文摘
三阴性乳腺癌(TNBCs)是恶性肿瘤的预后差相对于其他乳腺癌亚型。的证据表明TNBC代谢综合征,由中央肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量,血脂异常和高血压,出现了从临床研究和实验使用细胞系和小鼠模型。流行病学研究相关的腹部肥胖TNBC的发生率上升。此外,胰岛素抵抗、血脂异常和高血压与跨所有亚型乳腺癌的发病率增加。insulin-leptin-adiponectin轴被牵连的机械化乳腺癌肿瘤发生。具体来说,增加了瘦素和脂联素水平降低破坏稳态信号通路参与细胞增殖、生存,细胞循环调节和血管生成。胰岛素,胰岛素样生长因子I (IGF-I)和表皮生长因子受体(EGFR)可能调解这两种激素之间的相互作用。进一步的研究将促进靶向疗法的发展和程序修改生活方式因素对TNBC insulin-leptin-adiponectin轴调节。
1。介绍
三阴性乳腺癌(TNBCs)缺乏表达类固醇雌激素受体(ER)和孕酮(PR)和人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶2 (her - 2)。因此,TNBCs是排斥的诊断,通常表现为细胞角蛋白5日upregulation 14、17和海拔的表皮生长因子受体(EGFR) [1- - - - - -3]。研究估计,大约15 - 20%的乳腺癌满足这些标准(4- - - - - -6]。与其他乳腺癌亚型相比,TNBCs通常是积极的,入侵(导管、髓或化生),三级肿瘤与有丝分裂率高,其中大约一半包含一个高速率的p53突变(7]。由于这些原因,他们占比例很高比例的转移,远处复发和死亡在乳腺癌患者中。TNBCs转移是最常见的内脏器官包括肝、肺和中枢神经系统。诊断排除,TNBC重叠相当官腔乳腺癌患者(BLBC)虽然差异两个亚型存在,特别是在基因水平。定义的其他分子亚型基因表达模式包括鲁米那,腔的B, HER-2-enriched集团和claudin-low,其中可能包括TNBCs在某种程度上(8,9]。TNCBs绝经前女性中最常见的,尤其是那些非裔美国人血统的4- - - - - -6,10]。此外,TNBCs普遍BRCA1突变的患者(11,12]。
自2005年首次TNBCs分子特性的文献,这个话题已经迅速成为一个活跃的研究领域(13]。虽然初步研究集中在分子和诊断患者的临床特征,最近的研究已经确定了TNBC患者的子组,提出了可能导致肿瘤发生的分子机制,并探索潜在的治疗干预措施对病人。在本文中,我们检查TNBC与代谢综合征之间的联系,由中央肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、血脂异常和高血压。我们的分析将包含的文学在体外和在活的有机体内TNBC细胞系和小鼠模型的研究,分别以及TNBC的临床流行病学研究和治疗。
2。TNBC的风险因素
肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病(DM)是一种建立癌症发病率的危险因素。荟萃分析的141篇文章,身体质量指数(BMI)呈正相关,绝经后患乳腺癌的发病率增加,加上冒号,子宫内膜癌,食管、胆囊、胰腺、肾、甲状腺癌症,白血病,多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤在女性14]。结果尚不清楚,然而,对于绝经前乳腺癌是一个积极的肥胖和绝经前乳腺癌之间的联系被发现在亚太地区女性(风险率;95%置信区间,1.01 - -1.32),而在北美女性(逆关系报告;95%可信区间,0.85 - -0.98)和欧洲和澳大利亚的女性(;95%可信区间,0.84 - -0.94)这些研究结果表明,不同的亚种的女性拥有不同的乳腺癌的危险因素。