文摘

HER2阳性乳腺癌预后差,分子靶向治疗的主要候选人,因为他们是由独特的HER2致癌基因成瘾机制。而anti-HER2代理,如曲妥珠单抗和拉帕替尼积分治疗her2阳性乳腺癌,内在和二级阻力构成重大挑战,强调需要开发小说anti-HER2疗法。近年来,一批有前途的新颖anti-HER2治疗药物已进入临床开发的不同阶段及其组合。然而,问题仍然存在最优序列HER2-directed疗法和选择最合适的药物的患者或组合;不完全定义曲妥珠单抗作用机制和阻力也抑制了biomarker-driven更成功治疗方法的进步。本文总结了现有的临床前和临床证据曲妥珠单抗行动的机制和阻力,并提供一个最新的小说HER2-directed疗法在临床发展的概述。

1。背景

Human-epidermal-growth-factor-receptor-2 (HER2) overexpressing乳腺癌占20 - 25%的浸润性乳腺癌和与积极的生物相关联的行为翻译临床结果较差(1]。曲妥珠单抗的发展,重组人性化单克隆抗体针对HER2蛋白的细胞外域(ECD),极大地改变了自然历史的HER2阳性乳腺癌和乳腺癌治疗中最重要的进步。曲妥珠单抗最初被批准用于her2阳性乳腺癌转移由美国食品和药物管理局(FDA)在1998年,基于随机III期研究中,曲妥珠单抗的结合和化疗在以前未经治疗的患者显著提高客观反应率(ORR),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)单独化疗(2]。FDA批准使用曲妥珠单抗的辅助设置在2006年获得的,基于一个临时的分析两个国家癌症Institute-Cooperative组试验(NSABP 31和NCCTG N9831)展示显著延长无病生存期(DFS)的曲妥珠单抗化疗早期her2阳性乳腺癌[3]。

尽管如此引人注目的成功,70%的her2阳性乳腺癌患者表现出内在的或中等耐曲妥珠单抗(4),突出发展中这种疾病的新疗法的重要性。本文旨在探索曲妥珠单抗耐药的可能机制,概述HER2-directed无数的治疗选项,进入活动近年来临床开发,并检查他们的影响在未来的管理her2阳性乳腺癌。

本文得到的数据使用可以通过搜索PubMed数据库。使用的搜索词包括以下结合主题词:HER2阳性乳腺癌,赫赛汀,曲妥珠单抗,阻力,p95HER2,磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt,磷酸酶和tensin同族体(PTEN) HER3,胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),血管生成,拉帕替尼,pertuzumab, trastuzumab-DM1 (T-MD1), HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),热休克蛋白(HSP) 90的抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,IGF-1R抑制剂,双特异性抗体。所有检索到的文章的引用列表检查来确定潜在的相关文章,和诉讼的美国临床肿瘤学会会议和圣安东尼奥乳腺癌研讨会上寻找相关的抽象。

2。的作用机理和耐曲妥珠单抗

2.1。表皮生长因子受体家族信号通路

HER2属于跨膜受体酪氨酸激酶家族,其中还包括HER1(也称为表皮生长因子受体(EGFR)), HER3, HER4。这些受体配体结合的ECD导致两个分子之间homodimerisation相同的受体或heterodimerizaton之间两种不同的受体。二聚作用进而导致酪氨酸激酶磷酸化和下游信号到PI3K和增殖作用(MAP)激酶级联,分别导致细胞生存和增殖。虽然表皮生长因子受体、HER2和HER3都涉及致癌作用,二聚体不同信号的效能,HER2 / HER3异质二聚体拥有最强的促有丝分裂的力量,尤其是在生存PI3K / Akt通路的激活。HER2蛋白具有两个独特的特点;首先,她与其他家庭成员在灭活状态存在,它可以持续激活并能ligand-independent二聚作用,其次,她是首选heterodimerisation伙伴为其他蛋白质(5,6]。

2.2。曲妥珠单抗的作用机制

具有讽刺意味的是,曲妥珠单抗的作用方式仍然是不完全的定义尽管routinary临床应用。进行了广泛的临床前研究来阐明这些机制,并提出了以下的可能性。

2.2.1。免疫介导的反应

提出一个重要的作用机制(ADCC),曲妥珠单抗是依赖抗体的细胞毒性,通过检测触发Fc曲妥珠单抗的Fc的一部分γ受体免疫效应细胞,特别是自然杀伤细胞,导致细胞裂解的her2阳性靶细胞结合曲妥珠单抗(5]。这种机制的行动支持发现HER2-overexpressing小鼠的临床前研究异种移植模型中,曲妥珠单抗的抗肿瘤活性明显降低小鼠的轴承缺陷Fcγ受体(7]。这些观察结果进一步强化了在活的有机体内数据从一个试点研究11 her2阳性的早期乳腺癌患者,在积极应对新辅助曲妥珠单抗和ADCC之间的相关性观察活动(8]。

