文摘
代谢综合征,包括体重增加和中央肥胖、升高血清胰岛素和葡萄糖,胰岛素抵抗,与乳腺癌复发密切相关,治疗效果差。流行病学和潜在数据不确凿的证据显示为饮食因素可能会对这些结果负责。当前策略采用低脂肪饮食强调补充热量增加摄入水果,谷物,蔬菜碳水化合物来源。虽然结果到目前为止一直不确定,最近的随机试验采用明显不同的饮食策略在非癌症患者可能的关键同时减少多个在代谢综合征危险因素可能增加乳腺癌患者的长期结果,减少复发。因为体重增加乳腺癌治疗后所带来的不良预后和可能增加复发率,需要大规模的随机试验来评估适当的饮食干预对乳腺癌患者。
1。介绍
最近的数据阐明肥胖之间的连接,在乳腺癌患者代谢综合征,和糟糕的结果。代谢综合征,也被称为胰岛素不敏感综合征,是指中央肥胖除了以下两个风险因素:血糖升高,胰岛素抵抗,甘油三酯升高,降低高密度脂蛋白(hdl)和高血压(1]。乳腺癌代谢综合征患者接受化疗被发现有一个整体贫困患者对治疗的反应和那些特别有很高的血糖水平被指出增加的疾病进展(2]。此外,与肥胖相关的变量在早期乳腺癌与复发相关显著(3]。数据从前瞻性研究已经证明肥胖与癌症特异性死亡率在多个站点4),体重增加乳腺癌患者与较差的预后相关(5]。前瞻性数据来自意大利的病人接受手术和化疗对乳腺癌显示增加肿瘤复发患者的空腹血糖水平高、低高密度脂蛋白水平,高甘油三酯血症,大腰围和高血压6]。
虽然膳食策略并不是经常传授完成治疗的患者在疾病的生存阶段,最近,更多的努力已经取得了调用的摄入量。大多数饮食策略主要集中在减少脂肪,增加水果、蔬菜和谷物,以减少复发的风险。
本文提供审查的基本途径肥胖和代谢综合征可能函数增加复发的风险在病人治疗乳腺癌和将讨论当前的争议在潜在的饮食策略治疗代谢和癌症相关的问题。
2。肥胖、体重增加和乳腺癌的结果
在诊断患有乳腺癌的妇女超重,肥胖,或有安卓的身体脂肪分布经验局部复发的风险增加,癌症相关的死亡,死亡和整体540% (7,8]。数据显示,在癌症诊断病人体重超过130磅差recurrence-free生存(9]。其他数据点差超重和肥胖患者化疗病理反应(10]。
然而,对结果的影响不仅限于超重在演讲中,乳腺癌的诊断后体重增加无病生存的负面影响,局部复发和死亡。群体的病人随访近7年,女性获得了超过5.9公斤1.5倍经验诊断后疾病复发和1.6倍死于他们的疾病11]。在护士健康研究,前瞻性随访了5000名女性几十年来,体重和体重增加与乳腺癌复发和死亡率增加有关(12]。
不幸的是,虽然诊断后体重增加预示着预后不良,多数女性似乎体重增加乳腺癌的诊断后,研究显示体重的增加发生在50 - 96%的患者(13]。病人代谢变化、体力活动和饮食摄入机制提出了这个体重增加;然而,正如下面所讨论的,饮食的建议可能是部分原因。事实上,大多数情况下,患者获得超过5.9公斤,这是肿瘤复发的危险因素13,14]。其他研究表明,绝经前女性获得更多的重量比绝经后妇女和20%的涨幅在10公斤在60周的治疗(11]。虽然体重增加一般是与几个乳腺癌复发的危险因素,更具体地说,更糟糕的结果可能与干扰脂肪组织代谢(a)未能适应所产生的过剩营养物质在脂肪组织,导致异位脂肪积累在其他组织和(b)定性和/或定量变化的生理过程,包括adipokine生产。
2.1。Adipokine由脂肪组织分泌
