文摘
三阴乳腺癌(TNBC)是一种积极的乳腺癌临床定义为缺乏雌激素和孕激素受体,除了ERBB2 (her - 2)负面的。没有特定的治疗靶点,TNBC带有预后比其他类型的乳腺癌没有治疗。研究已经进一步分化的乳腺癌亚型根据基因表达模式。其中的一个亚型,官腔,经常与临床TNBC的照片。此外,TNBC和官腔乳腺癌链接BRCA突变。近期医药的进步已经创建了一个类的药物,保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)抑制剂,这也显示出潜在的有效治疗这些患者。本文的目的是总结背后的基础PARP抑制剂和更新发展的现状在临床试验中对TNBC的治疗。
1。介绍
乳腺癌是一个多方面的、异构的疾病的治疗已经发展成为基因图谱更清楚地了解潜在目标。乳腺癌的理解变得更加复杂和Perou et al . 2000年出版详细乳腺癌的分类基于基因表达分析(1]。在这个分类是官腔亚型,称为常常(但不总是)呃,公关,her - 2不足同时也表达基底细胞角蛋白5/6和17和表皮生长因子(EGFR) [1,2]。这些官腔乳腺癌占17 - 37%的乳腺癌[2- - - - - -4]。在乳腺癌遗传图谱概述固有的差异使得新的研究路径尝试开发新的疗法亚型的依赖。
三阴性乳腺癌的定义是基于临床观察;肿瘤必须缺乏雌激素受体(人)、孕激素受体(PRs)和激素表皮生长因子受体2型(her - 2)的表达。这些肿瘤尤其棘手的医生因为没有已知的内分泌目标也没有特定的受体阻止。年轻女性患TNBC往往是(5),更有可能表现为低分化肿瘤(6]。尽管TNBC对化疗和特性高病理完全缓解(pCR)率相比其他类型的乳腺癌(在新辅助治疗)7],TNBC患者的预后仍然是可怜的(7,8]。
TNBC和官腔乳腺癌之间有很多相似之处,但两项并不等同(图1)。他们分享人口学特征如年龄第一次月经初潮和发病率增加的非裔美国人(9)和西班牙裔(10女性人口。已经指出,大约80%的TNBC肿瘤官腔乳腺癌[11]。然而,免疫组织化学研究表明,17 - 40%的官腔乳腺癌没有三阴性表型(12]。多达20%的官腔乳腺癌ER表达或her - 2在某种程度上(13]。
一个重要相似性TNBC和官腔乳腺癌乳腺癌易感基因的突变的发生率1和2 (BRCA1和2)。BRCA突变是只有2 - 3%的乳腺癌,但表示一生乳腺癌和卵巢癌的风险增加(14]。体细胞BRCA突变或失活的基因也可以发生。据估计,BRCA1基因启动子的甲基化可以在11 - 14%的零星的乳腺癌[15- - - - - -17]。BRCA1基因是一个关键的球员在乳腺发展(18],BRCA1和BRCA2都与DNA修复(14]。多数女性肿瘤的BRCA突变特性相似的表达模式是官腔肿瘤(18- - - - - -20.的情况不明朗的,BRCA-mutated癌症,官腔乳腺癌,TNBC产生(图1)。
研究人员发现TNBC之间的链接,官腔乳腺癌和BRCA突变定向治疗的一个潜在来源。一个明显的大道是通过合成的杀伤力。这是一个战略目标并杀死特定的细胞类型,而不附带损害。通过定位基因,抑制时,会杀死癌细胞,包含一个特定的基因签名。抑制剂不会伤害正常细胞缺乏特异的基因。保利(ADP-ribose)的设计和探索聚合酶(PARP)抑制剂已成为一个潜在的目标导致癌细胞合成杀伤力,同时保留正常乳腺组织。本文的目的是讨论背后的分子基础PARP抑制剂和一个更新在几个临床试验现状。
2。PARP1抑制剂
保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)是一种核内蛋白激活在DNA损伤的存在。虽然发现了PARP蛋白质,PARP1和PARP2与DNA稳定性联系在一起(21]。当单链DNA (ssDNA)损害发生时,它是由一个细胞识别和修复过程,包括PARP和基地切除修复(22]。如果不修理ssDNA优惠(例如,PARP抑制),优惠的建立和转换双链DNA的复制叉(dsDNA)休息23- - - - - -25]。在这一点上,同源重组或nonhomologous结束加入修复DNA双链断裂的(23,25]。