2.2.2。抑制HER2蛋白水解乳沟

p95HER2碎片产生HER2蛋白水解乳沟的ECD产生感兴趣由于协会100 - 115 kDa p95HER2片段与HER2阳性乳腺癌的临床更激进的子集(4]。一项临床研究表明,曲妥珠单抗抑制HER2 ECD乳沟通过空间位阻建议的机制9),和一些临床研究表明血清HER2 ECD trastuzumab-induced下降之间的相关性水平改善肿瘤反应和PFS,贷款支持这个假设(10,11]。

2.2.3。抑制信号转导通路和细胞循环发展

曲妥珠单抗的作用在废除PI3K / Akt信号通路中已经涉及到了两个临床前研究,和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌细胞HER2-gene-amplified引起生长抑制通过PTEN upregulation PI3K活动和Akt的差别,对这些基因的功能(12,13]。其他研究表明,曲妥珠单抗也施加其影响力进一步下游细胞信号级联,导致逮捕G1期细胞循环通过upregulation细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk抑制剂p27)Kip1表达式[14,15]。

2.2.4。抑制血管生成

调查人员称HER2-overexpressing细胞系具有更高的基底的VEGF表达水平和HER3刺激的和,HER4配体,heregulinβ1,进一步增强了VEGF分泌(16),这表明upregulation致肿瘤性血管生成可能导致的her2阳性乳腺癌。曲妥珠单抗诱导血管的正常化和回归HER2-overexpressing乳腺癌异种移植(17),而在另一项研究中,曲妥珠单抗联合管理和紫杉醇导致肿瘤最好的响应模型相比,要么单独治疗,表明trastuzumab-induced肿瘤血管正常化可能允许更有效率intratumoural药,导致协同活动的组合18]。

2.3。曲妥珠单抗耐药机制

理解背后的机制曲妥珠单抗耐药的发展是一个关键的一步小说anti-HER2策略。造成曲妥珠单抗耐药的分子机制包括以下。

2.3.1。截断HER2受体

截断p95HER2片段表现出耐曲妥珠单抗,因为他们缺少trastuzumab-binding抗原表位和可能出现通过蛋白水解HER2 ECD的乳沟或替代translation-initiation网站HER2蛋白(4]。由于他们倾向导致更快和急性激活促有丝分裂的信号级联,表达100 - 115 kDa p95HER2碎片在转基因小鼠的乳腺导致更加积极和乳腺浸润性肿瘤相比受全身受体(19]。因此,p95HER2有潜在作用作为预后和预测生物标志物。事实上,乳腺癌患者overexpressing p95HER2有肺转移的发病率更高,经验丰富的显著缩短PFS和OS曲妥珠单抗治疗,患者相比只表达完整的受体(20.]。

2.3.2。异常激活下游信号通路

PI3K / Akt通路中的基因畸变是最流行的乳腺癌和已被证明调解曲妥珠单抗阻力。这些包括丧失PTEN缺失和PI3KCA激活突变,该基因编码PI3K的p110催化亚基21]。临床前研究采用大规模功能RNA干扰屏幕检测PTEN作为主要调制器HER2-overexpressing曲妥珠单抗敏感的乳腺癌细胞系。此外,PTEN击倒和转染细胞系的PI3KCA突变呈现它对曲妥珠单抗22]。在和谐,PIK3CA基因突变和PTEN与劣质time-to-progression有关损失和生存256年的回顾性研究trastuzumab-treated her2阳性转移性乳腺癌患者(23]。

2.3.3。补偿并行信号通路的激活

与曲妥珠单抗抑制HER2致癌途径可能导致补偿性相声和其他信号途径的激活,如IGF1R和HER3信号通路(24]。异常激活IGF1R信号是第一曲妥珠单抗阻力被描述机制。在临床前研究中,co-expression HER2和IGF1R的乳腺癌细胞导致的损失对曲妥珠单抗治疗的敏感性,而阻塞配体激活IGF1R trastuzumab-related恢复增长的抑制(25]。此外,upregulation HER3信号和顺向PI3K / Akt通路的激活已经证明在接触her2阳性乳腺癌细胞系TKIs [26]。HER3在和谐中,HER2 /二聚抑制剂,pertuzumab,展出活动乳腺癌细胞耐曲妥珠单抗通过有效抑制HER3 ligand-induced形态发生,贷款支持的假设补偿这个途径的激活是一个关键的中介曲妥珠单抗耐药的6,27]。

