文摘
几年来,脂质和特别和多不饱和脂肪酸(欧米伽)接收关注人类健康。流行病学研究倾向于将PUFA-rich饮食与癌症的发病率降低,包括乳腺癌。然而,分子和细胞机制支持欧米伽的影响乳腺癌细胞保持相对不明。在这里,我们回顾一些最新进展在理解PUFA的影响可能对乳腺癌细胞增殖、凋亡、迁移和入侵。虽然大多数的结果与二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸显示出减少肿瘤细胞增殖和/或攻击性,有证据表明,其他脂质积聚在乳腺癌组织,如花生四烯酸可能有相反的效果。最后,脂质,尤其是欧传统癌症治疗表现为潜在的佐剂。
1。介绍
乳腺癌是一种癌症最频繁观察在工业化国家,女性发病率最高的国家之一。流行病学研究表明,乳腺癌的发病率却在西方国家高出4到5倍,在日本1,2]表明饮食,尤其是饮食丰富和长链多不饱和脂肪酸(欧米伽),可能会影响肿瘤出现(3- - - - - -6]。也高膳食摄入量的鱼是降低癌症发病率包括乳腺癌[7- - - - - -9]。
然而群组研究,检查的影响欧在乳腺癌发病率取得了好坏参半的结果,他们中的大多数并没有表现出显著的关联欧米伽消费和乳腺癌风险(10,11]。然而女性的营养干预研究(赢得)提供的证据表明,减少膳食脂肪的摄入总量的22%能量摄入导致乳腺癌的复发率降低24% (12]。然后,脂肪是有益的吗?可能不是多余的,主要是欧米伽丰富的脂肪比饱和脂肪。
几个作者显示欧米伽,即二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)有明显的抗癌特性在体外和在活的有机体内。然而,好处是背后的机制不清楚(13- - - - - -16]。本文旨在给出一个快速概述的欧米伽对乳腺癌细胞增殖的影响,细胞凋亡,迁移和入侵。
2。的影响欧米伽对乳腺癌细胞增殖和细胞凋亡
几项研究表明,DHA和EPA在一起或单独抑制乳腺癌细胞株的生长(17- - - - - -19]。一些额外的证据暗示DHA不仅充当抗增殖剂,延长G2 / M之间的细胞周期转换(20.),但也是一个proapoptotic因素,增加bcl - 2, procaspase-8和caspase-3活动在乳腺癌细胞系(21- - - - - -23]。此外,DHA已被证明影响细胞增殖无论它来自鱼油或微藻24]。
的激活p44/42增殖蛋白激酶(MAPK)通路中起着重要作用在调节细胞生长和生存在乳腺癌细胞25),预防细胞凋亡是通过磷酸化坏(26]。DHA-induced乳腺癌细胞凋亡也与老年病的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖syndecan-1 [27]。此外增加syndecan-1损害的MAPK信号通路通过抑制磷酸化MEK的Erk和坏,结果在细胞凋亡诱导乳腺癌细胞(28]。
整合欧米伽在膜降低花生四烯酸(AA)和内容/PUFA比膜,无需修改未饱和指数(29日]。因此,修改AA新陈代谢,尤其是抑制类花生酸的生产,可以解释部分的抗增殖和proapoptotic效应(欧米伽16,30.]。而低剂量的DHA和EPA并没有改变细胞对氧化应激(29日],一些报告增加脂质过氧化和活性氧的生产工作PUFA-treated癌细胞与增长逮捕和细胞凋亡31日- - - - - -38]。一些DHA和EPA的差异可能报道指出在胶质母细胞瘤细胞活性氧的水平和硫代巴比土acid-reactive物质DHA-treated细胞明显高于在EPA -和AA-treated团体(33]。谷胱甘肽是一个关键分子在细胞氧化还原内稳态,及其简化形式(谷胱甘肽)内容是减少DHA-supplemented细胞(33,35]。胞质谷胱甘肽过氧化物酶的活性降低在乳腺癌细胞治疗DHA (37(即),而主要的抗氧化酶活动。,superoxide dismutase and catalase) were increased [33,37]。使用各种抗氧化分子抑制PUFA-induced凋亡暗示的参与脂质peroxidation-derived ROS (31日- - - - - -38]。
