剂。例如,曲妥珠单抗阻力MUC4超表达的影响,阻碍了抗体绑定HER2 (13),或由一种高活性截断了的HER2的表达(p95^HER2)缺乏细胞外trastuzumab-binding域(53,56]。其他因素可能在抵抗中发挥作用的靶向制剂包括减少表达目标抑制剂(如我们),增加表达的外源性配体(如转化生长因子α),或减少的表达抑制磷酸酶(例如,PTEN)。独立于这些因素,增加或减少等下游细胞变化表达或突变的关键信号级联组件或下游效应器(例如,Ras / PI3K / PTEN / Akt / mTOR, Ras / Raf MEK / ERK和p53通路)也可以确定化疗或靶向治疗的结果(13,57]。

2.2。策略来克服耐药性

固有耐药性机制和收购阻力与疾病进展正在深刻地影响肿瘤发生的途径。因为遗传和表观遗传变化不是静态的,它们一致的行动来维护恶性”体内平衡。“许多试图绕过抵抗细胞毒性机制,激素,和生物制剂已经失败。方法,评估伴随管理代理转移电阻已经证明了有限的临床疗效[58,59]。最近,mTOR的合并,组蛋白脱乙酰酶抑制剂,或脱甲基代理已经取得了一些成绩在临床前和临床研究14,60- - - - - -63年]。

尽管肿瘤复发蒽环霉素或taxane-based辅助治疗方案可能适合重新[31日)患者抗肿瘤化疗通常得到一个额外的代理证明有些不同的作用机制和/或生化结构。这些组合也可能展示合作不仅疗效参数还在延缓疾病进展的影响在多个细胞内的逃生通路肿瘤细胞生长和生存的必要条件。近年来,从力学上看种类越来越丰富的多样化与细胞毒性药物功效在MBC评估相结合治疗策略。

3所示。联合化疗方案

基因改变,使癌细胞获得阻力提供了依据新药物的临床研究与关注“antiresistance”组合。几乎所有的治疗化疗方案采用多个代理。大多数现有的组合药物开发经验虽然抗力移转模式,重叠的药物毒性,和行动机制被认为是在设计方案,正式的临床前测试仅仅扮演了一个很小的角色。已经设计了一个数学模型描述结合化疗和免疫治疗的效果;然而,它仍然是未定义的大多数组合是否有效由于添加剂或协同细胞毒性(64年]。

迄今为止最“经典”的药物组合探索在临床疾病只设置添加剂或最低限度的协同。传统方法的引入新的代理已经添加药物和/或接受既定的方案。由于联合治疗的主要目标是达到治疗合作,继续寻找理想的药物的合作伙伴,将以这种方式采取行动而获得最大的肿瘤反应抵消肿瘤恶化。

自顺序单一代理晚期乳腺癌患者是一种常见的治疗策略,缺乏明显的增加反应率或提高PFS提供了一个强有力的理由继续探索组合方案。回顾性分析1581女性MBC接受一线化疗(阿霉素+一个烷化剂)发现,虽然完整的反应(CRs)是罕见的和短暂的(8 - 14个月)联合化疗治疗,取得了CRs的女性更有可能长期生存经验(65年]。III期试验也表明联合治疗可以提高患者的临床结果MBC之前那些暴露在蒽环霉素紫杉烷类和/或在表中做了总结1(66年- - - - - -73年)和表2(25,26,74年- - - - - -79年]。如上所述,然而,大多数的临床效益结合化疗反映在响应率,有限的生存优势和可疑的生活质量效益在许多情况下,特别是当考虑到交叉或顺序暴露在单一代理(80年]。欧洲学院的肿瘤转移性乳腺癌(ESO-MBC)工作组报告偏好顺序细胞毒性在先进的疾病中细胞毒性对比单一疗法,但需要说明的是,病人和疾病相关因素时必须考虑这两个方案之间的选择(81年]。具体来说,增加毒性的风险可能带来的直接好处高响应率的快速临床恶化,危及生命的内脏转移,或需要快速症状和/或疾病控制(81年]。