脂肪组织,尤其是集中于脂肪组织,创建几个生理条件有利于炎症(图1)。失调的细胞增长,刺激血管生成和细胞外基质重构有利于肿瘤进展和复发已被证明导致从adipokine分泌脂肪组织(15]。脂肪细胞分泌炎症介质的肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白介素6 (il - 6)和retinol-binding含有(RBP4)。肿瘤坏死因子α已经被证明可以促进乳腺癌的生长通过几个细胞内分子途径的激活,包括MAPK、κB (nf -κB), PI3-K / Akt通路(16]。目前的临床研究正在测试治疗肿瘤坏死因子α转移性乳腺癌的抑制剂,说明这种关系(17]。
炎症是众所周知的负面影响肿瘤环境,增加细胞增殖,肿瘤生存,和转移(18]。炎症也已被证明能够修改身体癌细胞的免疫反应和肿瘤细胞对化疗的反应。炎症和促炎细胞因子可以激活基质细胞周围的细胞外基质,包括成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞(19]。越来越多的实验研究表明,促炎细胞因子合成脂肪组织可以促进肿瘤的生长和转移通过改变肿瘤细胞生物学和激活基质细胞在肿瘤微环境,如血管内皮细胞、肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞。
几个炎症标记物与乳腺癌患者预后差相关。在转移性乳腺癌的研究已经表明,il - 6是独立与短生存20.,21]。il - 6也发现预测节点的参与,在最初的诊断肿瘤大小,发展,经历多个转移站点(22,23]。其他研究表明c反应蛋白(CRP)在新诊断为生存预测转移性乳腺癌患者(24]。格拉斯哥预后评分系统,基于c反应蛋白和系统性炎症反应,显著预测生存在转移性乳腺癌患者25]。
在一群超过700女性,循环的CRP水平和血清淀粉样蛋白与减少无病和总生存期有关。高水平的这些炎症标记物也与复发和死亡的风险增加一倍在一群被诊断为乳腺癌的女性26]。
中断转录的il - 6基因多态性结果的修改血清细胞因子通过调节基因转录和已被证明是相关的无病生存期(27,28]。
瘦素,另一个细胞因子产生和分泌的脂肪组织,对于乳房腺的正常发展是必要的。它存在于正常的血清,但可以在肥胖个体增长了近20倍(29日]。体外和动物研究表明,过量的脂肪组织水平的增加可能激活几个分子和信号通路,诱导正常和肿瘤细胞的增殖,导致肿瘤的生存和发展30.]。瘦素也已被证明能够促进血管生成和激活胰岛素样生长因子1 (IFG-1),导致增加肿瘤浸润和转移(31日]。
相反,脂联素,这也是由脂肪组织分泌,减少肥胖个体和胰岛素抵抗。似乎在瘦素的反对派,阻止其致瘤的影响,脂联素和瘦素的比例增加会导致肿瘤扩散在乳腺癌细胞32]。一项病例对照研究发现,血清脂联素与乳腺癌风险负相关(33]。
总的来说,强有力的证据存在炎症导致贫穷的结果在乳腺癌患者复发和提高利率。多余的脂肪组织,尤其是在一个集中的位置,似乎调节炎症,离开中央脂肪减少作为一个潜在的方法减少乳腺癌复发。
2.2。脂肪组织在雌性激素和性激素的影响
超过80%的乳腺癌女性年龄超过45岁表达受体包括雌激素和其他激素受体(34]。因此,高水平的雌激素一直流传与乳腺癌复发的风险增加相关治疗后(35]。增加复发可能是一个因素的雌激素对细胞增殖的影响通过直接刺激乳房肿瘤细胞和促有丝分裂的活动,以及通过增加产量的起始的激素和生长因子刺激肿瘤的生长和发展36]。
