文摘
三阴性乳腺癌是一种积极的乳腺癌治疗方法有限,没有经过验证的靶向治疗。理解三阴性乳腺癌的分子基础是有效的新药物开发的关键。最近的全基因组基因表达和DNA测序的研究表明,这种癌症是由一分子异构群疾病携带多个体细胞突变和基因结构变化。这些发现对治疗产生影响目标识别和设计未来的临床试验这群咄咄逼人的乳腺癌。
1。介绍
三阴乳腺癌(TNBC)被定义为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、her - 2超表达。它占所有乳腺癌病例的15 - 20% (1,2),但在更高的频率发生在年轻的非洲血统的绝经前的女性(AA) (3]。高体重指数(BMI)和高平等,而不是低平价在其他类型的乳腺癌,已经与风险增加有关TNBC [4- - - - - -6]。TNBC与整体预后不良,以较高的早期复发和远处转移大脑和肺相比其他乳腺癌亚型(7,8]。不利的临床结果的部分原因是由其激进的病理特性包括更高的组织学分级和细胞有丝分裂指数(9]。
化疗是目前唯一的系统性疗法用于TNBC和治疗在chemotherapy-sensitive疾病患者的一个子集。更高的病理完全缓解率(pCR),已观察到标准化疗TNBC患者相比,ER +疾病。pCR TNBC率22%和11%在ER +疾病的一项研究报告的超过000名病人接受新辅助蒽环霉素和taxane-based化疗方案(10]。优秀的结果与pCR相关,然而,与复发的高危疾病和癌症相关死亡的残渣。虽然铂化合物等替代代理证明承诺活动,70 - 80%的患者新辅助顺铂后残余癌(11]。转移性设置,TNBC通常是与最初反应率更高,但在更短的时间内发展与现有化疗药物治疗后,产生更短的整体存活率相比,乳腺癌ER +在多个研究[12]。这个悖论的潜在的分子机制尚未阐明,尽管可以假设TNBC呈现固有的基因组不稳定性的可能性更快适应细胞毒性化疗的效果。
的治疗方案chemotherapy-resistant TNBC是有限的。建立了靶向治疗,包括内分泌治疗和HER2-targeted代理商,都是无效的。尽管几个小分子抑制剂和单克隆抗体重要细胞通路在临床试验中测试过,没有进入临床实践由于有限的功效。更好的理解的潜在生物学TNBC因此需要确定新的治疗目标和定位TNBC患者可能受益于他们。最近的芯片和DNA测序技术的进步使人们有可能分析肿瘤基因组水平的治疗目标的发现。这些研究表明TNBC分子异构组疾病的高度复杂的基因畸变。在分子水平上进一步分类可能促进药物开发。在这篇文章中,我们将检查最近的出版物TNBC的分子基础,尤其关注全基因组研究为未来的临床试验及其含义。
2。基于基因表达分析TNBC的分子子分类
Sørlie等人乳腺癌的开创性论文分为五内在分子亚型,包括腔,腔的B, her - 2丰富,normallike basallike,基于分层聚类分析的大约500个基因(称为内在基因集,因为表达式不是治疗)调制的互补脱氧核糖核酸微阵列研究65乳房肿瘤获得42不同的个体(表1)[8]。腔的A和B亚型的概念,以反映这些癌症的假定导管上皮细胞起源由于基因表达模式的相似性和ER的表达13]。相比之下,HER-2-enriched亚型表达her - 2高,接近her - 2基因的基因组等GRB7,但低腔的和激素受体相关基因的表达。一些临床HER-2-positive癌症不会落入HER-2-enriched亚型但属于腔的类别的coexpression ER。这些肿瘤可能生理上不同于HER-2-enriched内在亚型。在常规亚型,正如它们的名字所暗示的,相似的表达模式正常乳房组织。这个亚型的重要性尚未确定,和一些人认为它可能代表只有污染的样本与正常乳房组织。内在亚型进行预后意义官腔亚型有糟糕的临床结果。50-gene亚型的最近发展预测(PAM50), rt - pcr分析,分配内在亚型使用RNA从福尔马林固定和石蜡包埋组织,创造了一个可能的黄金标准内在亚型检测临床应用(14]。尽管所有内在亚型在TNBC已确定,官腔亚型是最常见,其次是最近发现Claudin-low亚型(15]。
