文摘
这项研究的目的是确定预测长期生存在转移性乳腺癌(MBC)。一群96名患者,接受大剂量化疗联合自体干细胞支持(HD-ASCT)作为治疗的一部分,进行了分析。长期生存在10年百分比为24.5% (-34.9% CI 17.2)当被诊断为转移,14.4% (-23.9% CI 8.7)当MBC诊断。生存是影响显著,身体质量指数(BMI)。总生存期从最初的诊断或中值时间转移患者的bmi指数≤30和> 30(肥胖)7.1 (CI 4.4 - -8.7)和3.2年(2.41 - -6.75),分别或3.2或2.3年(所有)。同时,肥胖是唯一独立的危险预测转移和生存。尽管肥胖是与贫穷的结果在乳腺癌的早期阶段,这对于MBC以前没有报道。
1。介绍
乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因今天后肺癌。转移性乳腺癌(MBC)被认为是无法治愈的癌症患者的生存中值是雌激素受体(ER)负面的或者不再只是激素反应的18到24个月(1,2]。
各种各样的分子靶向药物开发MBC,但迄今为止,曲妥珠单抗(赫赛汀,基因泰克、钙、美国)已显示出总生存期(OS)的几个月(3- - - - - -5]。显然,更有效的治疗策略和/或改善患者迫切需要选择。在1990年代,高剂量化疗随后自体干细胞移植(HD-ASCT)是改善生存。最初的可行性研究在小群晚期疾病患者表现出改善的生存历史相比,控制(6- - - - - -9]。随后的前瞻性随机临床试验比较HD-ASCT标准化疗导致改善PFS,但没能证明操作系统效益(10- - - - - -14]。这些系列的最后试验的结果与386例转移性乳腺癌患者采用HD-ASCT报道最近和证实了先前的研究结果15]。在一起,缺乏令人信服的生存数据的高毒性导致的消亡HD-ASCT MBC的治疗模式。
然而,尽管绝大多数的MBC将屈服于疾病患者在一个相对短的时间内,5 - 10%的病人居住超过5年,观测数据表明,1 - 3%的患者常规化疗和/或荷尔蒙的操作可能会经历长期生存超过10 - 15年(16- - - - - -21]。很令人惊讶的是,最令人印象深刻的长期存活率超过10%被报道与HD-ASCT [22- - - - - -24]。对治疗的反应,网站转移,激素受体状态、性能状况,和短的初始无病HD-ASCT后间隔是生存的重要预后因素与预后因素的治疗与常规,不那么咄咄逼人疗法(25- - - - - -27]。然而,观察时间在所有这些研究很少超过5年。
我们研究了长期存活率以及不同的疾病和危险特性,将预测患者的长期生存的MBC,治疗机构在1989年和1999年之间。所有患者的治疗方法不限于,但包括HD-ASCT。
2。方法
2.1。患者人群和数据提取
记录所有患者的骨髓移植在加利福尼亚大学圣迭戈分校(UCSD)的注册表处理HD-ASCT MBC回顾性审查1989年和1999年之间。所有患者女性。患者平均随访65个月从诊断(范围10.4 - -255.0个月;四分位36.7 - -109.3个月)。没有患者排除在分析之外。数据采集和患者保密保障制度审查委员会批准。年龄、种族、舞台诊断、组织学、雌激素受体(ER)和绝经情况,身体质量指数(BMI)在公斤/米2HD-ASCT时,移植和死亡时间,地点的转移,和疾病状态提取HD-ASCT之前。因为所有移植前进行例行评估her - 2 / neu受体状态,这些信息并不是我们的分析的一部分。肥胖(体重指数> 30被定义为http://www.cdc.gov/)。更年期临床定义缺乏月经超过12个月(http://www.cancer.gov/)。
2.2。治疗
高剂量化疗前干细胞支持基于铂结合三胺硫磷/依托泊苷、异环磷酰胺/依托泊苷、环磷酰胺/ BCNU,环磷酰胺/米托蒽醌,或环磷酰胺/三胺硫磷。剂量是严格体重依赖型剂量。身体表面积被允许超过2 m2。十个病人接受HD-ASCT第一行;所有其他的病人接受了至少一行治疗前HD-ASCT(平均1;范围0 - 4)。ER +激素治疗患者在医生的自由裁量权。自体干细胞解救了6例骨髓细胞收获。其他89个患者接受周边地动员干细胞,其中23日收到与收获骨髓细胞移植补充。动员实现与粒细胞或粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子有或没有环磷酰胺。
2.3。评估疾病的状态
转移性疾病的严重程度决定在12周之前,6 - 12周内HD-ASCT后成像和物理考试。此后,评估疾病状态促使病人症状和医生进行的自由裁量权。患者分组,根据网站的转移:在内脏或骨转移,或本地或节点递归。如果多个站点转移在场,分配到一个转移性网站优先级如下:内脏>骨>节点>本地。完全缓解(CR),部分响应(PR),稳定的疾病(SD)和进步的疾病(PD)是根据RECIST标准决定的。