脂肪组织的外围雄激素前体转化形成的肾上腺和卵巢雌激素通过酶芳香化酶和17β-hydroxysteroid脱氢酶(36),作为一个extragonadal来源雌激素的生产(37]。肥胖病人,特别是肥胖的绝经后妇女,增加循环雌激素的水平,雌激素酮和雌二醇水平下降性hormone-binding球蛋白(SHBG) [38)结合,抑制雌二醇。这种组合使肥胖病人潜在的活性升高血清雌激素能促进肿瘤进展和复发(图1)。SHBG水平低也导致飘散的雄激素水平增高可能导致肿瘤恶化本身,并进一步转化为雌激素,脂肪组织和相关肿瘤的影响(39]。此外,雌激素瘦素表达上调,导致乳腺癌细胞的发展。多余的脂肪组织也已被证明能够增加循环胰岛素和IFG-1 [40,41)导致贫困的结果,下面讨论。
2.3。胰岛素、胰岛素抵抗、血糖和乳腺癌的结果
生物学上,肥胖与高水平的循环胰岛素,胰岛素敏感性下降,胰岛素抵抗[42]。与相应的胰岛素抵抗和高胰岛素水平升高血糖在乳腺癌患者与贫穷相关的结果(43- - - - - -46]。预后不良的原因尚未阐明,可能是多因素疾病。肿瘤数据显示,癌症细胞表现出增加葡萄糖消耗(47),血糖升高可能会导致肿瘤细胞的刺激。女性的健康饮食和生活(WHEL)研究评估糖化血红蛋白(HbA1C)在3003年与早期乳腺癌幸存者,发现升高血清葡萄糖减少无病生存期,显著降低总体生存期(43]。虽然没有动力检测不同复发,结果仍有意义,揭示复发率降低30%。不幸的是,葡萄糖耐受不良经常发生在辅助治疗乳腺癌的化疗(48]。
为原则的癌症细胞的能量来源,升高血清葡萄糖本身可能会引发肿瘤恶化[49]。此外,长期过高水平的血清葡萄糖使病人血清胰岛素抵抗和高胰岛素(41),这可能对肿瘤恶化施加自己的影响。RBP4,炎性介质前面所提到的,导致胰岛素抵抗,进一步连接肥胖、炎症和胰岛素抵抗。胰岛素和IFG-1增加细胞增殖,保护细胞免受细胞凋亡,诱导细胞途径知道导致癌症相关的结果差46,50]。乳房肿瘤常常表达高水平的igf - 1受体(51- - - - - -54),这是不足为奇的胰岛素和IFG-1与早期复发和降低乳腺癌复发存活率以及阻力增加肿瘤细胞对化疗和放射治疗(45,46]。高浓度的胰岛素也导致抑制(SHBG55)的合成,因此增加循环类固醇,如前所述。
在一个没有已知的超过500的女性群体的糖尿病遵循前瞻性、空腹胰岛素水平与遥远的乳腺癌治疗后复发和死亡(44]。女性在胰岛素的最高四分位数的风险增加两倍肿瘤复发和死亡的风险增加三倍,而这些患者在最低四分位数。肥胖病人也有较高的循环自由igf - 1和血清胰岛素(40),和减少肥胖仍然是一个潜在的目标减少胰岛素,igf - 1和胰岛素抵抗。然而,目前还不清楚这些努力是否会降低复发的风险从循环血清葡萄糖水平和是否需要通过饮食的改变。
最近的文献显示,糖尿病患者在二甲双胍浸润性乳腺癌的发病率更低56),和那些患有乳腺癌化疗经验更高的完全缓解率(57]。二甲双胍,敏化患者胰岛素降低循环葡萄糖和胰岛素水平,进一步将代谢综合征与乳腺癌的治疗结果。胰岛素对复发和生存的影响被解决在最近集团MA.32 NCIC临床试验,这是一个III期随机试验的二甲双胍和安慰剂在早期乳腺癌患者。然而,它仍然是未知的,如果使用二甲双胍可能受益患者减轻所有代谢综合征的机制,或者如果它只是改善胰岛素抵抗。
3所示。目前的争议在乳腺癌在代谢和体重管理
3.1。减肥在癌症治疗的恐惧
减肥在癌症治疗与较差的预后相关的癌症在几个网站,因为它是一个强有力的预测结果在肺癌58)和被发现的生物结果增加能量消耗和营养不良(59]。因此试图限制营养不良通过开放饮食限制卡路里摄入最大化所有潜在的意思,通常还包括高碳水化合物来源。然而,尝试营养干预,以避免减肥提供有限的病人受益(迄今为止60),看来减肥和恶病质病人营养不良可能会少一个函数和更有可能有几个因素的一个组成部分,包括侵略性的肿瘤生物学和代谢的结果(61年]。癌症,影响食物的吸收和吃的能力,和治疗的毒性限制了口服摄入,如食管和头部和颈部癌症,这种策略可能是有效的。然而,在乳腺癌患者治疗相关的营养不良是罕见的,大多数病人体重治疗期间(14),这种策略在乳腺癌轻率的。