这也可能表明,BMI并不是一个理想的衡量肥胖。相反,其他措施如腰臀比(WHR)、腰围、具体措施的中央或腹部肥胖,可能优先评估癌症风险。两个荟萃分析研究了高架WHR与患乳腺癌的风险之间的相关性在绝经前女性积极的协会(15,16]。Connolly等人的研究报道,WHR升高79%(总结风险;95%可信区间,1.22 - -2.62)的风险增加绝经前女性乳腺癌和50% (;95%可信区间,1.10 - -2.04)的风险增加绝经后妇女(15]。同样,研究等人报道的剧作家,哈维坐在那里记着,小WHR降低风险(37%绝经前妇女的95%可信区间,0.45 - -0.88)只对BMI(调整后16]。作者假设一般肥胖可能不会调整风险,但中央肥胖增加绝经前妇女的风险。相比之下,作者报道,一般肥胖而不是中央肥胖增加癌症的风险在绝经后妇女。这个有趣的结果导致作者假设胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子,与中央型肥胖,可能发挥更大的作用在修改为绝经前女性乳腺癌的风险,而雌激素可能在绝经后乳腺癌[发挥更大的作用16]。
而链接连接肥胖和所有类型的乳腺癌发病率建立,数据检查肥胖和TNBC不太普遍。在卡罗来纳乳腺癌研究中,WHR比较(≥0.84)最高和最低之间(< 0.77)组与BLBC [17]。在所有女性,有一个风险增加(比值比()= 2.3;95%置信区间,1.4 - -3.6)开发BLBC WHR更高。绝经前女性(;95%置信区间,1.0 - -3.4)和绝经后妇女(;95%可信区间,1.3 - -5.4)高WHR都有患乳腺癌的风险相比,WHR组最低。体重增加女性报道五年级以来最高的非裔美国女性在这个示例。相比之下,没有明显的趋势报道BMI和乳腺癌的风险。2008年的一项研究调查620名白人妇女在农村阿巴拉契亚,117人TNBC,报道明显肥胖和TNBC的发病率之间的联系(18]。在这个示例中,大约有50%的患者TNBCs肥胖相比non-TNBCs的36%。肥胖在这项研究中被定义为体重指数≥30。大量证据表明TNBC和肥胖之间的联系当肥胖的定义是一个WHR升高,但更矛盾的证据在使用BMI的测量肥胖。很明显,冲突的结果值得进一步的研究。未来的流行病学研究将受益于测量这三种受体标记和肥胖的研究,同时考察多个定义。
代谢综合征的一个常见的推论,2型糖尿病,与患乳腺癌的风险增加有关联。2007年20个研究的荟萃分析估计20%的女性患乳腺癌的风险增加2型DM (;95%可信区间,1.12 - -1.28)19]。一项研究报道,对TNBC TNBC患者的一个重要关系有58%拥有的共病诊断代谢综合征相比,37%的病人没有TNBC的样本176人使用国家胆固醇教育计划的标准,52%至34%使用标准美国临床内分泌学家协会(20.]。此外,2011年的一项研究报道绝经后患乳腺癌的风险增加75% (;95%可信区间,1.37 - -2.22)的妇女被发现至少有三四个组件的代谢综合征(21]。然而,卡罗莱纳乳腺癌研究报告没有2型DM患病率升高TNBC比起其他乳腺癌亚型(17]。
最近的流行病学研究血脂异常和高血压与乳腺癌风险有关。她们在一次前瞻性研究所有癌症的发病率1189719韩国男性和女性,非等人报道积极的总胆固醇和女性乳腺癌风险之间的关联(风险比;95%可信区间,1.03 - -1.33)22]。研究人员将个人与总胆固醇≥240 mg / dL患者胆固醇< 160 mg / dL和调整的吸烟、饮酒、体重指数、空腹血清葡萄糖,高血压,和体育活动。此外,高血压是独立3869年样本预测乳腺癌的风险患乳腺癌的绝经后妇女相比4082控制(;95%可信区间,1.07 - -1.33)21]。另一项研究报告对高血压的妇女患乳腺癌的风险增加23% (23]。然而,经过调整的混杂因素包括体重指数,风险不再是重要的(;95%可信区间,0.93 - -1.40)。