4所示。紫杉烷+第三代细胞毒性的组合方案

4.1。紫杉烷+卡培他滨

因为卡培他滨myelosuppression潜力低,它被认为是一种首选的几类细胞毒性化疗伙伴代理。紫杉烷类的基础原理结合也存在这些药物已被证明移植tumoral胸苷磷酸化酶的活性,酶参与激活卡培他滨的级联;共同服用卡培他滨和多烯紫杉醇或紫杉醇的临床前模型还演示了协同抗肿瘤活性(82年]。基于它的效力(总体响应率(ORR)、PFS和总生存期(OS)和可控的不良事件概要文件在第三阶段的研究中,卡培他滨的紧身上衣和多烯紫杉醇被批准用于MBC患者之前anthracycline-containing化疗失败了(66年,67年]。卡培他滨和紫杉醇二期试验也显示出活动在此设置68年,69年)(表1)。

此外,卡培他滨研究结合新的紫杉烷配方包括纳米albumin-bound (nab)紫杉醇,肿瘤可能有更大的渗透与紫杉醇疗效和耐受性的标准。nab-paclitaxel和卡培他滨(每3周)管理是评估在一个非盲、二期研究MBC患者一线治疗。或者是47.5%;CR发生在8%的38名可稳定疾病39.4% (83年]。主要3 - 4级毒性是疲劳,hand-foot综合症,胃肠道不良事件,和嗜中性白血球减少症,包括发热性中性粒细胞减少。

4.2。紫杉烷加吉西他滨

像卡培他滨,部分不重叠的耐受性和不同的吉西他滨的作用机制使它适合联合治疗与紫杉烷(84年]。

联合治疗与吉西他滨+紫杉醇批准MBC的一线治疗后患者进展anthracycline-containing辅助疗法。该批准是基于第三阶段的结果患者一线治疗与吉西他滨+紫杉醇在MBC暴露于辅助蒽环霉素。吉西他滨的紫杉醇显著延长患者生存中值超过单药紫杉醇(18.6和15.8个月,;调整Cox风险比(人力资源):0.78,95%置信区间CI: 0.64 - -0.96,)[70年)(表1),而只让小贡献紫杉醇3 - 4级毒性。

Noncomparative在预防病人的二期研究显示,吉西他滨+多烯紫杉醇生产疾病控制利率73%至74%,TTP的7到8个月和操作系统的12至16个月(85年,86年]。没有第三阶段研究评价吉西他滨的多烯紫杉醇与多烯紫杉醇独自在MBC预处理的病人。然而,在最近的III期研究anthracycline-pretreated患者,疗效吉西他滨+多烯紫杉醇与卡培他滨+多西他赛,但具有更好的耐受性(48)(表1)。

类似于卡培他滨,吉西他滨研究结合nab-paclitaxel。在一个开放的II期临床试验的患者先前未经处理的MBC,每周nab-paclitaxel +吉西他滨耐受性良好,重大活动(87年];或者是50%,平均PFS是7.9个月(95%置信区间CI: 5.4 -10个月),平均操作系统并没有达成。

5。第三代细胞毒性的组合

5.1。Ixabepilone-Containing组合

Ixabepilone具有抗肿瘤活性的细胞耐药性紫杉烷(88年- - - - - -90年),有一个广泛的绑定各种同形像的曲目β比紫杉烷微管蛋白,包括taxane-refractoryβIII-tubulin同种型(88年]。此外,ixabepilone的体外抗肿瘤活性不受过度影响的多药耐药性蛋白质如P-gp [89年)或微管蛋白的表达或突变(44,91年),这两个可能会发生在响应紫杉醇治疗和这两个已被证明对紫杉醇带来阻力。协同抗肿瘤活性已经证明功能型ixabepilone与卡培他滨和其他化疗相结合,包括伊立替康和表柔比星(92年]。

Ixabepilone目前正在美国批准使用单一疗法治疗局部晚期乳腺癌或MBC的蒽环霉素失败之后,紫杉烷,卡培他滨联合卡培他滨治疗蒽环霉素,taxane-resistant局部晚期乳腺癌或MBC。Ixabepilone批准结合基于PFS和奥尔卡培他滨明显高于单药卡培他滨(表1)在一个大的三期临床试验患者的局部晚期乳腺癌或MBC进行预处理或抵抗蒽环霉素和紫杉烷类抗72年]。确认第三阶段研究验证了这项研究的结果与类似的患者人群和设计。在这个实验中,PFS还长期与联合治疗(人力资源:0.79;95%置信区间:0.69—-0.90;)[93年]。然而,从这两项研究没有显示操作系统数据统计手臂之间的区别。在两个研究中,3 - 4级治疗相关的感觉神经病变,疲劳,和嗜中性白血球减少症更常见的联合治疗手臂。