2.3.4。位阻的Receptor-Antibody交互

曲妥珠单抗之间的绑定和HER2可能中断的膜相关糖蛋白mucin-4 (MUC4),正如在trastuzumab-resistant MUC4超表达的乳腺癌细胞系和随后的恢复通过MUC4 siRNA击倒(曲妥珠单抗结合28]。同样,另一个临床前研究表明,乳腺癌细胞系获得性耐曲妥珠单抗通过upregulation MUC1蛋白的裂解形式,MUC1 *,和电阻被MUC1 *拮抗剂逆转29日]。

3所示。治疗Trastuzumab-Resistant her2阳性乳腺癌

只有两个代理拥有监管批准治疗her2阳性乳腺癌,间歇的近十年之间最初的FDA批准,曲妥珠单抗和拉帕替尼在2007年。因此,前曲妥珠单抗衰竭患者的管理一直代表着一个未满足临床需要的区域,与现有的治疗方案,包括HER2-directed疗法被限制为(i)曲妥珠单抗的延续发展之外,(2)拉帕替尼的交替使用,或(3)两者的结合。

3.1。现有的战略管理Trastuzumab-Resistant疾病
3.1.1。曲妥珠单抗在进展

临床数据显示,曲妥珠单抗戒断症状导致快速re-growth trastuzumab-resistant细胞系(30.,31日)支持的策略继续曲妥珠单抗临床实践中超越疾病进展。虽然经常利用乳腺癌医生,这是以前的证据证实只有通过回顾性临床资料(32,33]。前瞻性III期研究结果最近才出现,证明持续与卡培他滨联合曲妥珠单抗her2阳性转移性乳腺癌患者进展对曲妥珠单抗仅优于与卡培他滨治疗,改善了奥尔(48.1%与27%, )和平均time-to-progression(8.2个月与5.6个月, )[34]。其他的前瞻性研究的数据调查同样的问题,但使用不同的化疗方案等待(潘多拉,NCT00444587;托尔,NCT00448279)[35]。

3.1.2。拉帕替尼

拉帕替尼是一种可逆的小分子TKI EGFR和HER2在HER2-dependent首次发现具有抗肿瘤活性细胞行(36]。随后的临床前和回顾性临床研究也表明其潜在活动p95HER2-overexpressing的子集,trastuzumab-resistant乳腺肿瘤(37,38]。

拉帕替尼获得监管部门批准用于her2阳性转移性乳腺癌患者得到蒽环霉素之前,紫杉烷,曲妥珠单抗,基于一个关键第三阶段研究证明的优越性在奥尔拉帕替尼和卡培他滨与卡培他滨(22%与14%, )和PFS(8.4个月与4.4个月, )在这组病人39]。此外,拉帕替尼已经证明承诺活动中枢神经系统(CNS)转移,影响晚期her2阳性乳腺癌患者的三分之一。中枢神经系统转移的高发病率her2阳性乳腺癌是部分由曲妥珠单抗穿透血脑屏障的能力。在进行的多中心二期的一项研究中,20%的耐火脑转移患者取得了中枢神经系统客观的反应与拉帕替尼和卡培他滨治疗后40),突出的小分子TKI子集的病人。

拉帕替尼目前正在评估在her2阳性结合化疗作为一线治疗转移性疾病在持续MA31研究中,它是相对于曲妥珠单抗结合taxane-based化疗(NCT00667251)。此外,随机第二阶段研究计划评估拉帕替尼的疗效和曲妥珠单抗结合一线化疗的转移性肿瘤的患者显示伴随的超表达HER2和p95HER2 (NCT01137994)。拉帕替尼,目前还在评估作为单一疗法或结合曲妥珠单抗在早期乳腺癌辅助(ALTTO,NCT00490139;教,NCT00374322)和新辅助(neoALTTO,NCT00553358;GeparQuinto,NCT00567554)设置。

