文摘

目标。“病叶”假说认为,乳腺癌发展从整个叶或叶的部分乳房的起始事件发生在开发的早期阶段。言下之意是,某些癌症是孤立的事件和其他真正multi-focal但限于单一lobar-ductal单位。方法。这是一个外科医生回顾性研究早期乳腺癌的乳房肿瘤切除术患者从1/2000到2/2005。导管内窥镜直接使用肿瘤切除手术的利润通过定义导管解剖和映射病叶内增生性变化完整切除。结果。阶段0 - 2的乳房保留手术乳腺癌与试图执行内镜协会在554年与执行治疗乳房肿瘤切除术患者(465例成功的内窥镜检查)。平均跟踪> 5年为整个集团的年度故障率为当地传统乳房肿瘤切除术失败没有导管映射为0.97% /年。和与导管映射和切除整个乳房肿瘤切除术病叶为0.18% /年。内窥镜检查,42%的患者被发现广泛的疾病在他们的“病叶。”结论。针对乳腺癌的乳房肿瘤切除术使用内窥镜检查和切除相关的区域扩散似乎是降低复发在这一系列非随机性。

1。介绍

“病叶”假说提出了同业拆借合计在2005年(1]。他的工作是一个顶点的收集相关的临床和病理观察过去一个半世纪。他第一次观察和预测是基于原位癌。乳房被定义为一个器官由多个叶。每个叶被一个孔在乳头乳头连接分支树的导管和成百上千个人小叶的边缘。他建议对许多DCIS病例(尤其是广泛)致癌作用的初始的事件发生可能早在子宫里。然后在叶两人的成长和简约的荷尔蒙和其他影响进展将发生在不同利率在不同地区的导管树。这导致导管内的情况明显multifocality树和病理之间的“跳过”DCIS补丁。进一步整体安装检查,广泛的广泛解剖小的导管内癌组成部分浸润性癌症病例,和多灶浸润性癌症,研究结果支持这一理论(2- - - - - -7]。进一步的分子研究似乎表明,严重不良基因事件中存在许多导管树木似乎组织学检查周围正常组织已知癌症(8]。这是在与旧理论最初的直接冲突事件都发生在终端导管小叶接口和传播pagetoid乳头。新的理论提出,同步或异步发生恶性转变上下管整个叶而不是迁移的结果。还提出,每个叶相对独立的叶的单位内的其他这样multifocality共同但multicentricity(同时转换在不同叶)是罕见的。最后预测当然也适用于更大的乳房内窥镜系列,甚至广泛不同的肿瘤在一个乳房连接到相同的管道系统。

问题是我们如何把这个新理论变成有用有效的外科医生在乳房保护努力做最好的工作。绝大多数我们早期肿瘤的治疗似乎涉及到相对较小的地区的导管树,和当前的乳房保留手术和放疗,很少侧出现新的肿瘤。如果整个导管树是遗传,那么看起来,我们仍然应该有更多的地方比我们目前遇到的失败事件。Tibor合计版本的病叶假说似乎表明一定保证金的组织学正常组织可能不足以防止复发。这显然苍蝇在面对工作梅尔·西尔弗斯坦凡奈指数等保证金似乎派拉蒙在预测复发(9]。如果按照其完整的结论,合计的理论让我们删除整个叶(导管树)与任何新的乳腺癌有关。而可行的似乎太广泛,因为复杂的分支技术难度一般乳腺癌。

从2000年到2005年,我们进行了一系列的乳房肿瘤切除术的导管连接与乳头肿瘤是试图确定。当确定的管道,管道内窥镜检测亚临床导管内增生性疾病(10]。之前已经报道过这导致发现导管内增生性增生42%,超越图像和临床计划切除边缘1厘米。导管映射显示通常癌症相对远侧地定位和增生性疾病相关内窥镜仅限于非常短段相邻的管道。在启德集团的情况下,管道被广泛参与的长距离,并跳过一般大于2厘米。多病灶的肿瘤出现在不同地区的导管树在不同的利率。使用内窥镜导管树映射的管腔内的疾病,我们选择删除所有导管内增生性疾病与一个已知的癌症独立的组织学(即。DCIS, ADH ALH DH,等等)。这样做是回至少1厘米的长度正常管道nippleward方向。肿瘤一旦管道充满了更多的远端分支不能内窥镜切除是pie-shaped楔进行外围包含这些额外的部分导管树。

