文摘
介绍。在REMAGUS02 non-metastatic乳腺癌患者新辅助研究是第一个报告产生重大影响的循环肿瘤细胞(ctc)检测CellSearch系统在遥远metastasis-free生存(时间)和总生存期(OS)端点。然而,这些结果只经过短暂的后续报道。在这里,我们提供更新后的数据,再跟进。材料和方法。CTC计数在118年之前和之后执行新辅助化疗患者生存和关联。结果。CTC计数结果可用之前和/或之后115年新辅助化疗的病人。平均随访70个月后,检测≥1 CTC化疗前/ 7.5毫升()与时间显著相关()和操作系统(),而postchemotherapy CTC检测()没有显著影响。在多变量分析中,prechemotherapy CTC和三负表型是生存的两个独立的预后因素。我们观察到,CTC的影响是最重要的在前三年的随访。讨论。我们确认CTC的检测是独立与一个明显恶化的结果,但主要是在第一次3 - 4年的随访。没有出现在患者预后的影响仍然不复发。
1。介绍
在过去的十年中,创建了两个机会研究乳腺癌患者的造血的转移过程:传播肿瘤细胞(转轨国家),在骨髓中发现,和循环肿瘤细胞(ctc),检测血液中(1]。在non-metastatic乳腺癌患者中,出版于2005年建立,骨髓汇集分析DTC检测是一个独立的预后因子后转移复发的2]。生存在这个分析中获得的数据,以及其他的研究(3,4),是基于长期随访,一般超过5年,建议DTC(即的预后影响。,复发或死亡的危险比)是随着时间的推移而不断的人口处于危险之中。这一发现是一致的,静止的肿瘤细胞,可以在转轨国家G0期多年,在转移之前的增长。
相比之下,研究较多的CTC在转移性乳腺癌患者中,有大量研究报道,CTC计数升高,在基线或治疗期间或之后,与一个更糟糕的结果5- - - - - -11]。fda批准的CellSearch检测系统是目前最常用的系统在诊所CTC检测和随机临床试验正在进行,建立实用程序(12]。non-metastatic病人,第一个结果与这个系统中生成REMAGUS02研究[13:23%的病人接受新辅助化疗治疗≥1 CTC 7.5毫升的血液中检测到;CTC检测之前和/或之后新辅助化疗是有趣的是没有与原发肿瘤对化疗。检出率和缺乏与肿瘤反应后来证实了GEPARQUATTRO研究和其他新辅助研究[14,15]。REMAGUS02研究还报道,CTC检测之前和/或之后新辅助化疗对遥远的metastasis-free生存有负面影响(时间;相对风险RR = 4.1,短期随访18个月(后)13])。在平均随访3年,我们能够确认CTC检测的影响在新辅助化疗时间(RR = 5.0,)同时检测的一个重要的负面影响CTC总生存期(OS;RR = 9,)[16]。本文报告的更新结果REMAGUS 02 CTC研究,随访时间超过5年。
2。材料和方法
2.1。病人和治疗
所有样品都是用病人的书面知情同意。REMAGUS 02试验是一项前瞻性随机多中心试验之间的05/2004和10/2007,由区域伦理委员会批准后。阶段II和III,患者乳房腺癌和在诊断乳房保留手术的资格。患者接受epirubicin-cyclophosphamide 4周期后跟多西他赛4周期。her2阳性病人被随机分为曲妥珠单抗相伴多烯紫杉醇或没有额外的术前治疗。主要的研究结果曾被报导过(17]。
在一个辅助研究,118名患者CTC计数由CellSearch系统之前和/或之后新辅助化疗。所有血液样本得到病人的书面知情同意。CTC分析结果可供115名患者,但没有透露病人或临床医生。我们之前报道的患者纳入本研究的特点:45% cT3或cT4乳腺癌;64%有局部淋巴结;有48%的三级乳腺癌;激素受体和HER2阳性病例的60%和30%,分别。整体病理完全缓解(pCR)率为19%在这个群(13]。
2.2。CTC检测
CTC CellSearch检测到的系统(Veridex,美国力登,新泽西),根据制造商的建议。这个系统已经被前面描述的其他地方(18];第一步是一个immunoenrichment EpCam-positive细胞过程,其次是上皮细胞角蛋白(+),DAPI(+),和CD45 immunocytofluorescence (−)。CTC评估都是执行在一个中心实验室(居里研究所、巴黎、法国)。我们以前报道,≥1 CTC / 7.5毫升的血液(范围0 17 CTC)被发现在22日的97名患者在基线筛选15 86名患者(22%)和筛选化疗结束时(17%);CTC检测在包容和化疗结束时没有与任何患者特征或病理完全缓解化疗(pCR) (13]。
2.3。统计分析
时间和操作系统被定义为包含日期之间的时间和日期的远处转移复发或死亡的日期,分别。病人自由的事件被审查日期的最后联系。kaplan meier生存和区间利率计算的方法,使用生存率较和组进行比较。每个因素的比例风险假说测试使用Schoenfeld的残差检验和策划。我们引入一个时间函数模型的风险比进化时间。Cox比例风险模型允许引入与时间等因素影响。我们测试了四种不同的功能相关的风险比时间:线性函数,平方根函数,平方函数和对数函数。选择最合适的函数,我们最小化Akaike信息准则(AIC)。如果每个函数的AIC非常接近,图形充足率用来选择时间函数。在10%显著水平是固定的单变量分析使用Cox比例风险模型。 The selected covariates will be included in a multivariate analysis; we selected a multivariate model with a backward procedure with a significant level fixed at 5%. Multivariate analysis was carried out to assess the adjusted influence of prognostic factors using the Cox proportional hazards model. This report was written in accordance with the reporting of tumor marker studies guidelines [19]。