3.1.3。拉帕替尼和曲妥珠单抗

临床前研究HER2-overexpressing乳腺癌细胞系建议双anti-HER2封锁协同是因为拉帕替尼诱导HER2积累在细胞表面,导致增强trastuzumab-binding和增加trastuzumab-mediated ADCC [41]。一个随机III期研究建立在大量her2阳性转移性乳腺癌患者预处理在曲妥珠单抗的进展表明,曲妥珠单抗和拉帕替尼显著提高临床受益率(CBR) (24.7%与12.4%, )和平均PFS(12周与8.1周, 相比单独拉帕替尼(42]。这些发现证实了双重的功效anti-HER2封锁上下文中的chemotherapy-free养生法与最小的毒性有关。最近,从neoALTTO初步数据研究表明双anti-HER2封锁结合紫杉醇化疗可以进一步改善治疗效果,导致病理完全缓解(pCR)率明显高于紫杉醇联合曲妥珠单抗或单独拉帕替尼(51.3%新辅助治疗与29.5%与分别为24.7%; );双重封锁与轻度增加但可控的毒性(43]。

3.2。小说HER2-Directed疗法(表1)
表1
相关的临床试验小说HER2-directed her2阳性乳腺癌的治疗方法。

的出现,近年来更健壮的临床前数据让治疗该领域的进步,导致医疗设备的快速扩张anti-HER2代理开发临床。这些包括二聚抑制剂,抗体药物配合,酪氨酸激酶抑制剂,一半抑制剂,mTOR / PI3K抑制剂,抗血管新生药物,IGF-1R抑制剂,和双特异性抗体。

3.2.1之上。二聚抑制剂,Pertuzumab

之一最接近监管部门批准在几个小说在先进的临床开发pertuzumab anti-HER2代理,这是一个人性化单克隆抗体结合的抗原决定基二聚作用域位于域二世的HER2 ECD,曲妥珠单抗的结合位点不同域IV。因此,它强有力地抑制HER2以及HER2受体与其他家人的二聚作用,包括HER3 [6]。越来越多的临床证据支持HER2-HER3交互的核心作用在推动PI3K / Akt-mediated肿瘤发生在HER2-overexpressing乳腺癌加强科学背后的基本原理的发展这类代理(26]。

Pertuzumab结合曲妥珠单抗的结果在多个并发封锁她的家人,和他们已经证明了协同活动HER2-overexpressing乳腺癌异种移植模型(44]。双重抑制pertuzumab和曲妥珠单抗的发展已经达到了一个高级阶段结合化疗。一个随机III期研究(《埃及艳后》,NCT00567190)评估的好处增加pertuzumab之前曲妥珠单抗的结合和多西他赛治疗her2阳性转移性乳腺癌。尽管没有全面的数据已经发布,最近完成了研究的初步结果表明,PFS的主要终点是显著延长实验pertuzumab-containing手臂。这些潜在的治疗进展发现了基因泰克/霍夫曼-罗氏公司寻求监管批准的药物组合45]。类似设计随机III期研究评估的pertuzumab曲妥珠单抗+化疗辅助设置将很快开始(NCT01358877)。

双重anti-HER2 pertuzumab和曲妥珠单抗的结合已经评估没有化疗的非盲、二期BO17929研究在her2阳性转移性乳腺癌患者曲妥珠单抗失败之前,产生极有前景的结果。完全缓解率、奥尔和CBR分别为7.6%,24.2%,和50%,分别PFS中值为5.5个月。结合良好的耐受性,重要的是,心脏功能障碍的发生率是最小的46]。的理由发展pertuzumab结合曲妥珠单抗是强化了数据从一个单独的部门相同的研究,这表明,14.3%的患者对曲妥珠单抗的重新引入pertuzumab单一疗法在疾病进展,证明这两个HER2-directed代理协同,不重叠的行动机制(47]。进一步支持的发展潜力chemotherapy-free anti-HER2组合是源自于最近完成了二期NeoSphere研究,评估术前pertuzumab的功效,曲妥珠单抗,或它们的组合,有或没有多烯紫杉醇在her2阳性的早期乳腺癌。neoALTTO类似报道,与多西他赛+双重pCR率最高anti-HER2封锁与多西他赛与曲妥珠单抗或pertuzumab (45.8%与29%与24%, )。有趣的是,一个有前途的pCR 17.8%的速度实现了双重anti-HER2封锁没有化疗,进一步突出的潜力结合两个anti-HER2代理人行动的不同机制(48]。

3.2.2。抗体药物共轭(ADC), Trastuzumab-DM1

T-DM1是第一个也是唯一HER2-directed ADC在临床开发和结合的胞内交付microtubule-depolymerisation代理,DM1,美登素衍生物,曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。绑定HER2受体,T-DM1被内化和DM1释放细胞,使有效的细胞毒性剂的选择性交付HER2-overexpressing细胞有限的系统性毒性(6,49]。临床研究已经证明了这个代理的增强效果比非结合的曲妥珠单抗在trastuzumab-sensitive以及trastuzumab-resistant HER2-overexpressing肿瘤模型(50,51]。

