文摘

三阴乳腺癌(TNBC)是一个激进的恶性肿瘤,预后较差,尽管化疗反应。这个场景中凸显了需要开发新的治疗方法和/或治疗策略以减少死亡率与TNBC有关。新辅助设置提供了一个快速评估模型的治疗疗效与小病人收益和更短的时间比传统的辅助设置。此外,明确代理端点改善生存,称为病理完全缓解,已经存在于这个设置。在这里,我们审查当前的数据完成和正在进行的新辅助TNBC的临床试验。

1。介绍

三阴乳腺癌(TNBC)被定义为乳腺癌的浸润性癌缺乏雌激素受体染色,孕激素受体和HER2 / neu。大约15 - 20%的乳腺癌说明这表型(1]。TNBC与高增殖率有关,早期复发,可怜的存活率。这种激进的疾病是对广泛使用的靶向疗法如曲妥珠单抗和内分泌疗法,三苯氧胺和芳香化酶抑制剂,有效地降低乳腺癌死亡率。非洲血统的年轻女性和女性TNBC的发病率很高1]。有限,常常无效治疗第四阶段TNBC患者的治疗方案。

2。新辅助化疗的概念

使用新辅助化疗的局部晚期乳腺癌患者显著增加了几十年。首次用于不可切除的患者新辅助化疗或略可切除的乳腺癌2,3]。初步研究结果显示高的肿瘤反应率和回归。额外的临床试验进行的主要目标决定保留乳房手术后可以提供新辅助化疗的患者将传统上需要乳房切除术。

全国乳腺癌和肠道外科辅助治疗项目(NSABP) B-18研究随机1523乳腺癌手术接受4周期阿霉素和环磷酰胺在术前或术后设置(4]。本研究表明,新辅助化疗改善乳房保留利率(67.8%比59.8%)。虽然没有差别在总生存期(OS)新辅助和辅助治疗组,设置在新辅助治疗的患者的肿瘤获得病理完全缓解(pCR)在手术(定义为没有侵入性乳腺癌肿瘤细胞)的组织学证据表明改进的无病生存期(DFS)和操作系统利率相比残留病。协会与生存pCR结果也被观察到其他新辅助研究[5,6]。因此,pCR是现在被认为是一个重要的端点在临床试验评估新辅助化疗的疗效。

就像被分为亚型乳腺癌不同的基因表达和相关的临床结果(7,8),对新辅助化疗的亚型也是独一无二的。例如,患者激素受体的pCR (HR)阳性蒽环类或蒽环霉素/ taxane-based化疗后肿瘤为8% (9]。相比之下,pCR率对TNBC患者接受类似治疗被发现25%9),尽管贫穷总体结果相比,那些HR-positive疾病。这一现象,称为“三负的悖论”,支持数据从几个显著的临床研究;然而,这种现象的原因在很大程度上是未知的(5,6,10]。

认识乳腺癌的临床异质性,一群研究人员试图确定不同的分子乳腺癌回应不同的子类蒽环霉素和paclitaxel-containing术前化疗(10]。要回答这个问题,乳腺癌的细针的愿望是获得82例新辅助启动之前紫杉醇其次是5 -氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺化疗。乳腺癌基因表达分析和执行每个被分配一个独特的分子class-luminal ( ),官腔( )和HER2阳性(HER2 +; )乳腺癌。pCR的率,定义为没有残留在乳腺癌和腋窝淋巴结浸润性癌症,这三个分子之间显著不同类型的乳腺癌。官腔乳腺癌,其中超过85%是雌激素受体和/或HER2阴性,与高pCR 45%(95%可信区间(CI) 24 - 68)。同样,HER2 +子群与高pCR (45% CI 23 - 68),而与肿瘤腔的说明pCR率要低得多(6% CI 21)。与pCR检测相关的基因之间的官腔和HER2 +亚型,并在这些基因集没有重叠。这些数据表明,与化疗敏感性相关的基因可能在这两个不同的分子子组乳腺癌。

不仅对术前化疗的乳腺癌亚型不同,而且预后,特别是它与新辅助治疗后残留病。凯里等人试图检查新辅助反应和长期的端点之间的关系,包括遥远的DFS(地区指定基金)和操作系统6]。在这个具有里程碑意义的研究中,107名患者与4周期阶段ii iii乳腺癌治疗的新辅助阿霉素/环磷酰胺化疗(75%还收到了术前紫杉烷)在1998年和2003年之间。乳腺癌亚型使用immunohistochemistry-surrogate标记定义如下:34%鲁米那(HER2−/ HR-positive), 24%腔的B (HER2 + / HR-positive), 10%为HER2 + (HER2 + / HR -) 32%,官腔(HER2−/ HR负)。类似于Rouzier等人的研究中,pCR中更高的官腔和HER2 +乳腺癌患者(27%和36%,分别地。),只有7%在腔的乳腺癌( 在这两个比较)。虽然pCR是高于乳腺癌HER2 +和官腔、病人的亚型有经验的劣质地区指定基金和操作系统相比,细胞腔的乳腺癌患者。总的来说,只有2 17患者在亚型pCR复发。因此,整体更糟的结果观察官腔内和HER2 +亚型是由于较高的复发率与残留病。