新提议修改病叶Hypothesis-Surgical实际应用。

我们建议这些更改/增加合计解决手术规划“病叶”假说。(1)大多数乳腺癌开始孤立的基因事件在一个单茎细胞的扩张ducto-lobular树。(2)树导管介入的程度是反映干细胞的位置,启动事件发生。如果发生早期和接近乳头树将会广泛参与远侧地体现大区域共享异常的基因型。如果发生ductolobular树的发展相对较晚,然后来自启动干细胞将外围区域内和有限的树。真正pagetoid传播或传播通过随机迁移上下管道将是极其罕见的。(3)外科乳房肿瘤切除术应该最好定义为足够的药水的基因树的删除共享启动基因型的变化与已知的乳腺癌。这种方法应该减少复发通过消除metachrounous变化在同一ducto-lobular树。

这个假设可以测试通过检查当地的失败率和模式失败的内窥镜引导乳房肿瘤切除术相比那些没有。

2。方法

这是一个外科医生的病人在两个机构(约翰霍普金斯大学和奥克拉荷马大学)从1/2000到2/2005与乳房保留没有任何阶段0 - 2乳腺癌新辅助化疗或激素治疗)。所有患者之前periareolar切除术,之前开放手术活检,或大血肿与活检之前没有尝试。否则本系列包括所有那些小肿瘤(< 3厘米)请求保护如前所报道。每个病人都有仔细dekeratinization乳头在手术室使用护手霜,然后进行向心乳房按摩。按摩后(同时也是做lymphazurin注射后如果前哨淋巴结也正在执行),仔细retroareolar空间压缩识别所有产液孔乳头乳头。孔产生流体最接近的位置已知的癌症或收益率lymphazurin或瘤旁注射被选为内确定导管连接相关的肿瘤和增生性疾病。这样做甚至multifocality或multicentricity在射线的情况下明显。导管解剖了乳房表面通过援助透照在一间漆黑的房间里。地区的导管内填充缺陷引起的上皮增生性增生被标记为好。乳房肿瘤切除术是为了消除癌症和相关的管腔内的生长称为以前讨论的和符合新修改的病叶假设。

3所示。结果

在此区间(2000 - 2005),有554例早期乳腺癌患者的内镜(表未遂1)。内窥镜是成功完成,确定正确的导管连接肿瘤或直接在465例肿瘤区域。在16%的情况下,没有发现产液管道或管道没有异常,没有连接到肿瘤,肿瘤切除的基础上进行临床、影像学和超声指导标准对于大多数乳腺外科医生。这些患者的平均跟踪使用内窥镜引导乳房肿瘤切除术是5.9年,5.7年对于那些不使用内窥镜(范围1.2 8年)。一年一度的传统乳房肿瘤切除术的局部失效的风险率为0.97%和0.18%,对于那些已经使用内窥镜直接切除肿瘤和内窥镜病变有关。这个达到统计学意义的复发率1.1%,内窥镜引导乳房肿瘤切除术为5.6%,传统的乳房肿瘤切除术(;x平方分布、SPSS Ver.10芝加哥,IL)。扩散的参与叶被定义为广泛的增生性变化从所有临床内窥镜大于1厘米,射线、超声肿瘤的证据。在一些这些涉及整个导管树但在大多数subsegmental分布。这些重建我们的时候没有预料到需要文档体积和重量我们不一直获得信息来比较这些参数在这些情况下。

因为所有患者治疗机构的指导方针或临床试验,没有病人未接受辐射。所有ER +患者接受荷尔蒙疗法。事件的局部复发仍然足够低,没有其他治疗相关因素及意义。当地ER-recurrences似乎高于ER-proportion整个组,但这也没有意义。

4所示。结论

最初的描述“病叶”是否适合许多广泛的DCIS或多病灶的患者DCIS和侵入性疾病(1]。乳房内镜强烈表明,临床相关的基因变化可能比最初放射学的更加普遍赞赏变化但仍经常subsegmental在单个叶(10,11]。多以来一直争论乳房内镜的好处如此之多的不侵入性癌症或DCIS管腔内的缺陷。当然,克利夫兰诊所直接经验表明,这些额外的损伤通常不会提高利润率的担忧如果发现传统乳房肿瘤切除术(执行12]。如前所述我们采取另一种哲学方法相信地区增生性变化呈现接近癌症和没有其他潜在危险的独立的病理学改变他们。我们之前的报告证实了这个假设与戏剧性的改善明显利润首先切除。这理所当然地可以批评,这些看来比nonendoscopically执导的乳房肿瘤切除术当然利润率会更好。然而如果我们真正影响乳腺癌metachronous自然历史的发展在一个生病的叶,我们应该看到少侧复发就像我们展示了。即使事件的绝对数量很小,我们被这些相同的事实,对侧乳腺癌患者以几乎相同的利率似乎发生在患者身体的同侧的事件使用内窥镜直接增生性疾病包括肿瘤切除。在这些病人身体的同侧的事件似乎进一步随机分布,而不是集中在同一象限最初主要见nonendoscopically导演lumpectomy-either本系列或其他人。其他几个ductoscopy-directed乳房肿瘤切除术系列中找到区域增生性疾病模式与我们最初本系列中描述的相同(11,13- - - - - -15]。