优秀的响应率40% T-DM1已报告在一个非盲、单臂,二期在her2阳性转移性乳腺癌患者进行的研究,都对trastuzumab-based治疗进展和40%的人收到了前拉帕替尼治疗。严重的毒性包括4级血小板减少症和transaminitis罕见的6% (52]。高比例的病人实现客观的反应在这项研究进一步减轻担心基于抗体的治疗可能呈现无效由于后HER2蛋白水解乳沟的前曲妥珠单抗接触(51]。

多个临床试验设计比较单药与现有HER2-directed T-DM1疗法的功效结合化疗her2阳性转移性乳腺癌患者。随机二期研究的初步结果(TDM4450g) T-DM1和曲妥珠单抗+多西他赛(TH) her2阳性的一线治疗转移性乳腺癌患者最近发布了。两臂在响应率比较(48%与41%;T-DM1与TH,职责),T-DM1更少有毒,三年级及以上毒性大约TH(37.3%的一半与75%)(53]。伊米莉亚的研究,多中心、非盲、随机,第三阶段研究比较T-DM1的功效与卡培他滨和拉帕替尼在病人接受紫杉烷,trastuzumab-based方案之前,已接近完成(NCT00829166)。此外,顺序T-DM1交付与蒽环类化疗的作用是在探索辅助/ her2阳性的早期乳腺癌患者新辅助治疗(NCT01196052)。

基于临床前研究展示的协同抗肿瘤活性T-DM1和pertuzumab trastuzumab-resistant乳腺癌异种移植模型(54),组合的Ib / II期研究已经完成,证明耐受性和令人鼓舞的效果,或者35.7%的人口严重her2阳性转移性乳腺癌预处理[55]。进一步,三臂随机III期研究(玛丽安,NCT01120184)进行单独评估T-DM1 T-DM1结合pertuzumab和参考臂曲妥珠单抗+紫杉烷在以前未经治疗her2阳性转移性乳腺癌患者。

3.2.3。酪氨酸激酶抑制剂

因为曲妥珠单抗阻力可能来自相声等她的蛋白质导致侧激活下游信号和不完整的抑制,克服曲妥珠单抗耐药的一个方法是多她的同时抑制受体(56]。一些新颖的HER2小分子TKIs展示了有希望的活动和在不同的临床开发阶段。

Neratinib (hki - 272)
Neratinib、强有力的低分子量、口头管理不可逆pan-HER (HER1、HER2和HER4)受体TKI,是最先进的小说之一TKI在临床开发和提供更完整的她只比拉帕替尼抑制HER1和HER2受体封锁。早期临床前研究表明,复合抑制细胞增殖的HER2-overexpressing乳腺癌细胞系和异种移植的差别通过对这些MAP激酶和PI3K / Akt通路,诱导细胞周期阻滞57]。
临床研究评估neratinib作为单药或联合曲妥珠单抗或化疗。最近发表的第二阶段,开放研究评估neratinib单药治疗的疗效和耐受性her2阳性转移性乳腺癌患者的两个群体:那些和那些没有前曲妥珠单抗治疗。两个参数是一个16周的疗效结果PFS(主要终点)的59%和78%,分别和奥尔的24%和56%,分别,而腹泻是一个常见但可控的毒性(58]。尽管cross-trial比较,说明这些结果似乎更有前途的比第二阶段研究的拉帕替尼单药治疗her2阳性转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗治疗,或者只有4.3%,平均PFS是9周(59),表示neratinib潜在作用作为一个代理,而不是拉帕替尼,这是很少管理作为单一疗法。一些研究正在进行,以解决相关的问题关于neratinib的治疗作用,包括其功效在转移性疾病为单一的代理在一个随机二期开放研究neratinib和拉帕替尼和卡培他滨患者前曲妥珠单抗和紫杉烷暴露(NCT00777101),结合化疗随机二期研究(NEFERTT,NCT00915018)比较neratinib紫杉醇和曲妥珠单抗和紫杉醇在以前未经治疗转移性疾病。它也在评估早期疾病新辅助和辅助设置(NCT01008150和NCT00878709)。
初步数据的I / II期研究的结合neratinib和曲妥珠单抗her2阳性转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗暴露了耐受性和疗效,或者27%,16周PFS的47%,平均PFS的19周(60]。这些数据需要进一步的调查澄清这个anti-HER2组合的效用。