随后的分析由利特克等人进行类似的分析,评估1118名患者接受了新辅助化疗蒽环霉素和/或taxane-based MD安德森癌症中心1985 - 2004年之间(5]。这类患者中,255名患者(23%)被划分TNBC,而863名患者(77%)有non-TNBC。与之前的报道一致,增加pCR利率观察TNBC患者与non-TNBC(分别为22%和11%;比值比(或)= 1.53, )。尽管这种差异在pCR,显著减少3年RFS TNBC患者的观察和操作系统相比,non-TNBC(分别为63%和76%, 和分别为74%和89%, 职责)。此外,如果一个pCR, TNBC患者和non-TNBC有类似的生存( )。相反,残留病的患者经历了糟糕的操作系统如果他们TNBC相比non-TNBC ( )。这些数据支持继续识别小说新辅助方法将提高pCR率TNBC的女性(non-TNBC)。同时,有必要制定治疗策略对TNBC新辅助治疗后残留病。

3所示。正在进行和完成对TNBC新辅助治疗策略

按照最新国家癌症综合网络(机构)浸润性乳腺癌的治疗指南,舞台IIA-IIIA乳腺癌的女性,除了肿瘤大小,否则候选人采用药物治疗,可能会考虑术前化疗的蒽环霉素和/或taxane-based方案(http://www.nccn.com/)。虽然这些化疗方案仍然是主要治疗操作TNBC [11),突出女性正在努力改善结果诊断出患有这种激进的疾病。这些策略包括化疗药物的加入蒽环霉素/紫杉烷骨架,以及整合生物和靶向制剂标准方案。许多已完成的和正在进行的临床试验新新辅助治疗策略还将审议TNBC的(见表1)。

表1
总结完成新辅助化疗试验。*

4所示。化疗

建立在经验转移设置中选择结合化疗导致改善乳腺癌结果相比,单药方案(20.,21),一些新辅助研究试图确定添加剂的好处将小说与紫杉烷类标准蒽环霉素和/或化疗。这些额外的化学疗法包括抗代谢物、白金代理和新颖的微管稳定剂。

4.1。抗代谢物

最近报道的国家乳腺癌和肠道外科辅助治疗方案(NSABP) B-40协议要求两个基本问题:(1)的添加抗代谢物卡培他滨(X)或吉西他滨(G),多西他赛(T)其次是交流、和/或(2)贝伐单抗与多烯紫杉醇/蒽环类方案增加pCR率与her2阴性乳腺癌的妇女(14]。尽管这项研究没有限制TNBC的女性,41%的1206患者her2阴性/ HR-negative乳房肿瘤(因此,三重阴性)。完成评估的临床反应物理考试不是治疗明显不同的部门( )。同样,没有统计上的显著差异观察pCR在乳腺癌和淋巴结在所有治疗武器:T→交流26%;TX→交流23.3%;TG→交流27.3% ( ;表1)。毒性报告了1191名患者,包括所有3和4级不良事件和高数值TX→AC(55%的三年级和14%的4级)和TG→交流(三年级61%和12%等级4)武器相比,T→AC臂(4年级三年级48%和7%)。

第二项研究试图确定术前卡培他滨的额外好处docetaxel-either顺序或组合治疗her2阴性乳腺癌妇女(16]。在这项研究中,51岁女性接受要么4周期多烯紫杉醇其次是4周期卡培他滨(手臂, 8)或并发多烯紫杉醇/卡培他滨的周期。平均肿瘤大小是6.1厘米,68%的患者临床淋巴结阳性,41.2%有TNBC。总体而言,治疗耐受良好,预期3和4级毒性神经病变(中性粒细胞减少15.7%,神经病变,5.9%和3.9%)。对整个研究对象、pCR利率为Arm A和B分别为8%和11.5%,分别。那些TNBC,双臂结合pCR率为19%。

虽然这两个研究的结果说明适度,在最好的情况下,活动添加抗代谢物蒽环霉素/紫杉烷和/或taxane-based疗法,结果他们属于TNBC的解释应该谨慎,因为只有40%的研究人口被列为三负的。此外,鉴于与双重化疗相关的高毒性,生物标记策略丰富的急救和应该考虑减少毒性与抗代谢物,以及纳入未来新辅助研究相结合的策略。