进一步我们需要考虑迁移的经典思想DCIS上下ducto-lobular树。如果脱落细胞进入导管流体是全能的,那么我们就会认为导管安装盐水灌洗或向外液体与内窥镜检查可能会导致疾病的传播。这应该是通过增加身体的同侧的乳房局部失效事件。我们的数据没有发现这一点。同样研究人员利用导管灌洗在癌症患者没有看到增加当地的失败。有人会说,这些事件可以通过使用辐射保护乳房在这些患者中,这是一个有效的抑制局部复发的可能性。随着更多与导管内窥镜手术人员变得灵巧的映射,映射使用内窥镜的临床试验乳房肿瘤切除术可以测试是否放疗仍然需要如果我们可以做一个结构上定义的乳房肿瘤切除术。因此,我们发现我们的后续数据ductoscopically指导乳房肿瘤切除术支持一个新版本的“病叶”假设直接地址有外科医生认为,就像外科手术规划前后乳房肿瘤切除术。我们认为,乳腺癌是一种大叶性疾病孤立的叶的起始事件发生和所有后续产物的干细胞。这种变化,乳腺癌患者可能孤立一个远端分支ducto-lobular树的起始事件发生时在大叶性增长。 These would be the common tumors with little surrounding proliferative disease and well treated by our current techniques. If these could be better defined by the genetic mapping of changes in ducts in their region, simple excision or ablation of all genetically abnormal epithelium of the duct without radiation might be adequate for their control. Some tumors develop from earlier initiation events but still isolated to larger segmental regions within the ducto-lobular tree. Here excisions would need to either be wider or have associated radiation to eliminate the potential progression of genetically altered proliferative cells. The extent of this abnormal proliferation within the segment would determine also how much irradiation if any needed (i.e., no radiation, partial breast irradiation, or whole breast irradiation). Finally as in the classic Tibor Tot description, the entire lobe is occasionally involved because the initiation events occurred in some of the first stem cells of the lobe early in its development. Here either complete lobe excision or whole breast treatment may be required. We agree with Tibor Tot that true multicentricity of cancers developing in differing lobes of the same breast should be extremely rare [5]。事实上,我们将提出我们的初步数据,它应该是没有比同步或metachronous侧乳腺癌更常见。

这个新假说提出了重要的临床相关的问题。更好的乳房肿瘤切除术可以当执行引导导管解剖和计划完全切除增生性改变分享与原发肿瘤的基因签名?我们当前的工具足以开始探索这个假设?如果没有,需要开发什么?目前大多数亚毫米内窥镜系统活检能力有限。这些可以改变或改进,这样分子导管树的映射可以有效地执行和更多生理上适当的手术方法是乳房肿瘤切除术?如果一个解剖分子映射乳房肿瘤切除术是可行的,我们可以开始考虑消除放射治疗在早期乳腺癌LVI作为一个适当的手臂在临床试验中吗?乳腺癌的分子基因分型结果的理解和变得更加普遍,作为医生,我们不需要考虑这些技术只是方法选择更好的辅助治疗乳腺癌但是重新评估我们的技术方法。我们仍然做的乳房肿瘤切除术技术Bilroth在1800年代中期,只有更小心注意病理保证金。是时候让我们考虑应用新的和不断发展的乳腺癌生物学信息来改善当地技术方面的治疗。

我们的数据表明,这种新方法乳房肿瘤切除术可能有效,但可以批评因为切除体积的增加在某些情况下自然会减少复发。我们理论和应用指南合计乳房肿瘤切除术代表重大偏离传统的乳腺癌生物学理论。我们鼓励其他人认为这些理论建议和测试它们对自己的观察。这个新病叶的进化假说和能力做实时通过乳导管映射应该强烈激励外科创新者进行多中心前瞻性随机试验来测试这个新的理论和方法的有效性。如果准确,这种方法将从根本上改变当地治疗乳腺癌。