同源重组是由几个因素,包括BRCA1, BRCA2, RAD51 [26- - - - - -28]。细胞缺乏功能同源重组,比如那些有缺陷的BRCA1或BRCA2基因,被迫减少精确修复途径,使他们更容易受到细胞死亡与缺陷修复不知所措时(29日]。这些替代途径包括nonhomologous加入结束。然后正确配对的DNA可能导致基因组不稳定性,最终结束了在细胞凋亡(图2)。有趣的是,PARP还参与dsDNA修复结合nonhomologous加入,所以PARP抑制也阻碍了细胞的其他修复路线(24]。PARP1抑制剂被调查作为转移性药物干预TNBC由于选择性的一个理论:如果只有BRCA-defective基因终止,那么其他细胞维持正常机能BRCA基因不会被PARP抑制剂。这个合成的杀伤力是被开发来创建一个新类的药物,旨在有效地杀死癌细胞。
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3所示。目前的治疗策略
几个PARP1抑制剂在临床试验正在研究水平,本文将特别关注iniparib, olaparib和veliparib(表1,http://www.clinicaltrials.gov/)。开放的II期临床试验的结果iniparib (bsi - 201,赛诺菲-安万特)结合化疗对转移性TNBC患者最近发表(30.]。这个试验比较了单独使用吉西他滨和卡铂与这两个代理和iniparib。中位无进展生存iniparib增加时,增加从3.6到5.9个月。中位总生存期是iniparib组显著增加,12.3个月与7.7个月。一个完整或部分的反应出现在56%的病人接受iniparib,而只有34%的人表现出这样的反应在吉西他滨/卡铂的手臂。116名患者中常见的副作用出现恶心、疲劳、贫血、中性粒细胞减少。值得注意的是,这些副作用没有增加iniparib添加到方案时,这表明副作用来自吉西他滨和/或卡铂。
这项研究的显著的组件是BRCA1/2状态并不是评估病人。Domagala等人声称18%的BRCA1-associated癌症较低或没有核的表达PARP1 [32)和低PARP1表达式在21%的三阴性乳腺癌BRCA1-associated [33]。当看着细胞质和核PARP,另一组观察到其在所有固有类型的乳腺癌,尽管不同的频率(34]。细胞质和核PARP有显著相关性的研究。显然,PARP1的表达模式和全机制需要调查更好地理解TNBC如果这将是一个有效的目标。
在今年的美国临床肿瘤学会会议上,O ' shaughnessy和他的同事们展示了他们的三期iniparib试验的结果。这个试验又招收了519名女性和看着吉西他滨和卡铂与相同的方案iniparib补充道。结果发现增加无进展生存在iniparib /吉西他滨/卡铂的手臂(5.1和4.1,),但这并没有达到指定的标准意义()[35]。背后的一个可能的解释的变化结果从第二阶段到第三阶段,TNBC的异构特性将继续使找到一个代理问题在治疗所有来者。通过不作为分层患者基于BRCA状态或TNBC亚型,它留下的问题,病人将真正受益于这种药物和基因组成,不利于iniparib。Iniparib继续在其他III期临床试验研究,包括其影响nonsmall细胞肺癌以及卵巢癌。Iniparib显然没有被完全停止从乳腺癌研究;相反,药物制造商继续二期试验分析不同剂量,时间表,和化疗的组合。
Olaparib (AZD2281、阿斯利康)是另一个PARP1抑制剂被测试在各种癌症,包括乳房。临床前模型显示这种化合物的选择性力量增加(36]。随后的第一阶段试验显示最大剂量400毫克每日两次。与BRCA1或BRCA2-defective群22名患者,抗肿瘤疗效观察一次剂量达到100毫克每天两次(37]。一二期试验结果详细olaparib是如何有效的在乳腺癌患者BRCA1或BRCA2突变和先进的疾病(38]。而显然不是一个完美的设计,如缺乏随机化,结果显示承诺。所有的病人在研究局部晚期乳腺癌(LABC)或转移性乳腺癌。TNBC和BRCA1/2载体病人这一群人,每天两次400毫克剂量的olaparib时比每天两次100毫克剂量更有效分析客观反应(54%比25%)和进步的疾病(15%比31%)。这些数据被观察到,但是必须指出这个试验没有设计或动力的比较。当看着审判中所有的女性,41%的BRCA1或BRCA2-mutated乳腺癌患者有一个客观的反应时分配400毫克每天olaparib。