2.1。官腔亚型
TNBC最常与官腔内在亚型有关。官腔亚型后称为基底上皮细胞层细胞在基因表达模式由于其相似之处。官腔乳腺癌通常表达基底细胞角蛋白如CK5/6 CK17以及钙粘蛋白和表皮生长因子受体(EGFR) [16]。他们也经常三重阴性(- ER、PR和HER2)。在一项研究中,大约有70%的TNBC属于官腔亚型,和76%的官腔癌症被发现是三- (1]。许多研究两个互换使用,然而,重要的是要注意,虽然有明显的重叠,官腔亚型本身并不包含所有TNBC,可能是另一个太宽的分类。
官腔亚型之间的关联被描述乳腺癌易感基因1乳腺癌相关基因。大多数的乳腺癌易感基因1有关的肿瘤basallike通过微阵列分析(12,17],零星的官腔乳腺癌相关”BRCA湖水”,它的特点是肿瘤品位高,淋巴细胞浸润,推动利润,ER和HER2消极的,协会TP53突变,原癌基因扩增,和多个染色体x染色体异常包括isodisomy [18]。尽管体细胞突变BRCA1/2很少发生在散发性乳腺癌[19- - - - - -21),发病率很高,接近20%,在生殖细胞突变乳腺癌易感基因1或2据报道TNBC患者(21]。在一项研究中77例散发性TNBC的安德森,乳腺癌易感基因1突变被发现在12个(15.6%)(只有一个体细胞)和BRCA2突变被发现在3 (3.9%)(21]。更常见的,损失的BRCA表达由于启动子甲基化基因沉默在TNBCs [22]。它已被证明乳腺癌易感基因1通常抑制basal-like-related基因的表达,这可能提供了一个解释”BRCA洛克“官腔零星的癌症23]。
分子相似性官腔零星的乳腺癌BRCA有关的癌症了可能性和兴奋,PARP抑制剂可以有效的患者人群。乳腺癌易感基因1/ 2对同源DNA修复很重要。在的背景下BRCA不足,DNA损伤修复依赖替代途径等基本切除修复PARP提供的途径,因此抑制PARP可能导致积累未修理的DNA损伤和细胞死亡。这种合成致命的方法已被证明是有效的BRCA有关的癌症在临床前和临床设置(24- - - - - -26]。PARP抑制剂在TNBC的有效性,另一方面,不明确。最近发表的三期临床试验的Iniparib TNBC患者并不会产生积极的结果(27]。然而Iniparib,原本认为是PARP抑制剂,原来有一个更复杂的作用机制与PARP这项研究的结果可能不适用善意的PARP抑制剂。问题依然是如何最好地确定患者可能受益于这些代理。在缺乏一个强大的生物标志物预测治疗反应,试验TNBC PARP抑制剂的正在进行的所有人,而不是一个定义分子亚型。
2.2。Claudin-Low亚型
Claudin-low是最新的亚型识别的基因表达分析研究[28]。它的特点是缺乏claudin蛋白质的表达,这是重要组成部分之间的紧密连接,密封的潜在空间相邻的上皮细胞,上皮细胞粘附分子钙EpCAM, mucin-1 [15]。Claudin-low肿瘤通常是三-(61 - 71%),反之25 - 39%的三阴性乳腺癌Claudin-low亚型(15]。这个肿瘤亚型不同于官腔,然而,由于不一致的表达基底角蛋白和增殖基因的表达显著降低(15]。他们也有低表达的细胞腔的标记、高表达epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)标记,和癌症的癌特征。EMT标记的表达尤为重要在这个组织,因为它与阻力有关治疗和高转移潜能(29日,30.]。Claudin-low相应亚型发现病理完全缓解(pCR)率较低与新辅助化疗比官腔但高于腔的亚型把预后在两者之间15]。亚型的识别提供了进一步的证据TNBC的广泛基础生物学和需要一个更好的理解的不同亚型乳腺癌的潜在生物学及其治疗的影响。
2.3。更多的子类型?