Ixabepilone已经或正在调查结合几个生物制剂。与卡铂和曲妥珠单抗her2阳性患者,ixabepilone管理一线生产44%的奥尔,TTP的8.2个月,中位OS 34.7个月(94年]。结合贝伐单抗,ixabepilone每周或every-3-week治疗的一线管理MBC设置了安全为每周紫杉醇类似但更高的反应率为71% (95年]。

5.2。Vinorelbine-Containing组合

许多组合包含vinorelbine之前一直在利用MBC治疗,虽然将通过美国食品和药物管理局(FDA)自vinorelbine现在是可以通用的。更常见的一种与吉西他滨vinorelbine-based组合方案,利用基于数据从第三期临床试验(吉西他滨+ vinorelbine与vinorelbine孤单。在偶极显著改善奥尔和PFS vinorelbine单一疗法,虽然这没有翻译再操作系统(73年)(表1)。吉西他滨的毒性资料,vinorelbine似乎没有重叠,但更多的3 - 4年级结合手臂血液毒性报告。

vinorelbine和曲妥珠单抗在MBC常用。最近的III期研究(HERNATA(赫赛汀+ NAvelbine或泰索帝)表明vinorelbine +曲妥珠单抗有类似功效多西他赛+曲妥珠单抗TTP而言,操作系统,和奥尔,但与不良事件明显减少使用时一线在MBC的女性96年]。

5.3。Gemcitabine-Containing组合

除了前面提到的组合吉西他滨+ vinorelbine或紫杉烷,吉西他滨的紧身上衣和卡铂越来越被评估的广泛使用紫杉烷在早期阶段的疾病。这种组合显示了显著的临床前协同作用[97年)和her2阴性患者的临床疗效,蒽环霉素,taxane-pretreated MBC(奥尔= 32%;TTP = 4.4个月;操作系统= 11个月)(98年]。这种组合也被评估有或没有曲妥珠单抗(依赖HER2状态)作为一线治疗患者MBC [99年]。奥尔34% her2阴性患者疾病治疗与吉西他滨/卡铂和66% her2阳性患者疾病治疗与吉西他滨/卡铂/曲妥珠单抗(99年]。

二期最近的一项研究评估的有效性保利(ADP-ribose)聚合酶1抑制剂,bsi - 201,结合吉西他滨/卡铂转移TNBC患者(One hundred.]。添加bsi - 201吉西他滨/卡铂显著提高临床受益率(分别为34%和56%;)和奥尔(分别为32%和52%;),和长时间的中位数PFS(3.6和5.9个月;人力资源:0.59,)和中位数OS(7.7和12.3个月;人力资源:0.57,)。然而,第三阶段资料在2011年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)显示,添加bsi - 201吉西他滨/卡铂转移TNBC患者未能符合指定的标准意义的OS和PFS coprimary端点(101年]。

5.4。Eribulin-Containing组合

Eribulin甲磺酸的合成模拟海洋海绵下,是一个nontaxane微管动力学抑制剂有截然不同的作用方式与其他antitubulin代理(102年,103年]。有效的临床活动taxane-resistant肿瘤模型(103年,104年导致这个代理的临床研究[105年- - - - - -107年]。Eribulin单方随后被FDA批准的11月,2010年治疗患者的MBC曾经收到了至少两个化疗方案治疗转移性疾病;之前的治疗应包括一个蒽环霉素和紫杉烷佐剂或转移性设置。批准是基于第三阶段卫材转移性乳腺癌研究评估医生的选择与E7389(拥抱)试验显著改善操作系统中值与eribulin观察与治疗医师的选择(13.1个月和10.6个月;人力资源:0.81,)患者局部复发或MBC [108年]。

Eribulin目前处于第二阶段调查结合其他代理。这些包括曲妥珠单抗作为一线治疗局部复发或转移性her2阳性乳腺癌患者(NCT01269346曲妥珠单抗),拉帕替尼在her2阳性MBC预处理(NCT01534455),和卡铂新辅助治疗TNBC患者(NCT01372579)。