流行病学研究表明代谢综合征之间的正相关,随着它的许多单个组件,和乳腺癌的风险。许多混杂变量,可能调解这一效应需要考虑为了确定这是一个诱发效应。研究将受益于多设计评估地理多样化的人群。进一步的研究还应该解决如何改变组件的代谢综合征,如重量,影响疾病的发病率,TNBC的初步诊断后治疗结果。大样本大小将决定亚种群TNBC患者(例如,预处理对绝经后妇女)具有独特的临床和分子特征。
3所示。TNBC的复发和死亡率风险
除了探索风险因素影响TNBC的发病率(一级预防),也必须了解影响复发因素TNBC(二级预防)。与其他亚型乳腺癌相比,TNBCs更经常被诊断为咄咄逼人,入侵,三级,淋巴结阳性肿瘤(7]。这些结果是增加发病率和死亡率的预测。此外,TNBCs与内脏高复发转移与其他亚型乳腺癌相比,特别是在诊断后的第一个五年(24]。五年后,复发的风险急剧下降。
肥胖的乳腺癌患者有更频繁的复发和预后差比瘦的病人。样本的495477名美国女性,增加BMI明显增加乳腺癌的死亡率(25]。比BMI组最低(18.5 - -24.9),有一个风险升高34%的体重指数为25.0 - -29.9 (;95%置信区间,1.23 - -1.46),63%的体重指数30.0 - -34.9 (;95%置信区间,1.44 - -1.85),35.0 - -39.9 70%,BMI (RR = 1.70;95%置信区间,1.33 - -2.17)和112%,BMI≥40.0 (;95%可信区间,1.41 - -3.19)死于乳腺癌。此外,在18967名患者的样本与早期乳腺癌在丹麦,BMI在诊断与疾病预后。患者体重指数≥30公斤/米2远处转移的风险更高(46%;95%可信区间,1.11 - -1.92)10年之后,38%的乳腺癌死亡率的风险增加(;95% CI, 1.11 - -1.71))相比,患者体重指数< 25公斤/米2(26]。作者还建议,辅助化疗和内分泌治疗不太有效的时间大于10年来患者体重指数> 30虽然目前尚不清楚这一效应是由不良反应治疗或生物学上的差异。尽管肥胖病人更有可能存在严重的肿瘤的大小和扩散到淋巴结,肥胖仍然是一个独立的预测在控制了这些混杂因素。最近,单一机构研究了体重指数在418名患者治疗TNBC [27]。研究测量体重指数后TNBC的诊断,然后计算复发和死亡的数量。在控制了临床上重要的因素,没有明显的关系被发现BMI和总生存期(;95%置信区间,0.54 - -1.64)或recurrence-free生存(;95%可信区间,0.49 - -1.34)。的样本1169例诊断为乳腺浸润性癌之间的关系一般肥胖和应对新辅助化疗是检查28]。当比较超重(体重指数25 < 30公斤/米2)和肥胖(体重指数≥30公斤/米2)组正常/体重组(BMI < 25),一个重要的协会是目前对新辅助化疗病理完全缓解(;95%可信区间,0.45 - -0.99)在正常/体重组。高BMI总体存活率较差时,没有明显的效果被认为为乳腺癌特定或无进展生存。最后,尽管数据链接的风险在高血压和TNBC患者复发和死亡率是有限,2011年的一项研究回顾了β受体阻滞剂的使用对乳腺癌患者预后[29日]。调整后的,反是TNBC患者服用β受体阻滞剂有显著改善复发存活率(;95%可信区间,0.10 - -0.87),提高总生存期(;95%可信区间,0.12 - -1.00),它只接近显著性水平()。类似的结果也报道non-TNBC亚型。