专门subclassify TNBC,莱曼等人分析了587例TNBC的基因表达谱21乳腺癌数据库和执行聚类分析。六子类型被确定(表可能治疗的影响2)[31日]。两个官腔亚型,b11, b12,是最普遍的,这样命名是因为他们的相似性前面描述的官腔内在亚型。这些肿瘤有很高的相关基因的表达在细胞周期和细胞分裂等极光激酶MYC和高度增殖的高ki - 67核染色(b11 + b12: 70%比其他亚型:42%)。这些结果表明,化疗这一目标细胞分裂,有丝分裂,如紫杉烷,是最适用于这个类。事实上,b11和b12亚型与更高的pCR (63%;)与taxane-based疗法相比mesenchymal-like(31%)或腔的雄激素受体亚型(14%)(32]。此外,高架DNA损伤反应通路基因的表达等CHEK1和RAD51b11亚型中,代表细胞系是优先对顺铂诱导的DNA损伤(31日]。
第三个亚型,免疫调节(IM),发现了丰富的基因参与免疫过程。这些包括免疫转导途径(NFKB、TNF、木菠萝),细胞因子信号通路- 2等和抗原处理等等。这可能代表髓乳腺癌亚型,亚型TNBC的预后良好,基于类似的表达谱在另一项研究报告(33]。
间叶细胞(M)和间充质stemlike(韩剧)亚型特点是细胞活性基因的表达和蛋白质的细胞外基质。韩剧亚型显示低表达claudins 3、4和7,符合claudin-low亚型乳腺癌正如前面所讨论的那样。韩剧亚型也表达基因参与生长因子信号如EGFR和PDGFR指向这个亚型可能的治疗选择。细胞系模型的M和实验室对抑制剂的PI3K / mTOR或Src。
第六个亚型,腔的雄激素受体(政治),被发现丰富的基因参与类固醇合成和雄激素代谢。据报道之前TNBC的比例可能使用或依赖于内分泌途径对ER和PR(尽管是负面影响34]。这是复制的莱曼等人的研究中,一个独特的亚型TNBC的守护神亚型,被高激素相关基因的表达。雄激素受体信使rna表达高9倍的平均水平比所有其他亚型亚型(31日]。有趣的是,守护神B亚型属于腔的一个或腔的固有亚型尽管- ER表达。守护神亚型的发现提出了一个令人兴奋的场所内分泌治疗至少TNBC患者的比例。
2.4。子分类基于激酶基因表达的乳腺癌ER
为了身份激酶目标,斯皮尔斯等人调查全球激酶基因表达模式和发现52激酶之间差异表达雌激素受体阳性和er阴性肿瘤(35]。作者能够进一步ER阴性癌症分类为四种类型根据这些激酶的表达。定义一个亚型的表达细胞周期控制AK2等激酶,TTK和CHK1。第二个表示对S6激酶通路。第三子类型定义的激酶参与调节免疫系统如林恩,IRAK1, MAPKs第四子类型定义的表达式。这些肿瘤过表达her - 2这专门为TNBC分类不能使用,但这些kinase-based亚型可能有治疗意义在TNBC的针对一个特定的通路。
3所示。全基因组测序
的第一个全面的基因组分析官腔乳腺癌是由使用大规模并行测序技术和出版于2010年36]。原发性乳腺肿瘤的基因组在获得早期诊断与大脑开发的转移复发和异种移植产生的主要在免疫缺陷小鼠乳腺肿瘤。五十小说体点突变和小indels以及28大缺失,6倒置,和7易位,包括突变TP53,JAK2,MAP3K8,等等。有一个广泛的突变频率在原发肿瘤脑转移和异种移植相比,表明基因的肿瘤细胞群体的存在原发性乳腺肿瘤,在转移过程中进行了克隆选择和异种移植的一代。总体这官腔乳腺癌被证明拥有一个令人印象深刻的是复杂的基因组。的基因组相比,两例急性髓系白血病(AML)最近出版,这官腔癌症基因组3 - 4倍更多单核苷酸变异(SNVs) [37,38]。这样更多的基因组研究,然而,需要创建一个遗传景观TNBC指导治疗的发展。重要的是,随着越来越多的基因组数据生成,一个重大的挑战仍然是“驱动突变”与“航母突变。“个性化治疗之前不可能完全了解这些基因异常的生物学。
4所示。TNBC的潜在治疗靶点
4.1。SRC抑制
Src是nonreceptor酪氨酸激酶参与细胞粘附和能动性39]。在临床前研究中,TNBC细胞系表现出最高的灵敏度达沙替尼,小分子激酶抑制剂的Src, Abl和工具包(31日,40]。然而临床研究一直令人失望。二期试验单达沙替尼的高级TNBC患者(CA180059)在一个抽象的形式。达沙替尼被发现在这些温和的单没有TNBC患者局部反应疾病控制利率在5%和10%左右的44治疗患者(41]。使用单药saracatinib较小的研究,也是一个Src抑制剂,在九ER / PR阴性患者,未能提供积极的结果(42]。特定亚型的TNBC Src依赖可能需要有针对性的提供一个受益于这类药物。临床前工作表明mesenchymal-like亚型对Src抑制剂(更敏感31日]。Mesenchymal-like亚型在细胞运动性途径,丰富和Src扮演着一个重要的角色在细胞迁移可能解释他们对这类药物的敏感性。
4.2。PARP抑制