4.2。铂治疗

鉴于TNBC的固有的基因组不稳定性/官腔BRCA在转移性的种系突变和受人尊敬的敏感性铂设置(22- - - - - -24),几个新辅助研究评估这些代理作为单一疗法或以不同的组合策略。银et al ., 28岁的女性阶段II或III TNBC(2存在生殖系乳腺癌易感基因1突变)治疗4周期的顺铂单药治疗75毫克/米2每21天。聚合酶链反应率为21%(6/28),和部分完整的临床反应为64% (18/28)。几个变量与响应:年轻的时候,低乳腺癌易感基因1信使rna表达,乳腺癌易感基因1启动子甲基化、p53胡说或移码突变和基因表达签名的E2F3激活。在随后的研究中两个波兰的一系列的女性乳腺癌易感基因1突变主要用顺铂治疗三阴乳腺癌单一疗法(75毫克/米2每21天),pCR率高达80 - 90% (13,25]。还需要进一步的研究来确定乳腺癌易感基因1突变是顺铂对TNBC的预测。

最近报道GEICAM 2006 - 03 -一项研究试图确定卡铂的额外好处传统女性新辅助化疗与TNBC /官腔乳腺癌患者(定义为ER−/公关/ HER2−−和细胞角蛋白5/6 +和/或上皮生长因子受体(EGFR) +) (15]。在这个二期多中心研究中,94名≥2厘米肿瘤患者被随机分配接受盐酸表柔比星/环磷酰胺4周期之后,要么多烯紫杉醇有或没有卡铂4周期。pCR在乳房和腋下双臂被报道为30%;3/4级武器之间的毒性相似(54%和53%)。

正在进行的研究将继续帮助我们定义角色,定时和最佳的患者人群TNBC的术前治疗的铂金。癌症和白血病为例,B组(CALGB) 40603临床试验正积极招收患者标准蒽环霉素/ taxane-based没有卡铂新辅助治疗(NCT00861705)。预处理乳房核心活检需要学习条目。本研究的临床结果和相关端点将帮助指导今后的使用的白金代理设置。

4.3。微管稳定剂

Ixabepilone,一种新的半合成抗肿瘤药来自埃坡黴素自然及其类似物,促进肿瘤细胞的死亡由稳定微管和诱导细胞周期阻滞和随后的细胞凋亡。一个大型的、随机的,第三阶段研究了改善PFS的ixabepilone卡培他滨治疗转移性乳腺癌的女性,包括那些TNBC [26]。这使得调查人员评估的好处ixabepilone浸润性乳腺癌的新辅助治疗不适合乳房保留手术19]。在这项研究中,161名女性不可手术乳腺癌(42(26%)三负)治疗4或更少的单代理ixabepilone周期。pCR利率在乳房整个研究人群的18%;在ER - / HER2 - 22%;在ER - / HER2 + 46.1%;10.6% ER阳性/ her2阴性;ER阳性/ HER2 + 20%。基因表达研究从预处理核心乳房活检证实逆ER表达和ixabepilone敏感性之间的关系。一个正在进行的临床试验评估微分反应新辅助紫杉醇与ixabepilone AC化疗后早期乳腺癌术前设定的热切期待(NCT00455533)。

5。抗血管新生药物

它是建立在实验室和临床设置血管生成是一个关键的中介乳腺癌的进展(27]。多个研究评估的好处针对血管内皮生长因子受体(VEGF)人性化单克隆抗体,贝伐单抗(阿瓦斯丁,基因泰克/罗氏)。尽管E2100研究结果更令人印象深刻的和其他人相比,贝伐单抗的一贯导致响应率的改善,尽管PFS惠及更温和的(28- - - - - -30.]。然而,正如一些好处TNBC的子集,鉴于TNBC相对缺乏的“目标”,几个调查人员试图确定的利益目标与贝伐单抗VEGF新辅助设置(见表2)。

表2
总结新辅助化疗bevacizumab-based试验。*

GeparQuinto研究旨在确定有利于增加贝伐单抗蒽环霉素/ taxane-based术前化疗的1948名女性中乳腺癌her2阴性(32]。患者被随机分配接受4周期盐酸表柔比星/环磷酰胺(EC)其次是4周期的多烯紫杉醇与或没有贝伐单抗(D)。大约有35%的病人在双臂TNBC。对整个研究对象,没有统计显著差异在pCR(定义为没有侵入性/非侵入性残留在乳腺癌和节点)之间的组(15% EC 17.5 EC→→D和D +贝伐单抗)。亚型在一个预定义的分层TNBC患者有更高的可能性pCR的贝伐单抗比其他亚型(或= 1.42)。在随后的分析只TNBC患者( )2011年ASCO年会上报道,乳房和淋巴结pCR率高病人EC→T +贝伐单抗与EC→D独自(分别为36.4%和28%, )[31日]。一个大型生物标志物项目正在试图确定子组内TNBC实现更大的受益于贝伐单抗。