大量的流行病学研究表明,身体活动和减肥是逆相关的乳腺癌风险和复发。女性的健康饮食和生活(WHEL)研究前瞻性研究1490患有乳腺癌的妇女30.]。作者报道,执行锻炼相当于步行30分钟,每周6天,每天摄入≥5份水果和蔬菜的死亡率降低了46% (;95%可信区间,0.31 - -0.98)。在ER +肿瘤相关死亡率下降与这些生活方式干预(),没有观察到显著影响ER−,公关−肿瘤()。我们所知,迄今为止最大的研究检查身体活动和浸润性乳腺癌之间的联系是一个荟萃分析的12108名患者,其中包括六项研究[31日]。虽然身体活动之前诊断没有影响乳腺癌死亡在所有患者中,体育活动在诊断乳腺癌死亡人数减少了34% (,95% CI, 0.57 - -0.77)和24%的复发(95%可信区间,0.66 - -0.87)。Postdiagnosis运动仅为患者提供了显著的好处BMI≥25公斤/米2。有趣的是,体育活动在诊断乳腺癌死亡人数减少了50% (,95% CI, 0.34 - -0.74), ER +肿瘤与ER−肿瘤患者无显著影响。当看着个体组成的研究分析,研究检查了postdiagnosis身体活动是前瞻性,观察,和摄取相关研究,而那些检查prediagnosis体育活动有病例对照设计32- - - - - -37]。虽然身体活动的定义在研究学习上有些波动,研究一般体力活动定义为适度的娱乐活动,他们的分析的目的,作者结合这些形式的锻炼成代谢当量每周任务(遇到)小时。适度的体力活动的例子包括步行、慢跑、跑步、骑自行车、游泳、网球、健美操、有氧运动和南瓜/壁球。一项研究包括荟萃分析的专门检查乳腺癌的风险减少之间的关系和持续时间的运动(32]。在一个样本的2987名女性被诊断出患有乳腺癌,每周的小时数个人行使是分类。相比,女性表现相当于步行速度平均每周少于3 MET-hours,有一个无意义的20%死于乳腺癌的风险减少为每周3到8.9 MET-hours (;95%置信区间,0.60 - -1.06),一个重要的风险减少50% 9到14.9每周MET-hours (;95%置信区间,0.31 - -0.82),每周15 - 23.9 MET-hours风险减少44% (;95%置信区间,0.38 - -0.84)和40%的风险减少24以上每周MET-hours (;95%可信区间,0.40 - -0.89)。然而,这项研究没有发现运动的显著影响,甚至9以上每周MET-hours, ER−,公关−肿瘤。
这些研究提供了一个有关体育活动的作用作为一个潜在的有益的乳腺癌治疗可能与现有的放疗和化疗的治疗方法结合使用(32- - - - - -37]。虽然研究明确针对TNBC患者尚未执行,这个链接背后潜在的机制可能通过减少体内脂肪减少的雌激素浓度或减少雄激素通过增加球蛋白结合睾酮(38]。改善胰岛素抵抗或血糖也可能调解这一效应。
除了运动外,两个大型随机研究检查饮食干预措施是否有效地降低乳腺癌复发和死亡率(39,40]。女性的营养干预研究(赢得)检查2437患有乳腺癌的妇女39]。涉及的随机研究饮食干预组目标减少卡路里来自脂肪的15%相比,在不影响营养控制平均60个月的跟踪。干预组在统计学上低脂肪摄入量()。当比较复发事件之间的两组,复发较低的干预组比对照组(;95%置信区间,0.60 - -0.98,为日志级别和分层调整Cox模型分析)。作者报道一种趋势加强效应减少膳食脂肪激素受体阴性肿瘤(;95%可信区间,0.37 - -0.91)相比,ER +肿瘤(;95%置信区间,0.63 - -1.14),尽管没有明显的影响(交互测试,)。赢了研究的批评之一是,干预组失去了6磅超过控制臂的时间研究()。因此,目前尚不清楚结果是由于体重下降或减少脂肪的摄入量。此外,饮食干预是相对严格的,因此很难实现在日常实践。此外,WHEL研究评估的潜在好处身体活动和富含蔬菜和水果的饮食在乳腺癌幸存者(40]。这项研究包括3088名女性早期乳腺癌。手臂随机饮食丰富的蔬菜,水果,和纤维,但低脂肪没有显著降低死亡率(;95%可信区间,0.72 - -1.15)或第二浸润性乳腺癌的发生率较低(;95%可信区间,0.80 - -1.14)在7.3年的随访期间。在这项研究中,干预和对比组平均体重的差异1千克或更少基于基线测量,1年,2或3年、4年和6年。的分析比较组,每天摄入≥5份水果和蔬菜和执行运动相当于步行30分钟,每周6天在基线是降低死亡率(30.]。没有效果,然而,据报道在基于运动的随机试验其他乳腺癌事件或全因死亡率的底线。这些相互矛盾的结果值得进一步研究,特别是评估饮食干预对TNBC患者。