尽管有这些令人鼓舞的结果,伦敦的制药商阿斯利康已决定暂停之前olaparib第三期临床试验。阿斯利康其olaparib焦点目前卵巢癌和二期试验研究对癌症类型的影响(39]。
Veliparib (abt - 888,方丈实验室)调查作为一个代理(40),也被证实可以改善实验室结果当搭配白金代理和放射治疗。Donawho等人能够显示5和25毫克/公斤/天veliparib结合顺铂相比,肿瘤小鼠模型的回归是重要的单独顺铂(41]。10毫克/公斤/ d veliparib也被证明是有效的结合卡铂相比,卡铂。除了改善的有效性上白金代理小鼠乳腺癌模型,veliparib协助放射治疗。在老鼠中,3 Gy添加veliparib明显更有效的早期诱导细胞衰老不仅仅靠辐射(42]。最近第二阶段试验研究了veliparib结合temozolomide对转移性乳腺癌的影响,包括TNBC患者(43]。51个病人的研究中,只有8 BRCA突变。BRCA-mutated组的无进展生存期是5.5个月和1.8个月对患者没有BRCA突变。这表明veliparib可能只有有效的病人携带BRCA突变。
4所示。结论
TNBC是一个临床术语用来描述肿瘤的女性缺乏ER的表达,公关,her - 2。这个子集的乳腺癌分子亚型称为部分符合官腔乳腺癌。无论一个看着数据通过TNBC或官腔,预后与其他亚型相比更糟糕。虽然没有具体的治疗方案对TNBC患者,新辅助治疗已被有效地实现完整的病理反应(pCR),随后与改进的结果(7,44]。TNBC患者达到pCR有类似患者总体生存率non-TNBC pCR来实现。然而,TNBC患者没有达到pCR non-TNBC患者相比有更糟糕的结果没有达到pCR。
治疗TNBC的选项有可能大大增加在不久的将来。铂化合物的组合为新辅助治疗被测试在不同的临床试验。表皮生长因子受体(举)指出在45 - 70%的TNBC [45,46),导致表皮生长因子受体拮抗剂西妥昔单抗(默克公司Serono)等。Linderholm等人指出相比,TNBC患者VEGF增加non-TNBC (47,贝伐单抗的抗血管新生代理正在研究结合一些化疗药物的临床试验。仍为治疗其他新兴渠道包括哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂和SRC酪氨酸激酶抑制剂。
许多潜在的治疗药物是全球管道在实验室,但PARP抑制剂有可能改变TNBC患者的结果。除了iniparib, olaparib veliparib,有更多的被建造。这些包括cep - 9722(头),伊诺- 1001 (Genentech), pf - 01367338(克洛维斯/辉瑞),和mk - 4827(默克公司)。
几个挑战仍必须继续推进PARP抑制剂。最明显的是,最近的试验数据巨大的打击了PARP抑制剂治疗乳腺癌的势头。在2011年ASOC,宣布iniparib没有执行其预期效果与转移性TNBC患者第三期临床试验。阿斯利康PARP抑制剂一直保持着兴趣,但是这样做是通过进一步试验其他器官,如卵巢。,出现了另一个难题是抵抗PARP抑制剂被观察到在实验室(48]。Norquist等人最近报道观察与BRCA1/2恢复突变细胞系表现出抗铂治疗遗传性卵巢癌患者。他们也观察到这些恢复突变预测抗PARP抑制剂,但没有大样本大小(49]。必须做更多的研究在这些化合物为这些和其他准备,未知,并发症。
当务之急将继续探索通路连接TNBC,官腔乳腺癌和BRCA。似乎有更多的问题去探索和化合物测试与这些疗法TNBC人群。同时,进一步测试是必要的识别不仅PARP抑制剂的最佳剂量还联合化疗。这些关键组件PARP抑制剂的发展将有希望提高这类抗癌药物的质量,为病人提供希望目前面临这样荒凉的诊断。