其他HER2-Targeted TKIs
虽然afatinib (bibw - 2992)目标相同的受体拉帕替尼,它以一种不可逆转的方式,导致更多的持续抑制表皮生长因子受体和HER2。它展示了活动trastuzumab-resistant HER2-overexpressing细胞系以及前途的临床活动第一阶段开发(61年]。其潜在确认单药afatinib第二阶段的研究,取得了12%的反应率严重预处理的her2阳性人口转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗接触(62年]。一项III期随机研究(LUX-Breast 1)评估的有效性afatinib + vinorelbine和曲妥珠单抗的延续+ vinorelbine在转移性乳腺癌her2阳性曲妥珠单抗失败(NCT01125566)。
另外两个口头活跃TKIs, - 334543, - 380和进行由阵列生物制药发展的过程中。- 380是一个可逆和选择性HER2 TKI已证明剂量相关肿瘤生长抑制作用显著优于曲妥珠单抗和拉帕替尼在临床前研究,以及前途的功效进行第一阶段扩张研究HER2-overexpressing固体肿瘤,包括活动p95HER2-overexpressing肿瘤(NCT00650572)[63年]。进行- 334543,一个可逆pan-HER TKI已证明重要的临床活动HER2-overexpressing肿瘤模型和合作与曲妥珠单抗和多西他赛(64年在早期阶段),目前正在评估研究先进的固体肿瘤(NCT00710736)。

3.2.4。热休克蛋白90的抑制剂

一半属于一个家庭的伴护蛋白质促进各种信号蛋白的构象成熟和折叠,包括HER2。在临床前研究中,干扰其功能导致ubiquitylation和HER2的蛋白酶体降解的合成废除PI3K / Akt通路,进而导致小鼠肿瘤生长抑制HER2-overexpressing异种移植模型(65年]。一半抑制剂的潜在治疗利基曲妥珠单抗阻力被描述的设置,管理的一半抑制剂导致下调截断p95HER2和抑制细胞增殖的p95HER2-overexpressing trastuzumab-resistant乳房肿瘤模型(66年]。

至少三个一半抑制剂经历在her2阳性乳腺癌临床研究,迄今为止,所有已评估结合曲妥珠单抗。一个很有前景的化合物是tanespimycin (17-AAG /科斯- 953),这表明重大活动和耐受性结合曲妥珠单抗二期研究中先进trastuzumab-refractory her2阳性乳腺癌,或者24%,CBR的59%,6个月平均PFS, 17个月的中位操作系统(67年]。这些数据毫无疑问值得进一步探索其治疗作用,第三阶段的研究。具有讽刺意味的是,结构相关的生物活性形式的17-AAG, retaspimycin (ipi - 504),不共享相同的成功虽然有前途的临床活动trastuzumab-resistant HER2-overexpressing细胞系;治疗的同时结合曲妥珠单抗在第二阶段的研究导致了适度的临床活动严重病人先前暴露预处理曲妥珠单抗,其功效不符合指定的标准试验扩张(68年]。另一个一半抑制剂,AUY922,目前正在评估结合曲妥珠单抗的患者trastuzumab-refractory her2阳性转移性乳腺癌在I / II期研究(NCT01271920)。

3.2.5。哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) / PI3K抑制剂

PTEN缺失导致本构Akt激活,进而激活mTOR的PI3K / Akt信号通路。两项临床前研究表明这个途径的潜力作为治疗目标;HER2-overexpressing乳腺癌细胞系和异种移植模型转染丧失PTEN突变和激活PIK3CA基因突变导致曲妥珠单抗和拉帕替尼阻力有效逆转的PI3K / mTOR抑制剂,NVP-BEZ235 [21,69年]。

Everolimus
Everolimus是最先进的mTOR抑制剂进行临床研究和正在开发结合现有HER2-directed疗法有或没有化疗。最近发表的I / II期研究评估了chemotherapy-free everolimus和曲妥珠单抗在大量进行预处理her2阳性转移性乳腺癌患者曲妥珠单抗接触之前,取得了15%的奥尔,CBR的34%,平均PFS的4.1个月。整体安全性是可以接受的,但包括三年级腹泻的发生率低于10%,疲劳,和性口炎70年]。everolimus和拉帕替尼目前正在调查的第二阶段研究her2阳性转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗接触(NCT01283789)。
everolimus曲妥珠单抗和每周紫杉醇的组合出现了高度活跃在预处理的her2阳性转移性乳腺癌患者严重曲妥珠单抗和紫杉烷曝光之前,奥尔达25%,稳定的疾病(SD)率56%,可接受的毒性在一项多中心II期研究(71年]。两个安慰剂对照随机III期研究进展评估的好处增加everolimus曲妥珠单抗和紫杉醇一线转移设置(BOLERO-1)和曲妥珠单抗和vinorelbine患者前曲妥珠单抗和紫杉烷暴露(BOLERO-3) (NCT00876395, NCT01007942)。