除了评估的好处增加抗代谢物标准蒽环霉素/ taxane-based化疗,最近报道NSABP B-40研究也试图确定贝伐单抗的增加会提高pCR率> 1200 her2阴性乳腺癌的女性14]。在这项研究中,患者接受交流多烯紫杉醇有或没有贝伐单抗紧随其后。完成临床反应普遍高于女性接受贝伐单抗(64.3和55.8%, )。这种效应更为戏剧性的在那些HR-positive乳腺癌(64.5%比53.7%,没有贝伐单抗,分别地。 )相比,TNBC患者(63.9%比59.1%,没有贝伐单抗,分别地。 )。类似于临床反应,聚合酶链反应对病人接受贝伐单抗比那些没有(34.5和28.4%;或= 1.33, ),积极的影响更加突出HR-positive肿瘤患者(或= 1.7, )相比TNBC患者(或= 1.17, )。鉴于反应率明显差异在TNBC GeparQuinto和3之间的研究,40603年持续的CALGB研究的结果(NCT00861705)评估除了铂金和贝伐单抗化疗标准蒽环霉素/紫杉烷的热切期待。

6。小说有针对性的策略:小分子抑制剂

除了进步结合化学疗法和抗血管新生药物,实质性的努力正在取得优化术前响应率通过使用小说代理商针对乳腺癌的重要致癌信号通路。这些策略包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和poly-ADP-ribose聚合酶(PARP)。

鉴于PI3K / mTOR的激活途径激活TNBC中经常发生,调查人员试图确定的利益增加RAD001(诺华公司),一个mTOR抑制剂,新辅助化疗蒽环霉素/紫杉烷(33]。五十TNBC患者被随机分配接受紫杉醇每周12周有或没有每周RAD001 12周,其次是5 fu /盐酸表柔比星/环磷酰胺(FEC)每3周4周期。尽管治疗手臂pCR率没有差别(分别为30.4%和25.9%, ),调查人员收集乳腺肿瘤活检评估基线PI3K通路中的分子变化,48小时内,12周治疗后和手术。正在进行相关科学研究可能会帮助完善患者最可能的选择应对这些靶向制剂。

表观遗传机制是TNBC的另一个潜在的目标。例如,研究表明,呃——的损失α通过基因甲基化可能发生在ER阴性乳腺癌肿瘤,脱甲基可以恢复ER的表达,使肿瘤细胞激素疗法(34]。此外,临床前和早期临床研究已经说明针对endocrine-resistant乳腺癌的功效HDAC抑制剂(34,35]。在这些结果的基础上,一个正在进行的研究(NCT00262834)是评价肿瘤形态学的变化,组织和血液(外周血单核细胞)组蛋白乙酰化作用,和安全的短期暴露在HDAC抑制剂,vorinostat(默克公司),新诊断乳腺癌。这些结果无疑将为未来试验评估HDAC抑制剂在乳腺癌的新辅助治疗。

最后,我是间谍2试验(串行的调查研究来预测你的治疗反应与成像和分子分析2)是一个多中心、新辅助研究预计招收800名女性乳腺癌的表型(NCT01042379)。这个试验是小说集成成像和生物标志物分析提高响应预测各种小说靶向制剂与标准化疗相结合。相关TNBC,分享临床病理的特性的一个子集BRCA缺乏乳腺癌[36)将处理PARP抑制剂,abt - 888。

7所示。结论

尽管TNBC总体预后不良,TNBC患者新辅助化疗改善乳房保护率和高响应率。在这种背景下,pCR是一个适当的端点预测长期改善的结果。然而,这个端点只是通过目前的治疗策略在20 - 40%的情况下。因此,我们建议可操作的TNBC患者被鼓励参与新辅助临床试验,因为有很多新的靶向制剂目前正在评估。

在新辅助治疗设置提供了一个理想的模型评估TNBC的新靶向治疗的疗效。这种方法允许小病人权责发生制,短时间获得的结果和常规组织收集相关研究相比,传统的辅助试验(见图1)。新辅助试验允许更快速评价TNBC的新的治疗方法。此外,原发肿瘤核心活检可以在开始之前获得系统性治疗期间和治疗相关研究来评估特定的生物标记物的状态和测试,如果假定目标正在被这些新的治疗方法。例如,扩散生物标志物ki - 67已被证明是一个有用的替代反应期间或之后新辅助内分泌治疗(37]。


图1
临床试验设计示意图。

最后,有很多正在进行的临床新辅助试验旨在改善TNBC患者的结果。此外,使用新辅助化疗的临床研究的主要模型TNBC将推进我们的理解的分子响应新代理商和我们能够有效地评估有前途的治疗方法的疗效和改善患者生存的终极目标。