然后欧出现增殖抑制剂和细胞凋亡诱导乳腺癌细胞株和动物模型,至少部分通过MAPK和ROS通路(28,39]。
3所示。的影响欧米伽在乳腺癌细胞脂质筏和信号传导
的欧米伽可能发挥对肿瘤细胞生长抑制影响通过改变质膜成分和相关信号事件(40]。一个新兴的观点是,DHA-containing磷脂质膜的生物物理组织修改进而修改蛋白质和细胞功能活动41- - - - - -45]。模型膜的研究表明,大力减少胆固醇和PUFA之间良好的互动,尤其是DHA,促进横向相隔离成sterol-poor / PUFA-rich和sterol-rich /饱和脂肪acid-rich microdomains [44,46,47]。因为脂质筏主要是富含饱和脂肪acids-containing鞘脂类和胆固醇,PUFA的整合,尤其是DHA,决定在乳腺癌细胞破坏脂筏的形成PUFA-rich / cholesterol-poor nonraft域(43]。
的影响欧米伽对脂质筏及其信号通路的研究在几个细胞与癌细胞起源或不48]。尤其是筏标记caveolin-1部分取代治疗与DHA和EPA (49,50]。在乳腺癌mda - mb - 231细胞系,Altenburg和西迪基,2009显示欧米伽暴露导致趋化因子受体CXCR4的下降水平,这需要完整的脂质筏信号(51]。Schley et al, 2007所示mda - mb - 231细胞系,EPA和DHA的组合诱发脂筏结构的修改包括脂肪酸、磷脂、胆固醇、磷脂质,DAG含量膜筏(52]。这些脂质含量的变化是伴随着减少筏和增加整个细胞中EGFR磷酸化水平EGFR和p38 MAPK [52]。表皮生长因子受体磷酸化的增加和p38已经报道在癌细胞proapoptotic信号(53- - - - - -55,尤其是在乳腺癌mda - mb - 231细胞系(52,56]。此外DHA诱发upregulation表皮生长因子受体酪氨酸磷酸化和表皮生长因子受体的增加与Sos1蛋白质鸟嘌呤核苷酸交换因子在癌症细胞系mda - mb - 231(包括57]。这些数据表明EGF / Ras / Erk信号中断在DHA-treated排除乳腺癌细胞的表皮生长因子受体蛋白脂质筏microdomains [52,57]。
Corsetto等人最近调查了PUFA在乳腺癌合并脂质筏和显示PUFA合并优先在磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱,可能与前列腺素等生物活性代谢产物的形成,环前列腺素,白细胞三烯,resolvin,保护43]。这些作者的结论,虽然EPA可能导致细胞凋亡主要通过减少AA磷脂浓度脂质筏,DHA可能改变脂质筏的生物物理特性降低胆固醇的含量和分布的关键蛋白质如表皮生长因子受体、Src, heterotrimeric g的子单元,或sphyngomyelinase。事实上DHA的脂质筏鞘磷脂含量降低乳腺癌细胞系(43]。这可能是由于神经磷脂酶的激活,导致神经酰胺的生产是众所周知的与细胞凋亡和细胞应激(58- - - - - -61年]。活动增加EPA和DHA的中性鞘磷脂酶反应治疗以前报道Jurkat白血病细胞(16]。
最近PUFA-mediated改变脂质筏与氧化应激调制。治疗大鼠肝细胞通过脂质筏与EPA ethanol-induced氧化应激增加聚合和随后的磷脂酶Cγ易位到这些microdomains [41]。EPA优先纳入了nonraft膜区域,导致大量胆固醇增加(41]。在一个不同的模型,即人类内皮细胞,DHA oxidative-stress-induced减少钙流入通过修改脂筏结构(45]。然后有什么影响PUFA-mediated重构的脂质筏在乳腺癌细胞对氧化应激?