饮酒似乎也温和的复发和死亡率乳腺癌幸存者。在最近的一项研究中1897个人,三到四个酒精饮料的消费或更多每周35% (;95%可信区间,1.00 - -1.83)的风险增加乳腺癌复发和51% (;95%置信区间,1.00 - -2.29)因乳腺癌死亡的风险增加41]。之间没有差异被发现ER +与ER−子组虽然作者指出,这种缺乏效应可能是由于小样本容量的ER−肿瘤患者。进一步的研究将需要评估是否不同亚型乳腺癌的影响不同,饮食和酒精为了进一步调查这些影响的机理。
4所示。胰岛素和TNBC
胰岛素是涉及肥胖与乳腺癌风险之间的联系。特别是upregulation胰岛素被假设直接增加乳房组织和乳腺癌细胞的增殖。2009年的一项研究,测定胰岛素在基线和1、3和6年的跟踪,报告人力资源为2.22 (95% CI, 1.39 - -3.53)对绝经后妇女乳腺癌发病率比较基线胰岛素浓度组的最低组最高(42]。另一项研究表明,高稳态模型评估分数,这是与血清胰岛素和葡萄糖水平有关,是与乳腺癌的死亡率增加的样本527名妇女(43]。样品被收集在一个时间点,postdiagnosis 30个月。同样,2011年的一项研究对604名女性的健康,饮食,活动,和生活方式(治愈)研究测量血清c -肽,胰岛素分泌的一个标志,三年后诊断(44]。增加1 ng / mL的c -肽浓度与死于乳腺癌的风险增加35% (;95%可信区间,1.02 - -1.87)。总的来说,这些数据表明高血糖和高胰岛素血症与乳腺癌患者的不良预后有关。相比之下,2007年的病例对照研究血液样本主要是绝经前女性报道,胰岛素和c -肽水平上升没有乳腺癌的危险因素(45]。然而,这项研究并没有检验呃−,公关−肿瘤。最近的一项研究埃里克森等人研究了2型DM和乳腺癌患者的预后相关(46]。基线糖化血红蛋白(HbA1C)水平在检查的3003例复发和全因死亡率。作者报告调整了混杂因素后,全因死亡率显著增加对女性与糖化血红蛋白≥7.0% < 6.5%(相比;95%可信区间,1.56 - -3.54)。
通过降低胰岛素的行为也可能发生间接的球蛋白和胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白和血睾酮的浓度增加,雌激素或IGF。游离雌二醇和睾酮浓度升高与乳腺癌风险增加有关前和绝经后妇女47- - - - - -50]。这些化合物已经被提议作为分子肥胖与乳腺癌风险之间的联系。还能抑制胰岛素性hormone-binding球蛋白生产和增加血液中的IGF-I水平,从而导致增加促有丝分裂的活动(51]。这个链接是一致的大约50%的乳腺癌肿瘤overexpressing IGF-I受体(52]。实验室最近的一项研究发现,七个细胞系作为TNBC的模型表达IGF受体(53]。令人惊讶的是,表达式是在相似的水平ER +细胞系即使I型IGF受体水平增加了雌激素在ER +细胞系。在所有情况下,IGF-I增加癌症细胞系的增殖和生存。