其他mTOR / PI3K通路抑制剂
除了everolimus之外,另外两个发展管道中雷帕霉素类似物治疗her2阳性乳腺癌是deforolimus (AP23573)和temsirolimus (cci - 779)。口服deforolimus II期研究,结合曲妥珠单抗最近完成HER2-overexpressing转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗接触(NCT00736970)。HER3补偿增加信号的抑制PI3K / Akt信号通路支持新方法的双重抑制mTOR抑制剂和pan-HER受体TKI [26],temsirolimus和neratinib耐受性和高度承诺活动第一阶段研究[72年),目前正在评估在一个正在进行的二期研究(NCT01111825)。
诺华公司目前正在进行早期阶段研究的两个PI3K竞争可逆的抑制剂磷酸腺苷的PI3K p110催化亚基。BKM120 pan-class我PI3K抑制剂,在评估结合曲妥珠单抗的Ib / II期研究HER2-overexpressing乳腺癌患者前曲妥珠单抗接触(NCT01132664),而BEZ235、双PI3K和mTOR抑制剂,计划在评估作为单药在第二阶段的研究(NCT01288092)[73年,74年]。

3.2.6。血管生成抑制剂

VEGF单克隆抗体
的理由同时封锁HER2和VEGF通路是基于临床前数据展示upregulation HER2-overexpressing乳房肿瘤的血管生成和临床数据证明超表达HER2和VEGF与乳腺癌患者预后较差有关在一个大的回顾性分析(75年]。后二期研究结果展示了令人鼓舞的疗效(或46%)和耐受性的贝伐单抗和曲妥珠单抗her2阳性的一线治疗转移性乳腺癌(76年),加贝伐单抗的作用,对VEGF单克隆抗体,曲妥珠单抗的结合和taxane-based化疗被评估在两个大型随机III期研究中,AVEREL (NCT00391092)和ECOG1105 (NCT00520975)。相同的策略也在评估辅助设置的贝丝研究(NCT00625898)[77年]。

vegf受体(VEGFR) TKIs
一二期开放研究的安全性和有效性评估添加pazopanib,口服血管生成抑制剂针对VEGFR,血小板源生长因子受体和c - kit,拉帕替尼在以前未经治疗her2阳性乳腺癌转移。结果显示低12周进步疾病(19%比27%)和更好的响应率(44%比30%)结合单独拉帕替尼相比,腹泻和肝功能异常测试的,而毒性更大的组合的手臂,他们仍被视为可容忍的(78年]。这导致了一个正在进行的随机III期研究比较pazopanib和拉帕替尼和拉帕替尼单药治疗HER2-overexpressing炎性乳腺癌患者(NCT00558103)。

3.2.7。IGF-1R抑制剂

双向相声IGF-1R和HER2之间的信号通路是一曲妥珠单抗耐药机制,和人类anti-IGF-1R抗体,cp - 751871 (辉瑞)和小分子选择性IGF-1R TKI NVP-AEW541 (诺华制药)已经证明抗肿瘤活性trastuzumab-resistant乳腺癌肿瘤模型(79年,80年]。正在评估两种IGF-1R抑制剂结合现有HER2-directed治疗her2阳性的治疗转移性乳腺癌的临床研究。Cixutumumab (IMC-A12),一个IGF-1R单克隆抗体,正在评估结合患者的拉帕替尼和卡培他滨前曲妥珠单抗,蒽环霉素和/或紫杉烷暴露在一个随机二期研究(NCT0068493),同时曲妥珠单抗的结合和bms - 754807,一个小分子,可逆IGF-1R TKI,正在评估患者的前曲妥珠单抗失败在I / II期研究(NCT00788333)。

3.2.8。双特异性抗体

持续的发展策略来克服曲妥珠单抗阻力包括一类代理称为三功能性的,双特异性抗体。mm - 111是一种抗体针对HER3 HER3 HER2 /异质二聚体和配体,heregulin,目前正在评估结合曲妥珠单抗在HER2-overexpressing转移性乳腺癌患者前曲妥珠单抗接触(NCT01097460)[81年]。第二阶段研究的另一个双特异性抗体对HER2和CD3、ertumaxomab, trastuzumab-refractory HER2阳性转移性乳腺癌是不过后终止该公司停止发展的化合物由于战略变化(NCT00452140)。