6。化疗+生物制剂或靶向治疗的组合

虽然本文没有详细描述添加生物治疗化疗的原理,简要讨论在联合治疗生物制剂及其作用,以及概述biologics-only组合,提供。

6.1。Trastuzumab-Containing组合

her2阳性乳腺癌患者,曲妥珠单抗蒽环霉素或taxane-based化疗的辅助或一线转移设置提高响应率和无病生存在单独化疗(25]。辅助设置,其使用标准已经成为继阿霉素和环磷酰胺当管理结合辅助taxane-based化疗或者当管理结合多烯紫杉醇/卡铂,改善操作系统(109年,110年]。

在二期的两个研究,曲妥珠单抗是活跃一线或二线MBC治疗当添加到多烯紫杉醇+顺铂(奥尔= 79%;TTP = 9.9个月)或卡铂(奥尔= 58%;TTP = 12.7个月)(111年]。也观察到类似的结果第二阶段试验(曲妥珠单抗结合紫杉醇和卡铂112年]。随后,第三期临床试验表明,添加卡铂曲妥珠单抗+紫杉醇显著改善奥尔和中位数PFS但只在肿瘤显然是her2阳性(3 +的免疫组织化学染色;奥尔= 57%和36%;;PFS = 13.8和7.6个月;)[113年]。

尽管矛盾的临床报道,一些临床试验已证明了卡培他滨和曲妥珠单抗是活跃和患者耐受性良好蒽环霉素或taxane-resistant HER2-overexpressing乳腺癌[114年,115年]。二期试验评估的曲妥珠单抗,其他几个细胞毒性治疗,包括吉西他滨或吉西他滨/卡铂(98年,116年- - - - - -118年)和ixabepilone /卡铂(94年]。结果显示这些组合是潜在的积极和良好的耐受性,但没有比较数据是可用的。

6.2。拉帕替尼+卡培他滨

拉帕替尼可以有效地克服某些类型的曲妥珠单抗阻力。它与卡培他滨表示患者HER2-overexpressing MBC进展在蒽环霉素后,紫杉烷,曲妥珠单抗。在第三阶段的一项研究中,拉帕替尼+卡培他滨显著延长TTP的批准设置(75年,76年]。拉帕替尼的扩大表明结合曲唑也已被FDA批准用于治疗hormone-positive和先进her2阳性乳腺癌的绝经后妇女激素治疗。

结合拉帕替尼+ nab-paclitaxel-administered一线或二线her2阳性患者MBC的II期临床试验或者占了53% (95% CI: 41%至66%),平均39.7周的PFS(95%置信区间CI: 34.1 - 63.9周),和一个可接受的毒性119年]。

6.3。贝伐单抗+卡培他滨

贝伐单抗的随机III期方案乳腺肿瘤(丝带)1试验显示,作为一线治疗,贝伐单抗+卡培他滨优于单药卡培他滨的反应率(分别为35%和24%,)和PFS(8.6和5.7个月,)[28]。最近的一项荟萃分析的结果3随机试验(E2100, AVADO (AVAstin-DOcetaxel)和带1)患者的MBC评估贝伐单抗+一线化疗方案(紫杉烷、蒽环霉素或capecitabine-based)确认PFS与贝伐单抗的改善,但在操作系统没有显示出统计上的显著差异(120年]。第二阶段研究的结果在2011年ASCO建议贝伐单抗+卡培他滨(有或没有vinorelbine)是可以忍受的121年]。在以后的设置,一个随机III期研究未能证明任何生存优势(PFS或OS)治疗的病人MBC接受贝伐单抗+卡培他滨与卡培他滨单药治疗相比,尽管显著提高奥尔(74年)(表2)。在第三阶段带2试验,然而,贝伐单抗的加入到标准二线化疗(包括紫杉烷、吉西他滨、vinorelbine或卡培他滨与随机化之前由调查人员)显著改善PFS(7.2和5.1个月单独化疗;)[122年]。贝伐单抗的好处除了为所有类型的化疗除了vinorelbine是一致的,在只有一个非常小的管理组的患者。然而,之间没有统计上的显著差异在操作系统治疗武器(123年]。不良事件与之前报道的观察是一致的(124年]。

欧洲委员会对人用医药产品建议应该扩展到包括贝伐单抗的治疗适应症患者的一线治疗结合卡培他滨MBC在他与其他化疗方案治疗,包括紫杉烷或蒽环霉素,并不适宜。然而,2010年12月,美国食品药品管理局推荐的乳腺癌指示标签的贝伐单抗(her2阴性MBC结合紫杉醇一线),因为药物并没有被证明是安全有效的。2011年11月,这一决定是支持上诉后从制造商125年]。

