文摘
使用低剂量的细胞毒性药物连续长时间是另一种治疗转移性乳腺癌患者有常规化疗耐药性。节拍器的化疗相结合的治疗性疫苗可能会增加治疗的疗效。20一个转移性乳腺癌患者进展和Karnosky指数≥60%,有节奏的化疗治疗(每天50毫克的cyclophospamide口头和2.5毫克的甲氨蝶呤口头bi-daily),结合五两星期一次皮下注射1毫克的铝hydroxide-precipitated e10 anti-idiotype马伯(1 e10-alum),其次是reimmunizations每28天。五个病人取得了客观的反应,8显示稳定的疾病和8疾病进展。时间数列中位数为9,8个月,中位总生存时间12时,93个月。响应时间的中位数(CR + PR + SD)是18,43个月(12至10个月),高于76年12个月,9%的病人。总体毒性通常是温和的。有节奏的化疗结合1 e10-alum疫苗免疫治疗可能是一种有用的治疗选择的治疗转移性乳腺癌病人由于其潜在影响生存和生活质量,低毒性和优势的管理。
1。介绍
化疗药物在最大耐受剂量(MTD)对患者生存的影响非常低恶性转移性疾病,增加急性和慢性毒性。
在过去的十年里,一些研究已经证明,慢性低剂量管理细胞毒性药物更频繁的时间表(节拍器的交付)MTD疗法一样有效,但与减少毒性(1,2]。
肿瘤血管生成过程中扮演着重要的角色在当地经济增长和发展的在乳腺癌远处转移。临床前研究表明血管生成的结果之前的转换过程增生瘤(3]。
乳腺癌化疗药物,通常用于治疗,有抗血管新生的活动4,5]。而在MTD化疗药物管理的目标是实现最佳的肿瘤细胞死亡,抗血管新生活动通常需要长时间的博览会最高的药物浓度低,已经证明在不同的临床前模型(6,7]。抗血管生成活性的机制有节奏的化疗(MC)似乎是感应trombospondin 1血浆的含量的增加,这是一个强有力的内皮血管生成抑制剂(8]。
MC可以看作一种变体“dense-dose”治疗的差异累积剂量的MC可以明显低于MTD-based化疗(9]。MC的水平降低毒性和减少或废除的需要支持与生长因子治疗骨髓加速复苏。尽管低累积剂量的药物后,MC展品的优越的治疗效果比传统方案增加生存的MTD [9]。
在先前发表的研究(10),我们的团队表明,与环磷酰胺、甲氨蝶呤MC生产获得类似的临床反应和生存的计划通常用于治疗乳腺癌的一线化疗后转移性疾病。共有28个患者被纳入研究,其中14个病人证明客观反应和8个病人疾病稳定。时间数列中位数为3,7个月(2,3 - 8,7个月),9个月,中位总生存时间7日(95% CI, 3 7-26 2个月)。响应时间高于12个月18,2%的病人。最经常观察到毒性是二年级贫血和白细胞减少,观察到在11例;等级2 - 3 6例肝毒性;和2 - 3年级恶心9例。
另一方面,分子免疫学的中心(CIM)报告了一种新的疫苗制备含有鼠anti-idiotype单克隆(MAb)称为1 e10 (racotumomab)获得与P3马伯免疫BALB / c小鼠后,抗体识别N-glycolyl containing-gangliosides,硫酸化糖脂,在黑色素瘤抗原存在、乳房癌,肺肿瘤(11- - - - - -14]。准备包含1 e10马伯能够诱导抗肿瘤效应在不同的肿瘤小鼠模型15]。
第一阶段临床试验进行了15个晚期乳腺癌患者治疗1或2毫克1 e10-alum注射疫苗每隔一周6显示没有区别两个级别的剂量与毒性和免疫原性进行测试。没有证据表明严重的观察或意想不到的效果。所有治疗的患者平均存活时间是19个月。病人接受超过6 anti-idiotype疫苗的剂量中位生存时间为24个月(95%置信区间,20.61 - -27.39个月)。的两个免疫疾病患者仍然稳定超过24个月(16]。
最近进行了一项临床研究的主要目标来确定的抗肿瘤效果1 e10-alum疫苗coadministered与低剂量的环磷酰胺小鼠乳腺癌模型,基于他们的潜在抗血管新生的属性和/或共享一个互补proapoptotic效应1 e10-alum疫苗。研究结果表明,组合增强化疗的疗效或免疫疗法在F3II癌模型(17]。
在这里,我们报告一个探索性研究的结果在转移性乳腺癌患者中,我们评估了安全性和使用节拍器的初步临床结果与环磷酰胺、甲氨蝶呤化疗结合1 e10-alum疫苗。
2。材料和方法
2.1。病人