因此,减肥可能是积极的结果相关的生物学和生存而不是减少贫困的原因的结果。积极尝试保持体重,甚至体重治疗期间可能不会有助于病人的预后,而是一个新陈代谢活跃的肿瘤提供营养来源增加和燃料。然而,从我们机构的分析表明,在线对癌症患者治疗期间和之后的建议,包括乳腺癌患者,经常推荐高热量的饮食和体重的目的,甚至体重增加(手稿目前正在审查)。因此,女性可能对癌症患者的建议后其他疾病的网站,将它们置于增加体重增加的风险。
此外,大多数女性在癌症治疗(饮食变化感兴趣62年,63年]。从我们机构的数据显示,大多数甚至有兴趣参与设置内的重大改变饮食后在癌症治疗和临床试验(手稿目前正在审查)。
3.2。饮食干预的方法
大量的数据表明体重增加和代谢综合征之间的相关性伪劣乳腺癌患者的治疗结果促使增加饮食的方法来解决这些因素的评价。然而,争议存在于定义适当的饮食措施实现这些结果。
流行病学和前瞻性数据评估膳食摄入量之间的关系,乳腺癌复发和总生存期。然而,结果到目前为止一直不一致(8),可能由于不同的研究方法。这些研究依赖于病人自我报告和食物日记,这两种技术充满了错误,偏见,和不准确64年- - - - - -67年),最强的偏向患者召回高脂肪的食物(8]。流行病学数据显示一个潜在的膳食脂肪和乳腺癌风险之间的联系,导致膳食脂肪通过前瞻性研究受到最严格的审查。结果不一致的几个显示与脂肪摄入更糟的结果。当调整能量摄入,脂肪对结果的影响不再显著在许多这样的研究(8]。
流行病学发现食用水果和蔬菜可能会增加乳腺癌的诊断后存活(68年]也导致了一些干预试验,促进脂肪的减少和替代碳水化合物来源。有趣的是,数据显示,乳腺癌的诊断后,患者实际上似乎改变生活方式类似于这些建议,包括增加水果和纤维的摄入,减少脂肪摄入量(62年]。到目前为止,这些试验的结果没有明确的结论,WHEL研究产生负面结果和妇女营养干预研究(赢得)显示,低脂饮食可能降低乳腺癌复发(69年,70年]。然而,减肥胜利的研究可能是占主导地位的因素导致减少乳腺癌复发,而不是一个低脂肪饮食本身,WHEL病人的研究中,这是消极的,体重低脂饮食(71年,72年]。
尽管这些试验提供一些证据的指南,可以实现在我们的病人,从生物学的角度似乎有一些担忧,这种疾病主要能源来自葡萄糖。因此,几个风险因素与血清葡萄糖升高有关,包括高胰岛素和胰岛素抵抗,增加复发,更糟糕的结果,正如前面所讨论的那样。这种影响是加剧了肿瘤细胞的增加葡萄糖的利用,作为肿瘤大部分能源来自葡萄糖的无氧代谢的过程(49]。沿着这些线路,肿瘤需要过多葡萄糖燃料低效的过程,并根据数据之前,如果血清水平升高,这些患者可能增加肿瘤复发的风险。因此,取代膳食脂肪与碳水化合物来源在癌症患者可能减少对正常细胞能量的主要来源,为肿瘤细胞取而代之的燃料。
3.3。最佳的饮食策略是什么?
膳食策略主要强调减少肥胖,超重,和中央脂肪组织中最承诺将减少疾病复发和提高的结果,这些因素似乎强烈与较差的预后相关(图2)。减少肥胖可能导致系统性炎症、减少循环激素,胰岛素。最近的前瞻性试验的数据描述之前,还将支持的方法降低血清葡萄糖和胰岛素水平,同时增加胰岛素敏感性通过饮食,所有这些都与良好的预后有关。这些因素可能会建议限制糖、碳水化合物、食物,增加血清胰岛素和血糖水平。结果,一个最佳的饮食方法实际上可能包括限制碳水化合物,和反传统的建议,取代这些食物来源与脂肪和蛋白质。
3.4。建议反映的数据吗?