3.2.9。小说Chemotherapy-Free Anti-HER2组合

理性的组合小说anti-HER2疗法不仅特别感兴趣的,因为他们通过他们的并发能力克服曲妥珠单抗阻力的封锁多个HER2家庭成员,也极具潜力提供chemotherapy-free治疗选项相对更少的有毒。曲妥珠单抗的结合和拉帕替尼最近被集成到临床实践42]。大多数其他组合开发包括小说anti-HER2代理与曲妥珠单抗结合。其中,最令人信服的证据,造福的双重抑制单药治疗来源于随机二期研究中,BO17929 (NCT00301899)和NeoSphere [48),强烈支持的协同活动pertuzumab和曲妥珠单抗。Neratinib结合曲妥珠单抗也同样证明了有前途的功效[60]。HSP抑制剂和大多数mTOR在评价her2阳性乳腺癌已经开发结合曲妥珠单抗,研究支持他们的功效没有化疗,虽然它也会感兴趣的研究这些代理作为单一疗法为最大功效定义是否需要曲妥珠单抗(6]。最后,mTOR的组合抑制剂和小说HER-receptor TKI值得提到由于其强大的基础原理和有前途的早期阶段活动(72年]。除了双重抑制使用两个HER2-directed疗法,合作之间已经证明anti-HER2代理和血管生成抑制剂,拉帕替尼和pazopanib作为一个有前途的chemotherapy-free组合。更健壮的发展chemotherapy-free anti-HER2组合,由一个清晰的理解基本的科学机制,是改善HER2-directed备受期待的未来的治疗策略。

3.3。未来的挑战和方向

随着几个小说HER2-directed代理的出现,最近的治疗进展一直非常有限进展相比初始监管批准后曲妥珠单抗十多年前。提高洞察曲妥珠单抗耐药的机制导致新的治疗策略采用双重anti-HER2封锁,提高响应率和无进展生存。

尽管大量的研究致力于开发新型ant-HER2代理值得赞赏,大量的治疗方案在一个不断变化的景观anti-HER2治疗可能提高的问题多于答案。临床医生将不断挑战设计最优组合和序列anti-HER2代理、化疗药物,甚至内分泌治疗her2阳性乳腺癌患者的个性化治疗。这些问题很少可以完全通过当前治疗试验的简单设计。目前,医生治疗个人发展一线trastuzumab-based疗法已经面临着两难境地,病人是否应该接受进一步的曲妥珠单抗与另一种化学治疗剂,继续曲妥珠单抗结合拉帕替尼,或者切换到拉帕替尼。越来越多的HER2-directed疗法的管道只会增加这个决策过程的复杂性。此外,大部分her2阳性患者复发转移性疾病在未来将收到辅助曲妥珠单抗,甚至拉帕替尼治疗,表明新的治疗模式将这组病人所需。

曲妥珠单抗耐药的广泛临床前努力阐明机制应通过biomarker-driven转化为个性化治疗方法。然而,这首先需要验证分析的发展阻力因素的精确测量在档案组织标本,和到目前为止,进展在这个舞台上已经慢(24]。例如,尽管HER2截断曲妥珠单抗耐药的研究机制,肿瘤单克隆抗体分析p95HER2水平样本最近才可用(4,82年]。设计未来的前瞻性临床试验her2阳性乳腺癌应该遵循预测生物标志物。然而,这显著增加随机研究的复杂性,因为多种耐药机制可能存在于一个病人,在现实中,它可能需要几年前曲妥珠单抗阻力biomarker-directed治疗方法可能被集成到常规临床实践。

3.4。结论

曲妥珠单抗阻力构成重大挑战治疗her2阳性乳腺癌。大量的研究一直致力于阐明曲妥珠单抗耐药机制,以及发展中无数的小说anti-HER2治疗具有广阔的临床活动代理。这导致了治疗her2阳性乳腺癌的主要范式转变,催生了一个迅速扩张的治疗选择积极的临床开发。未来的努力应该指向biomarker-driven HER2-directed治疗个别患者治疗的最佳选择。

承认

这项工作是由新加坡国立医学研究理事会(NMRC / CISSP / 2010/012和NMRC / CSA / 015/2009)。作者报告任何财务利益冲突。