从2007年2月到2009年2月,“加Ameijeiras”的肿瘤学服务(HA)医院(哈),从哈瓦那,古巴和“何塞·r·洛佩兹Tabranes”(JRLT)从马坦萨斯医院,古巴一个潜在的探索性研究,包含了有节奏的进行化疗和1 e10-alum疫苗治疗女性患者组织学证实转移性乳腺癌的进展,至少收到一行化疗的转移性疾病。其他合格标准包括东部合作肿瘤组(ECOG)性能≤2或Karnofsky指数≥60%,年龄≥18年,<80年,正常的造血的肝脏和肾脏功能,寿命超过6个月,足够的骨髓储备定义为白细胞>3000 /μl,嗜中性粒细胞>1500 /μl(毫米3);血小板>100000 /μl(毫米3);足够的肾功能(血肌酐水平>60 mL / min / 1.73米2)和肝脏功能(总胆红素和ALAT / ASAT≤2.5 LSN)。最重要的排除标准包括脑转移的存在,怀孕或哺乳期,感染严重的慢性疾病和活跃。患者接受治疗与马伯或其他生物修饰符的免疫反应是不包括在内。
每个病人包括在这项研究给书面知情同意。这项研究是经医院伦理委员会批准。
2.2。Anti-Idiotype 1 e10马伯的临床试验
1 e10马伯纯化小鼠腹水的良好生产规范(GMP)设施中心的分子免疫学。净化1后面e10马伯是由DEAE-exchange色谱亲和色谱法在蛋白质cl琼脂糖4 b列和尺寸排阻色谱法交联葡聚糖G-25列(Amersham淀粉微球的生物技术,乌普萨拉,瑞典)。孤立的免疫球蛋白的纯度超过97%是由sds - page、高压液相色谱法和等电点聚焦。疫苗是按照良好生产规范准则和认证中心的质量控制部门的分子免疫学。短暂,无菌净化1 e10马伯无菌混在最后1毫克/毫升的浓度5毫克/毫升的氢氧化铝佐剂(Superfos Biosector, Frederikssund,丹麦)。混合物在室温下轻轻地搅拌3小时。铝hydroxide-precipitated马伯(1 e10-alum疫苗)整除pyrogen-free,无菌玻璃小瓶和储存在4°C到使用。最终产品是检测不育、pyrogenicity和通用安全在小鼠和豚鼠在使用之前,根据美国药典、英国药典。
2.3。治疗计划
有节奏的在口服环磷酰胺化疗是每天50毫克的剂量一次(早餐后)和甲氨蝶呤剂量为2.5毫克,一天两次在天每星期2和4(喂饲,17点h)。止吐剂预防执行与胃复安(10毫克/口头),化疗前三十分钟。
1 e10-alum疫苗(1毫克/剂量)皮内接种。五个疫苗接种两周一次的(2个月感应阶段),紧随其后的是10月剂量(维护阶段)。
治疗都保持直到患者不可接受的毒性或恶化的性能状态。
2.4。评估治疗之前和期间
基线评估包括医疗和吸烟史、体检,生命体征,性能状态,完成血液细胞计数和血液生化,和普通胸部影像学检查,腹部超声、骨扫描和选择性射线探伤和/或CT和/或MRI(取决于每个案例),乳房超声检查,乳房x光检查(如有需要)。后续评估每28天前完成化疗管理,包括患者的体检,完整的血细胞计数,和生物化学。成像研究进行根据病人的症状,如果没有任何结果,每3个月。
本研究的主要终点是安全。不良事件进行评估据NCI常见毒性标准(版本3.0)。在毒性的评价,只有最大程度的毒性是聚集和并发症为每个病人都被记录下来。
二级终点的研究是初步的评估疗效反应率而言,发展,和整体生存。反应评估是根据实体肿瘤的反应评估标准执行(RECIST, 1.0版本),开始在开始治疗4周。时间之日起开始计算化疗进展到目前为止确认的进展或局部或远处复发。总生存期之间的时间是开始化疗和死亡日期或日期,病人最后活着。发展和生存时间估计使用kaplan meier方法通过SPSS程序(版本10.0)。
3所示。结果
21例患者纳入研究从2007年2月到2009年2月。平均年龄是46岁(范围35 - 82年)。超过50%的患者绝经前状态。所有患者可衡量的疾病。更高比例的肿瘤分类为雌激素受体阳性,her - 2受体阴性。不到10%的患者一个转移性网站。转移的网站,在减少订单,骨、肺、皮肤、软组织、肝脏等(表1)。中位数收到病人化疗之前的行数是2 (range1-3)。19患者逐步转移性疾病,而此刻两个病人有四期疾病的诊断。14个病人中HA医院收到了至少两行常规化疗治疗转移性疾病,而七个病人包括JRLT医院只有一行的化疗。
所有患者评估毒性和不良事件观察表所示2。总共40不良事件报告,其中大部分被分类为1级,据NCI常见毒性标准(版本3.0)。超过50%的副作用是在注射部位出现的疼痛。四例2级毒性:一个病人贫血,两个病人有恶心和呕吐,和一个病人发现转氨酶值的增加。只有一个患者中断治疗由于三年级恶化引起的恶心和呕吐的肝转移的一般条件和发展。