目前,医生通常建议低脂饮食消费高的水果和蔬菜,根据流行病学和观测数据。而低碳水化合物,在默认情况下,这个传统的高脂肪饮食是矛盾的建议,最近的高层非癌症患者的证据表明这个减肥法生产成功减肥在大多数随机研究相比,用低脂饮食(73年]。虽然一些研究显示低脂和低碳水化合物饮食可比在减肥方面,从2002年到2007年的13个随机试验的荟萃分析显示优越与低碳水化合物饮食减肥和低脂饮食在6个月,但在一年的不同只是发现1.05公斤(74年]。然而,在一年,有利的变化中看到一些乳腺癌复发的风险因素的变化,包括高密度脂蛋白、甘油三酯、低碳水化合物组收缩压。最近的试验显示更有利的与低碳水化合物饮食减肥策略(73年]。然而,尽管这些研究的低脂肪饮食是类似于干预武器在胜WHEL研究中,饮食在最近的随机试验随访密切监督下,删除错误的食物问卷技术通过提供更准确的方法,包括体重的食物记录和每周咨询(75年,76年]。然而,不仅有这些研究说明成功通过低碳水化合物饮食减肥,但所有代谢乳腺癌复发的相关因素,包括炎症、中央脂肪组织、血清葡萄糖和胰岛素水平和胰岛素抵抗是积极影响通过这些饮食。
事实上,最近的一项试验随机非癌症患者低碳水化合物或低脂饮食改善几个代谢因素的主要终点,也为乳腺癌复发的风险。低碳水化合物组更多的减肥和减少脂肪组织,改善血糖水平和胰岛素敏感性,和增加高密度脂蛋白代谢综合征和乳腺癌复发的危险因素75年]。6标记的炎症,包括TNF和il - 6,接受更大的减少低碳水化合物组比低脂组。这些结果被证实在另一个随机试验显示低碳水化合物饮食增加胰岛素敏感性55%,血清胰岛素降低了50%,同时减少血清葡萄糖、脂肪过多,甘油三酯和增加高密度脂蛋白胆固醇。炎症标记物在这项研究进行了评估,说明改善低碳水化合物的手臂,所有16个生物标志物包括RBP4,低脂肪饮食没有好处的炎症标记物(76年]。类似的研究发现,一个类似的低碳水化合物饮食显著降低CRP在患者高代谢危险因素(77年]。
然而,随之而来的可能增加饱和脂肪低碳水化合物饮食为医生提供了一些谨慎情绪。沿着这些线路,同一组血清相比,大量的饱和脂肪在每个饮食组(75年]。他们发现,即使低碳水化合物组吃三次在饱和脂肪量低脂组,减少循环饱和脂肪中发现了这些患者的血清。增加循环饱和脂肪酸,不饱和脂肪饮食摄入,这是与患代谢综合症的风险增加有关(78年)、糖尿病(79年心脏病),(80年),心力衰竭(81年),或许乳腺癌[82年]。值得注意的是,低脂组消耗平均每天267克碳水化合物,吃低碳水化合物组平均45 g。这可能是一个降低血清胰岛素水平的影响,作为胰岛素刺激增加脂肪储存在脂肪组织,而低胰岛素水平导致脂肪氧化(41]。
其他一些随机试验证实了低碳水化合物饮食的优越性在减肥方面,降低血清葡萄糖和胰岛素水平,增加胰岛素敏感性,降低血压83年- - - - - -88年]。然而,一些研究发现热量保持不变时,低碳水化合物饮食也优于低脂肪饮食关于减肥(76年,87年,88年],它可能指向一个代谢影响连接胰岛素,血糖,胰岛素敏感性,和脂肪生成,所有因素,如果减少,可能会有利影响乳腺癌预后。
总之,传统饮食建议限制脂肪虽然有利于膳食碳水化合物是一种次优的策略对提高乳腺癌复发的几乎每一个代谢风险因素,包括脂肪组织减少,血清葡萄糖、血清胰岛素和炎症因子,同时增加高密度脂蛋白和胰岛素敏感性。
4所示。结论
代谢综合征,包括体重增加,血糖升高,胰岛素抵抗,与乳腺癌复发密切相关,治疗效果差。当病人出现限制脂肪的消耗,增加蔬菜和水果的消费一旦癌症诊断(62年后,大多数病人体重还是会增加乳腺癌的诊断。有限,到目前为止,饮食干预试验和方法,减少代谢综合征和肥胖非癌症患者显示结果与目前在乳腺癌患者的饮食策略。大规模的随机试验评估适当的膳食干预措施减少乳腺癌复发,包括低碳水化合物的方法,是迫切需要的。公司从当前非癌症患者的随机试验的证据可能是有效的。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
承认
研究的部分支持由Kimmel癌症中心的NCI癌症中心支持格兰特P30 CA56036。