4所示。PUFA-Induced抑制细胞迁移和侵袭性
因为转移从乳腺癌死亡的主要原因,减少侵入性乳腺癌细胞的潜力几乎是一样重要在原发肿瘤破坏。最近,我们表明,DHA减少侵入性的潜力乳腺癌mda - mb - 231细胞系(21]。有趣的是胆固醇水平在脂质筏、所改变PUFA [52),是迁移的关键,入侵,乳腺癌细胞的血管生成62年]。在这项研究中,甲基-β环糊精减少uPAR和矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9) colocalization脂质筏和抑制乳腺癌细胞迁移和入侵。uPAR表达减少和MMP-9由胆固醇逆转补充(62年]。除了DHA-induced减少乳腺癌细胞迁移也可能是由于抑制电压门控钠+渠道(63年,64年]。事实上DHA抑制电压门控钠+通道(新生儿Nav1.5)剂量依赖性的方式,tetrodoxin复合专门块这种类型的渠道,降低mda - mb - 231细胞迁移在同一水平上观察DHA的存在(64年]。作者得出结论,DHA-induced抑制细胞迁移的发生主要是通过电压门控钠的下调+通道mRNA和功能蛋白表达(64年]。此外电压门控钠+等脂质筏、渠道定位所示心肌细胞(65年),可能会影响到欧米(63年]。
乳腺癌转移的特点之一是在趋化因子受体的表达,从而导致癌细胞的迁移到周围组织66年- - - - - -68年]。跨膜G protein-coupled受体CXCR4是最著名的趋化因子受体表达在乳腺癌细胞(但不是在正常乳腺细胞)和代表的一个主要因素在乳腺癌转移由于癌细胞的迁移通过其独特的信号配体(即。CXCL12)周围组织(67年,69年- - - - - -71年]。暴露的乳腺癌mda - mb - 231细胞欧米伽导致减少表面水平的趋化因子受体CXCR4以时间和剂量依赖性的方式(51]。迁移的细胞对趋化因子受体CXCR4配体CXCL12也显著降低PUFA治疗(51]。这些数据表明,破坏所需的脂质筏域的趋化因子受体CXCR4信号的位移趋化因子受体CXCR4的脂质筏域背后的潜在机制抑制迁徙DHA和EPA治疗后反应(51]。
5。欧米伽乳腺癌细胞增殖和侵袭性的推动者
一些最近的研究集中在负面影响脂质可能在乳腺癌和/或出现进化。低密度脂蛋白和不饱和脂肪酸被证明增加雌激素受体α-扩散(ER- - - - - -)乳腺癌细胞72年- - - - - -74年]表明更高水平的循环脂蛋白和游离脂肪酸,常见于肥胖、代谢综合征,和高脂肪饮食,可能自己促进乳腺癌的侵略性的特征。观测Antalis等人,三阴性乳腺癌细胞系(即。,lacking ER, progesterone receptor, and ERBB2), namely, MDA-MB-231 and MDA-MB-436, had many more lipids droplets as compared to the ER+MCF-7细胞系导致中性脂质成分和代谢的研究这些细胞(75年]。高浓度的三酰甘油和胆甾醇酯被发现,与一个大比例的胆甾醇酯相对于三酰甘油(75年]。此外acylCoA:胆固醇酰基转移酶1 (ACAT1)表达调节以及低密度脂蛋白的摄取三阴性细胞ER+细胞(75年]。这些数据与转录组结果表明ACAT1协议在人类乳腺癌细胞系中表达的更76年)和人类乳腺肿瘤(77年- - - - - -80年)被认为是基底,三重阴性或ER−。有趣的是,低密度脂蛋白被证明刺激ER-cells扩散的方式依赖于从ACAT1活动(75年,81年]。高ACAT1活动与较高的低密度脂蛋白受体表达和损耗低密度脂蛋白和ACAT1抑制细胞迁移(减少81年]。这支持协会的脂质积累与攻击行为ER-breast癌症细胞系。