尽管有研究报道积极的2型DM和乳腺癌之间的联系,一个潜在的混杂变量建立这个关系是治疗方案54]。胰岛素最近涉及癌症促进效应,而最近的证据显示二甲双胍2型DM患者癌症保护作用[55]。大多数2型DM患者胰岛素或二甲双胍。胰岛素使用,特别是长时间,可能会增加乳腺癌的发病率。在一项研究中,这种影响尤其突出的个人收到了胰岛素胰岛素平均5.6年开始前(;95%可信区间,1.1 - -6.5)56]。相比之下,二甲双胍可以抑制增殖和TNBC细胞的集落形成在体外(57]。进一步的实验扩展到这些发现在活的有机体内老鼠。二甲双胍导致减少肿瘤的生长,如果注入TNBC肿瘤异种移植小鼠和降低肿瘤发病率如果添加之前注射TNBC细胞。而二甲双胍可以降低乳腺癌发病率的分子机制和生存尚不清楚,可能的机制包括(1)作为一个通用的生长抑制剂,(2)减少血清胰岛素水平,和(3)减少体重54,57]。有趣的是,药物只展出TNBC细胞株的凋亡效应,影响不存在对鲁米那,B, her - 2亚型(58]。最近,进行了观察研究表明二甲双胍可以降低患乳腺癌的风险。在一项研究中,使用二甲双胍与ER +发病率降低38%,公关+肿瘤在绝经后女性2型DM (59]。没有显著的影响了ER−,公关−肿瘤,然而,尽管TNBCs的样本大小是有限的。此外,前瞻性研究正在对二甲双胍在乳腺癌复发的作用。进一步的研究是必要的,以确定高浓度的胰岛素和c -肽对TNBC的女性风险因素,以及阐明这种关联背后的机制。
5。瘦素和TNBC
瘦素是肥胖(ob)基因的产物,主要是合成和分泌的脂肪组织,随着肥胖与循环瘦素水平较高有关。(60]。瘦素可以帮助调节食物摄取和代谢通过下丘脑弓状核的行动。它是假设在肥胖者瘦素抵抗可能类似于糖尿病患者胰岛素抵抗[61年]。这种阻力提出了开发通过受损交通跨血脑屏障和circumventricular器官的瘦素和瘦素受体信号衰减(62年]。临床研究报道积极的循环血瘦素和乳腺癌风险之间的关联与特定仰角mRNA表达的脂肪细胞在肿瘤附近(63年]。
在分子水平上,它被假定高瘦素表达上皮乳腺细胞可能通过促进肿瘤发生机制包括细胞增殖(芳香化酶、MAPK、STAT3和细胞周期蛋白D1),血管生成(VEGF),细胞凋亡(p53和半胱天冬酶9),细胞循环调节(p21)和细胞存活率(Akt)在乳腺癌细胞系(64年]。Saxena TNBC细胞株,研究瘦素等人报道,直接增加IGF-I受体的活动(65年]。同样,IGF-I相反地增加瘦素受体通过磷酸化的活动。此外,瘦素和之间的双向相声IGF-I调节表皮生长因子受体促进TNBC细胞的增殖和迁移。进一步研究报道,使用表皮生长因子受体抑制剂,抗拉帕替尼和埃罗替尼,在体外模型系统转移应用程序后瘦素和IGF-I减少入侵和乳腺癌细胞迁移65年]。总的来说,这些数据显示,一个可能的治疗途径治疗TNBC的表皮生长因子受体抑制剂,因为70%的TNBCs过多表达表皮生长因子受体(7]。除了瘦素和IGF-I,柳条等人在2011年的研究报告的另一个潜在的表皮生长因子受体蛋白水平升高的机制(66年]。BRCA1在乳腺上皮细胞RNA击倒后,表皮生长因子受体蛋白质调节转录修饰和EGFR的转译后的稳定。这对我们理解TNBCs很重要,因为BRCA1突变与TNBCs高度相关。有趣的是,与埃罗替尼EGFR抑制女性BRCA1基因敲除小鼠,在活的有机体内ER−,预防或延迟发展,但不是ER +肿瘤。然而,治疗后没有有效缩小肿瘤肿瘤发生[66年]。
瘦素和乳腺癌之间的因果关系是由动物研究肥胖的老鼠中转化生长因子-α(TGF -α),但缺乏瘦素,没有出现乳腺肿瘤,而杂合的和瘦素纯合子的野生型小鼠产生肿瘤在50%和67%的情况下,分别为(67年]。然而,这些研究结果难以解释,因为瘦素缺乏的老鼠拥有有限的乳腺组织。进一步的研究在小鼠模型,在活的有机体内,建议治疗潜在的瘦素受体拮抗剂。69 TNBC肿瘤在最近的一项研究中,92%的乳腺癌肿瘤表达瘦素受体和86%表达瘦素(68年]。在这项研究中,肽Allo-aca,瘦素受体拮抗剂,延长生存时间达80% TNBC鼠标异种移植模型中,在活的有机体内。临床研究需要确定是否瘦素拮抗剂可能持有承诺作为治疗人类,尤其是肥胖患者过多表达瘦素。