如前所述,PARP抑制剂已被一个热情的研究领域近年来治疗TNBCs给他们的相似之处BRCA有关的乳腺癌。有前景的结果被发现Iniparib在TNBC的II期临床试验38]。但如前所述,好处是没有证实在随后的三期临床试验(27]。鉴于Iniparib现在质疑的作用机制很可能不像预想PARP抑制剂,目前还不清楚这项研究的意义是为真正的PARP抑制剂。PARP抑制剂Olaparib (AZD2281),它已被证明是安全有效的BRCA有关的癌症,以及其他PARP抑制剂目前处于临床试验阶段,TNBCs [26]。这些研究都热切期待的结果。的相似性BRCA有关的肿瘤和官腔亚型,针对这个TNBC的亚型可能提供最受益于这些药物。
4.3。雄激素受体抑制
一个有趣的目标,目前正在调查是雄激素受体(AR)。正如前面提到的,尽管对ER和PR不利,有些TNBCs阳性内分泌通路的下游目标如雄激素受体。这些癌症有可能集中在守护神亚型TNBC被莱曼et al。31日)和可能仍然依赖于一个内分泌治疗反应途径。虽然没有研究针对这一特定亚型AR抑制剂,二期试验(NCT00468715)是目前正在进行的评估bicalutamide,常用的雄激素受体拮抗剂,ER / pr阴性乳腺癌患者。如果有效,这条路走下去,有可能提供一种无毒的和有针对性的治疗策略在这个TNBC的亚型。
4.4。针对实验胚胎学
有证据表明基因沉默对TNBC患者通过甲基化和/或组蛋白乙酰化作用[22]。在最近出版的抽象的第一个全基因组甲基化分析,TNBCs确实发现一个截然不同的甲基化模式从激素受体阳性乳腺癌43]。因此推测,表观遗传沉默可能参与缺乏激素受体TNBCs和脱甲基或脱去乙酰基代理可能激活内分泌通路中的基因,随后在这些TNBCs恢复对内分泌治疗的敏感性。在抽象形式公布的一项研究显示ER和PR的reexpression TNBC LBH589的结合治疗后,一个组蛋白脱乙酰酶抑制剂,和已知decitabine hypomethylating代理(44]。还有一个正在进行的试验中使用单药decitabine TNBC患者随后考试ER表达和它莫西芬治疗(NCT01194908)。目前尚不清楚是否受益于表观遗传操作将适用于所有TNBCs以来或特定亚型基因甲基化分析中没有测试发布子类型化分析。
4.5。表皮生长因子受体抑制
超表达EGFR在TNBC患者中很常见,在多达60%的官腔乳腺癌[16]。这是降低化疗反应和穷人总生存期(16]。如上所述,攒竹和韩剧亚型TNBC的发现有高表达EGFR通路的基因。试验不针对这些特定亚型与EGFR抑制,和在几个发表摘要结果是令人失望的45,46]。TNBC患者在102年的一项研究显示,病人被随机分为每周西妥昔单抗+或-卡铂的AUC 2。病人与卡铂联合治疗有更好的反应率(18%比6%)和临床受益(公关或SD > 6 mo)的27%和10%45]。第二项研究测试卡铂和伊立替康正负西妥昔单抗。尽管cetuximab-containing方案更高的反应率(49%和30%),PFS是相似的两组之间(5.1个月和4.7个月)46]。表皮生长因子受体激活下游目标,如PI3K可能负责限制(表皮生长因子受体直接治疗反应47]。
4.6。PI3K通路抑制
磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K),生长因子受体信号通路的下游,扮演着一个重要的角色在细胞存活和增殖和已被证明在TNBC的子集被激活,由于PTEN一般损失或更少PIK3CA突变(48,49]。低PTEN表达出现在超过60%的TNBC肿瘤在一项研究[48]。自从失去PTEN与下游Akt和预测反应的激活增加PI3K通路抑制剂在临床前模型(50,51),PI3K通路的抑制剂可能有治疗效果TNBC的子集。PI3kinase抑制剂,例如,NVP-BEZ235显示显著的抗肿瘤效应在TNBCs mesenchymal-like亚型,是已知高在EGFR通路相关基因的表达31日]。PI3K通路抑制剂的临床试验需要确认临床前研究。
5。结论
Chemotherapy-resistant三阴性乳腺癌仍是死亡的主要原因,目前没有任何证明靶向治疗。寻找新的治疗靶点是复杂的巨大复杂性疾病,所展示的最新报告的第一个完成基因组官腔乳腺癌。TNBC集团层面的基因表达也实际上是由不同的亚型不同生物签名。所有这些亚型将受益于综合分析基因组,外遗传性,蛋白质组学水平和癌症基因组图谱项目的结果等待怀着极大的兴趣。
有超过120人正在进行试验时关注TNBC每clinicaltrials.gov写这篇文章。如上所述,潜在的靶向治疗可以应用于TNBC取决于亚型(表3)。然而,大多数当前的试验进行否则未经选择的病人,而不是由预测生物标记或机械的假设。如果这个相对大量的试验没有产生突破,我们必须重新思考我们的临床实验的方法高度异质群体的乳腺癌。的发展“genome-first方法”,患者分层前期和前瞻性放入临床试验旨在解决个体肿瘤的治疗所产生的假设分析资料无疑是最符合逻辑的方法来考虑。