研究乳腺癌组织的脂肪酸成分常等人观察到更高水平的AA,硬脂酸,DHA tumoral组织相比同一个病人的健康组织(82年]。他们还观察PPAR的表达增加α在乳腺癌组织(82年]。此外,AA乳腺癌组织内容与乳腺致癌作用[呈正相关,82年- - - - - -84年]。除了这些在活的有机体内数据,发现AA刺激的增长率三个乳腺癌细胞系(一个三重阴性和两个三积极)与PPAR相关性α表达和活动(82年]。侵袭性乳腺癌细胞增加了AA,最近被证明是依赖TGF -β活化激酶1 (85年和泛素化collagen-IV [86年]。mda - mb - 231细胞的治疗与AA也刺激信号通路相关phospholipase-A2 -α,Erk1/2 Src和脂氧合酶的活动87年]。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路,调节许多癌症,在乳腺癌刺激培养细胞治疗AA (88年]。似乎这个mTOR通路参与AA-induced乳腺肿瘤的增殖和血管生成88年]。此外,酯化的AA酰coa synthetase-4 (ACSL4)激进的表型可能起到关键作用的乳腺癌细胞通过AA的划分在线粒体释放,一种机制,用于驱动特定的脂肪氧合酶代谢AA (89年]。
喜欢AA,亚油酸促进肿瘤细胞的增殖和迁移。纤溶酶原激活物的亚油酸诱导表达inhibitor-1,乳腺癌细胞增殖,迁移和入侵(90年,91年]。亚油酸还导致粘着斑激酶,NF -κB激活,矩阵metalloproteinase-2和9分泌,最后细胞迁移和入侵92年]。相比之下,共轭亚油酸(CLA),从植物由瘤胃细菌亚油酸,转换显示相反的抗癌效应(93年]。班已被证明通过多样化促进乳腺癌细胞凋亡信号通路如雌激素受体、MAPK和PI3K / Akt信号通路(94年- - - - - -97年]。乳腺癌细胞入侵和CLA减少治疗后,这可能涉及PPARγ和钙粘蛋白/β连环蛋白通路和/或雌激素受体和蛋白质phosphatase-2A不同的细胞类型98年,99年]。Caveolin-1表达式也减少乳腺癌细胞治疗班(One hundred.),导致脂质筏变更与观测到的欧米伽。
6。乳腺癌的风险和欧米伽在人类
动物模型表明,长链欧微分对乳腺肿瘤发生的影响基于双键位置和荟萃分析表明,小鼠乳腺肿瘤模型欧,亚油酸和AA等肿瘤的促进作用[101年- - - - - -103年]。一个潜在的癌症促进效应背后的机制欧米伽是通过促炎类花生酸的生产,如前列腺素E2促进血管生成,阻碍了细胞凋亡。另外,欧米伽,如EPA和DHA是减少炎症类花生酸的前体分子相比AA-derived前列腺素类(42,104年]。在病例对照研究中与我们女人,Bagga等人表明总欧米伽可能导致乳腺癌的高风险在美国,欧米伽可能有保护作用[105年]。最近的队列研究在中国还展示了一个统计上显著的相互作用PUFA的摄入量,PUFA的摄入量,和乳腺癌的风险。女性的摄入量较低PUFA和更高的摄入PUFA相比有增加患乳癌的女性更高的摄入欧米伽和更低的摄入(欧米伽106年]。因此一项研究指出增加乳腺癌风险在新加坡属于最高四分位数的中国女性脂肪酸消费受试者低水平的海洋中脂肪酸(107年]。最后,相对数量的PUFA来欧米伽可能比个人更重要的乳腺癌风险这些脂肪酸饮食量的。
7所示。结论
高脂肪饮食、肥胖和代谢综合症导致高循环脂蛋白水平是有害的一个方面,但是他们也可能加重乳腺癌通过刺激肿瘤的扩散和转移。相反欧通常被视为安全的化合物良好的耐受性和产生一些副作用。对nontumorigenic细胞的影响尚未完全阐明,但一些研究表明,当提供的浓度,抑制肿瘤细胞生长,PUFA产生很少或没有细胞毒性影响正常乳腺细胞(17,18,108年]。临床研究正在显示DHA-improved转移性乳腺癌患者化疗的结果(109年,110年]。DHA可能也有有趣的协同效应与其他化合物如姜黄素(111年]。然后PUFA现在可能被认为是强大的正则无毒辅助抗癌治疗(112年),尤其是对病人患有晚期转移性乳腺癌。然而,需要进一步调查以确定是否影响乳腺癌细胞系或动物模型中观察到的将原发性乳腺癌细胞复制,而且看看在体外观察到的影响将会翻译在活的有机体内。此外,这将是重要的比例来确定与欧米需要消耗受益者效应的实现。