人类临床试验目前正在进行测试TNBC的表皮生长因子受体抑制剂的疗效。这些研究都集中在使用西妥昔单抗、人性化antiEGFR IgG1抗体结合ixabepilone,顺铂、卡铂、紫杉烷。(NCT00463788 NCT00633464 [69年- - - - - -71年])。在一项研究中,12例转移性TNBC患者接受紫杉醇或多烯紫杉醇每周与西妥昔单抗(69年]。11个病人应税跟踪,9例(82%)表现出减少转移的大小,但发达大脑转移三个(27%)在治疗期间(133)。其他凯里等人的研究和O ' shaughnessy等人报道使用表皮生长因子受体抑制剂的治疗价值与其他化疗药物包括(1)卡铂+西妥昔单抗,(2)伊立替康和卡铂+西妥昔单抗(70年,71年]。凯里等人的研究相比,西妥昔单抗单卡铂+西妥昔单抗对TNBC患者转移(70年]。71收到了这两种药物的患者,13例(18%)对治疗相比只有2 31(6%)的患者仅接受西妥昔单抗。此外,随机二期研究的初步结果转移TNBC患者的O ' shaughnessy等人报道不客观缓解率(ORR),改善无进展生存,和所有转移性疾病患者的总生存期比较西妥昔单抗联合伊立替康和卡铂与伊立替康和卡铂71年]。然而,子集的分析显示,或者增加转移性TNBC患者在使用所有三种药物(19 39;49%)比只有伊立替康和卡铂(10 33;30%)。这些发现可能会建议使用表皮生长因子受体抑制剂的治疗好处TNBC患者的一个子集。更大的实验和对照组和后续年数量的增加将有利于我们理解这些治疗的可能性。
6。脂联素和TNBC
脂联素,专门由脂肪组织分泌的一种蛋白质,是一种内源性胰岛素敏化剂。脂联素水平与肥胖具有负相关性。相比之下的procarcinogenic影响瘦素、脂联素可能具有抗癌的效果。在控制了体重指数,研究报道,增加脂联素浓度具有65%的女性乳腺癌的风险降低(72年- - - - - -74年]。在另一个样本的527名妇女被诊断为乳腺癌I-IIIA阶段,脂联素水平高于15.5μ克/毫升与改善乳腺癌生存率有关(;95%可信区间,0.15 - -0.95)43]。有趣的是,在2011年的一项研究通过哦等人的作者称预后价值在ER−发病,公关−肿瘤但不是ER + PR +肿瘤(趋势= 0.027)[75年]。患者脂联素水平低所定义的第一个四分位数在研究中有一个显著增加癌症复发的可能性比患者在第四象限(;95%可信区间,1.03 - -7.68)。这些结果重要即使在调整体重指数和内稳态模型评估胰岛素抵抗的分数。血清中瘦素水平和病变的结果没有联系。脂联素基因数据也链接乳腺癌风险。我们最近对脂联素的作用途径单核苷酸多态性(snp)在乳腺癌的风险。我们进行了病例对照研究733例乳腺癌病例和839例对照和脂联素10 haplotype-tagging snp基因分型(ADIPOQ)和I型脂联素受体(ADIPOR1)基因76年]。我们表明,两个功能多态性ADIPOQ,和一个功能多态性改变mRNA水平ADIPOR1与乳腺癌的风险显著相关。当信号分类地位、低脂联素信号员在乳腺癌风险增加6.56倍(95% CI, 0.78 - -54.89),和中间脂联素信号员风险增加4.16倍(95% CI, 0.49 - -35.19)相比,高传者(对于趋势= 0.001)。尽管这些数据是初步的,它们提供了证据,脂联素在预测乳腺癌风险的重要作用。