尽管这是一个探索性研究,初步评价患者治疗后的临床结果进行了MC和anti-idiotype疫苗接种(表3)。客观的反应(完全和部分反应)在5例(23日8%),和疾病稳定8例(38 1%)。因此,疾病控制率是61,9% (CR + PR + SD)治疗后。对于四期疾病患者,一个达到完全缓解,然后当地手术乳腺癌根治性乳房切除术(修改)。第二个病人的疾病,是稳定的。
疾病进展的平均时间是9.82个月(95% CI, 3、地位、9个月),而平均生存时间是12.93个月(8-19 CI 95%, 7日,9个月)。响应时间的中位数(CR + PR + SD)是18,43个月(12至10个月),高于12个月在10的反应患者(76例,9%)。
4所示。讨论
抗肿瘤药的历史发展代理,它假定这些制剂对肿瘤细胞的细胞毒性效应与剂量有关,这是抗肿瘤疗效的主要原因18]。事实上,剂量强度实验研究支持的原则,一个小的增量在药物剂量可以增加肿瘤细胞的死亡。这方面的剂量强度和晚期乳腺癌的肿瘤细胞死亡的功效还更有争议,由于乳房肿瘤细胞的异质性高,药物的相互作用,以及大量的预后因素,可能会影响在乳腺癌患者治疗的结果19]。
一些研究已经证明,环磷酰胺MTD管理时,导致内皮细胞凋亡在肿瘤微血管形成的新20.]。一个详细的时间分析表明,内皮细胞是第一个以肿瘤凋亡;然而,这种抗血管新生的影响没有转化为治疗中获益,因为大多数肿瘤血管损伤的修复的休息期间化疗周期(21,22]。相比之下,MC包括低剂量的细胞毒性药物的频繁的政府避免dose-limiting副作用,然后休息时间的需要,允许继续阐述肿瘤内皮细胞细胞毒性药物的行动。由于这些原因,在低剂量化疗结合其他评价抗肿瘤的药物,以减少secundary效果和生产协同和添加剂的好处23,24]。
在最近发表的临床前研究(17),治疗的低剂量环磷酰胺小鼠没有影响轴承乳腺肿瘤,而有限的抗肿瘤效应是由一个1 e10-alum皮下注射疫苗。然而,共同服用anti-idiotype疫苗的低剂量的环磷酰胺显著降低F3II乳房癌的增长。chemoimmunotherapy组合的治疗效果有关的增加T细胞浸润转移,减少新血管形成和肿瘤细胞凋亡的增加。这些结果支持,细胞凋亡的增加可能导致肿瘤控制(24)和特定的反血管增生疗效治疗可能增加的联合治疗(25- - - - - -27]。
此外,众所周知,环磷酰胺的节拍器的方案不仅减少肿瘤血管生成,而且选择性耗尽免疫抑制调节性T细胞允许控制肿瘤进展和促进抗肿瘤免疫治疗(28]。CT的潜在影响损耗的调节性T细胞也可能增加抗肿瘤作用诱导1 e10-alum疫苗在小鼠肿瘤模型17]。
另一方面,在之前研究1 e10-alum治疗不仅证明了诱导体液,但也在转移性乳腺癌患者细胞免疫反应29日]。联合疗法,包括这个anti-idiotype疫苗可能刺激免疫机制能够对抗癌症患者肿瘤及其传播。
这是第一次报告的使用anti-idiotype疫苗相关NeuGc-containing神经节甘脂结合MC治疗转移性乳腺癌患者。
在目前的研究中,虽然患者反复有节奏的处理剂量的cyclophophamide和甲氨蝶呤结合1 e10-alum疫苗,只有低副作用的观察,这些副作用是相同的在先前的报道使用MC或anti-idiotype疫苗治疗乳腺癌患者(10,16,29日]。
客观反应率较低比先前的研究在本研究中我们组只使用MC (10)(14 3%和46 4%)。这个结果可能与这一事实,与之前的研究相比,大多数患者纳入本研究(66年6%)收到了至少两个治疗转移性疾病和超过90%的两个或两个以上的转移性网站。不过值得注意的是中位数时间进展,患者的总体生存进入本研究并得到了MC和1 e10-alum疗法都优于之前报道的患者仅接受MC(82和3,7月12日7相比,93年9月,职责)。
其他鼓励的结果本研究利用MC和anti-idiotype疫苗的联合治疗是患者的百分比达到了响应时间超过12个月时比报道的优越MC是单独使用10)(18 9%,76年2%)。
总之,这项研究的结果表明,口服低剂量的环磷酰胺、甲氨蝶呤联合免疫疗法1 e10-alum似乎延长生存的子群的转移性乳腺癌患者较低的毒性。随机二期临床试验会很快,1的组合e10-alum疫苗的临床效益与MC与MC治疗相比单独评估。