3所示。结果
后更新病人的数据,平均随访70个月(5.8年)115例患者纳入本研究。在时间的分析,20名患者经历了遥远的转移复发(17%),和14死于他们的疾病(12%)。我们没有观察到nonbreast所有癌症死亡患者纳入本研究。
时间根据prechemotherapy postchemotherapy CTC计数数据所示1(一)和1 (b)分别为:prechemotherapy检测≥1的CTC / 7.5毫升与时间相关的显著(),而postchemotherapy CTC检测没有显著影响。类似的观察发现操作系统:prechemotherapy和postchemotherapy CTC计数数据所示2(一个)和2 (b),分别。表1显示其他预后因素的影响在单变量和多变量分析。如图所示,前CTC和三负表型是生存的两个独立的预后因素。
(一)
(b)
(一)
(b)
第二,我们研究了随时间变化的风险比CTC积极性(在化疗之前和/或之后):图3表明,该风险比(在对数刻度)随时间减少。的时间(图3(一个)),风险比在前36个月有所下降,然后是相当恒定的。然而,比例风险假设的测试表明,风险没有显著改变随着时间的推移,出现时间()。为操作系统(图3 (b)),风险比似乎减少1(即。,0 in logarithmic scale) during the first 46 months, then became slightly negative (i.e., CTC associated with a better prognosis), and was then rather constant. The test for the proportional hazard assumption showed that the hazard significantly changed over time for OS ()。
(一)
(b)
在此基础上,我们建议CTC积极性与一个明显恶化的结果,出现时间(日志等级:)和操作系统(日志等级:),但主要是在第一次36和48个月的随访中,分别。的患者仍(即风险。,relapse-free) at these time points, CTC positivity had no clear prognostic impact on DMFS (log rank:)和操作系统(日志等级:)。然后,我们引入了一个时间函数为模型风险比进化CTC检测。线性时间函数以及平方根函数,对数函数,或简单的多项式函数都试过了,但是没有一个可靠的模型生成CTC对生存的影响。
4所示。讨论
现在延长平均70个月的随访中,我们确认≥1的检测CTC / 7.5毫升CellSearch系统与短时间和操作系统在乳腺癌患者新辅助化疗,尽管这个系统可能不检测癌细胞发生了epithelial-mesenchymal过渡。取得了类似的结果与其他基于mRNA的CTC检测技术检测和独立于Ep-CAM表达式。多变量分析如图所示,这种影响是独立于其他常见的预后因素的115例患者纳入本研究。然而,随着一个扩展的后续,我们现在报告CTC检测对生存的影响低于之前报道(风险比(人力资源)= 9 36个月后随访;目前人力资源= 3)。我们的研究结果还表明,CTC计数治疗之前可能有对生存的影响超过CTC计数完成后新辅助化疗。然而,CTC的发病率较低的治疗后的设置,可以减少我们的分析的力量。望着实现生存曲线,我们假设CTC检测对生存的影响可能与时间有关,甚至可能局限于主后的第一个3 - 4年的治疗。我们一直未能来源于数据一次基于函数模型,将大大适应的结果,但(我)只是简单模型进行了测试(2)这样的模型通常需要更多的病人。最近的结果显示预后价值的CTC检测辅助设置两大系列也发表或面对短期随访三年(20.,21),和更成熟的分析结果将是极大的兴趣。CTC数量变化治疗期间没有与结果(数据未显示),但没有明确的结论可以得出,随着这些统计分析显然是动力不足。
我们相信,一个更长的随访REMAGUS02 CTC的研究不会显著影响我们最初的发现以前公布,作为生存数据已经达到成熟。然而,这些数据将被包含在计划metaanalysis CellSearch研究使用的技术在乳腺癌non-metastatic设置。这将允许一个更精确的比较CTC检测治疗前后的预后意义。
5。结论
与延长平均70个月的随访,发现≥1 CTC / 7.5毫升仍与短时间和操作系统在乳腺癌患者新辅助化疗。这个因素的影响主要是在前三年的随访。
利益冲突
作者没有利益冲突在这项研究中,尤其是CellSearch技术。
资金
F.-C。Bidard接到Nuovo-Soldati研究基金会的奖学金。REMAGUS02由法国卫生部(法国项目医院矫揉造作的倩碧ISRCTN10059974, PHRC:急性中耳炎0211)。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表或论文的准备。
确认
作者感谢伯纳德Asselain生物统计学和伊莎贝尔Vaucher和穆斯塔法Khazour技术援助。