7所示。目标和生物疗法的组合

正在进行的临床实验的试验不断致力于改善病人的结果结合化疗和/或高级MBC生物靶向制剂。二期试验评估曲妥珠单抗加贝伐单抗反应率48% (24/50);两个CRs)在接受一线治疗her2阳性患者MBC [126年]。生物组合在MBC预处理的影响尚不清楚,但临时的二期临床试验的结果表明,拉帕替尼的组合加上贝伐单抗(127年)和曲妥珠单抗+ mTOR抑制剂ridaforolimus (117年)都是积极和良好的耐受性trastuzumab-pretreated HER2-overexpressing MBC。三个随机、安慰剂对照、III期试验是评价mTOR抑制剂,everolimus,在以下组合:曲妥珠单抗和紫杉醇作为一线治疗her2阳性MBC(乳腺癌试验口服everolimus(上衣)1);用依西美坦在绝经后妇女雌激素受体阳性MBC耐火材料是谁来曲唑和阿那曲唑(舞2),和曲妥珠单抗和vinorelbine her2阳性的女性MBC耐曲妥珠单抗和已使用紫杉烷(上衣3)。最近舞2试验结果表明everolimus +依西美坦显著改善PFS单独用依西美坦6.9个月与2.8个月(调查员评估;)[62年]。此外,随机二期最近的一项研究(TAMRAD (TAMoxifen-RAD001)) everolimus加上它莫西芬表明,这种组合提供6个月的临床受益率显著提高(61.1%,95%置信区间:46.9—-74.1),而单独使用它莫西芬(42.1%,95%置信区间CI: 29.1 - -55.9)与HR-positive女性,her2阴性MBC与之前接触芳香化酶抑制剂(63年]。

一个三期临床试验相比,双HER2和曲妥珠单抗靶向治疗+拉帕替尼拉帕替尼严重患者MBC预处理。这个试验证明了PFS和操作系统增加合并后的手臂,两种治疗方法是一般耐受性良好(77年,78年)(表2)。另一项试验的患者trastuzumab-pretreated MBC,曲妥珠单抗的组合加上pertuzumab奥尔了24% (16/66;五CRs)。三年级毒性,治疗可以继续解决,没有4级不良事件(128年]。Pertuzumab的III期临床评价和曲妥珠单抗(埃及艳后)试验,进一步研究这个方案,其主要终点会见病人接受Pertuzumab和曲妥珠单抗+多烯紫杉醇经历大大延长,独立评估值PFS比只接受曲妥珠单抗和多西他赛(18.5和12.4个月,分别地;)[129年]。最近的分析操作系统演示了一个重要的生存受益患者pertuzumab和曲妥珠单抗+多烯紫杉醇130年]。

8。结论

组合药物疗法与更新的细胞毒性和生物疗法是一种有效的策略在对抗肿瘤的生长和/或发展。这些组合可以促进攻击多个细胞间过程,这可能导致更有效的肿瘤反应。这些策略也可能延迟或规避耐药性机制通过干扰细胞生存或肿瘤的生长途径和他们之间建立的相声。不幸的是,细胞毒性和生物治疗的耐药性机制最终可能限制任何抗癌药物的治疗效果,尤其是在严重患者预处理已经耗尽他们的许多选项。虽然希望肿瘤基因表达谱可以帮助我们选择合适的患者特定的治疗,化疗或生物治疗耐药性的发展仍然是一个主要限制。为此,许多正在进行的和未来的试验调查新颖有效的组合不仅化疗,还包括生物制剂设计目标识别信号通路,活跃在疾病进展的设置。额外的标志物和潜在药物靶点可能导致小说的发展生物/化学疗法的组合,最终将扩展这些组合的效用。这些疗法的进步将继续帮助我们克服肿瘤耐药性,在任何给定的乳腺癌患者疾病进展。

利益冲突

作者没有利益冲突披露。

确认

作者充分负责的内容摘要,证实,这反映了她的观点和医学专业知识。作者还希望承认StemScientific,由百时美施贵宝,写作和编辑提供支持。百时美施贵宝和StemScientific影响了论文的内容,和作者没有收到财务赔偿创作。

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