脂联素和乳腺癌之间的联系的机制已经研究了几个调查人员风险。组件的脂联素信号通路与乳房肿瘤发生。更具体地说,许多化合物与细胞增殖(芳香化酶、MAPK和细胞周期蛋白D1),细胞凋亡(Bcl2和半胱天冬酶8),细胞循环调节(AMPK)和细胞存活率(一种蛋白激酶)与调解肿瘤发生在乳腺癌细胞系(64年]。而脂联素已被证明具有抗增殖影响细胞生长在ER +和ER−细胞系,主导机制负责这些影响ER +和ER−细胞系可能不同(72年]。例如,在MCF-7细胞,24小时治疗脂联素导致了抗增殖效果持续时间长达96小时(77年]。脂联素是否会诱导细胞凋亡是有争议的,取决于特定的乳腺癌细胞系和脂联素的持续时间潜伏期(64年]。一项研究报道,增加聚的解理(ADP-ribose)聚合酶(PARP),它可以作为早期凋亡生物标志物,才发现在ER +细胞系(78年]。其他的研究报道,脂联素抑制芳香化酶,雌激素受体的活动,机制,将主要作用于ER +肿瘤(64年]。总的来说,这些数据表明,脂联素通过多种信号通路与行为不同的机制主在ER +和ER−细胞系。
动物研究表明,脂联素的过度表达,局部和全身,减少乳腺肿瘤大小(79年]。相比之下,降低脂联素的表达加速肿瘤的发病和进展80年]。该连接低脂联素水平和乳腺癌致癌作用机制与胰岛素((1)交互60,81年),(2)与瘦素(64年),(3)抑制肿瘤坏死因子-α在巨噬细胞82年),(4)绑定的纤维母细胞生长因子和血小板源生长因子多肽(82年),(5)抑制核转录因子κB (83年),(6)促进血管生成(84年]。进一步的研究探索脂联素水平随着时间的推移和乳腺癌风险之间的联系是必要的为了阐明主导机制不同的乳腺癌亚型。此外,监测脂联素水平变化与不同的药理和/或行为修改如饮食或运动在人类患者可能有助于更好地理解在TNBC的作用。最后,治疗旨在增加脂联素水平应该探索潜在的治疗和预防在乳腺癌中获益。
7所示。结论
相当多的证据显示链接代谢综合征的组件,其中包括中央肥胖、胰岛素抵抗,葡萄糖耐受不良,血脂异常和高血压,不同的乳腺癌亚型。尽管TNBC与代谢综合征之间的联系的数据是有限的,几项研究已经为本协会提供了证据。研究报道之间的关联高架腹部肥胖,所定义的WHR高,和TNBC的发生率增加,但BMI更矛盾的证据(17,18]。此外,在2型糖尿病和胰岛素抵抗与乳腺癌发病率升高有关,早期的证据表明,TNBCs没有增加2型糖尿病的患病率比non-TNBCs [17]。疾病进展而言,肥胖与预后差相关的复发和增加在所有乳腺癌亚型(25,26,28]。高血糖和高胰岛素血也最近与增加发病率和不良预后有关(42- - - - - -44]。此外,行为修改包括适度的体力活动,多吃水果,蔬菜,和微量元素,减少酒精消费显示承诺在所有乳腺癌亚型(32- - - - - -37,39,41]。还有待观察是否这些替代疗法可能有用结合化疗对TNBC患者。
代谢综合征的分子机制的这些组件可能调解提出了肿瘤发生和疾病进展。胰岛素可能调解乳腺癌风险通过直接和间接两方面的效应,导致雄激素和雌激素浓度的增加,随着浓度的增加IGF-I [47- - - - - -53]。瘦素和脂联素是由脂肪组织分泌的和经常的乳房肿瘤,法案通过的下游信号通路参与细胞增殖,细胞凋亡,细胞循环调节、血管生成和细胞生存64年]。很可能正常细胞瘦素和脂联素之间必须保持一个很好的平衡为了保持适当的细胞和组织内稳态,和代谢综合征的组件似乎破坏这种平衡通过增加瘦素和脂联素水平下降61年,62年,64年]。此外,胰岛素,IGF-I, EGFR可能发挥关键作用在调解这两种激素之间的相互作用的潜力65年,66年]。
我们建议组件的代谢综合征和insulin-leptin-adiponectin轴中发挥关键作用的发病和进展TNBC(图1)。目前,治疗TNBC有限与其他亚型乳腺癌相比,因为这些肿瘤抗激素治疗和药物目标her - 2蛋白。临床试验显示疗效的治疗如化疗、anti-EGFR药物、抗血管新生药物,和PARP抑制剂治疗TNBC [7]。生活方式因素,包括饮食,减少饮酒和体育活动,可以调节代谢综合症的组件,也可能发挥关键作用在降低发病率和TNBC复发的风险。试验将代理如二甲双胍或瘦素拮抗剂以及其他疗法修改insulin-leptin-adiponectin轴可能非常有益TNBC的预防和治疗。