2.4。统计分析
多元线性回归模型来探索一个连续的结果之间的关联和预测的兴趣。正常进行残差分析检查离群值,假设,和异方差性。如果有必要转换完成的结果。Brookmeyer和克劳利的95%置信区间被用于平均生存时间(28]。PFS和操作系统使用kaplan meier方法估计。Cox模型被用来确定一个比较变量的独立预测因素和Schoenfeld测试用来测试了比例危险的假设。预测的兴趣与在单变量分析中包含一个初始模型和一个手动逆向选择是基于瓦尔德测试值。一个主题与未知阶段价值排除在最终的模型。所有分析使用统计软件包2.5.1 R版本,2007年。(http://www.r-project.org/)。
3所示。结果
3.1。病人和疾病的特点
危险特征表中列出1。最初的诊断是43岁年龄中位数(四分位数38-49)和47年(四分位数41-43)转移。从最初的诊断文档转移的平均时间为29个月(四分位16.6 - -63.7),从转移到HD-ASCT 6.6个月(四分位4.5 - -16.6),分别。12个患者接受HD-ASCT作为第一线的治疗,而84名患者至少有一行化疗前转移性疾病(48例1行,24 2线,10患者3行,患者和2 4行化疗)。BMI在转移中值为25岁(四分位21.4 - -29.6)和24%的患者肥胖(体重指数> 30)。
3.2。存活率和BMI对生存的影响
对所有患者(),PFS和操作系统中位数是3.9年(可信区间2.9 - -5.4)和5.6年初步诊断后(CI 4.1 - -7.4),和1.6(可信区间1.3 - -1.9)和2.7年(CI 2.3 - -3.9)转移性疾病的诊断后,分别为(数字1(一)和1(b))。在10年生存率分别为24.5% (-34.9% CI 17.2)从诊断和14.4% (23.9% CI 8.7)转移性疾病诊断的时候。如图2PFS和操作系统显著不同,患者体重指数≤30 - > 30。在诊断、患者平均PFS bmi指数≤30 ()和> 30 (),4.4 (CI 3.6 - -6.7)和2.5年(CI 1.7 - -4.9),和操作系统中值为7.1(可信区间4.4 - -8.7)和3.2年(2.41 - -6.75),分别为(图2(一)和2(c);所有值;单变量)。一旦转移诊断,中位数PFS患者的bmi指数≤30和> 30 1.8(可信区间1.44 - -2.77)和1.04年(0.9 - -1.96)年,和操作系统中值为3.20(可信区间2.42 - -4.30)和2.30年(CI 1.56 - -4.96),分别为(图2(b)和2(d);所有值;单变量)。
(一)生存从最初的诊断
(b)生存从转移的诊断
(一)操作系统从最初的诊断
从转移(b)的操作系统
(c) PFS从最初的诊断
(d) PFS的转移
3.3。时间从最初的诊断转移的独立预测指标
种族,在诊断、组织学、站点转移,缓解HD-ASCT之前,绝经情况,年龄HD-ASCT和诊断(< 40岁和≥40岁),BMI(≤30与> 30),和ER地位被评为PFS和操作系统的独立预测指标。在单变量分析、BMI在初始阶段诊断、组织学和预测时间从最初的诊断转移性疾病值)。如表中所描绘的一样2,只有初期诊断和BMI作为独立的预测被证实在多元多重线性回归分析。转移的时间明显缩短患者的体重指数> 30(表2)。转移时间中位数为1.14年患者体重指数> 30相比,患者体重指数≤30 1.85年(时间转移)。次转移类似I期或II期疾病(大约两年),但时间转移大大缩短阶段I或II疾病III期出现在诊断时(0.72年,)。
3.4。从转移生存的独立预测指标
舞台上诊断,ER-status网站转移,缓解状态HD-ASCT之前,和体重指数被认为是自单变量的多变量分析值是。只有BMI,舞台上转移的诊断和网站被证实是独立生存的预测转移(表的时间3)。患者体重指数> 30有更高风险的恶化和死亡相比,患者体重指数≤30(人力资源发展= 2.23;;人力资源的死亡1.82;)。同时,一旦被诊断为转移,发展和死亡的危险显著增加而增加阶段出席诊断(阶段相比我所有值;表3)或内脏疾病。
4所示。讨论
在1990年代,高HD-ASCT被认为是一个有益的治疗选择在MBC,基于假设显著剂量升级会提高化疗的疗效。当几个随机试验表明,操作系统没有明显改善(1- - - - - -15]。HD-ASCT被遗弃。治疗无法取得积极的治疗以来,学校的思想改变,顺序单药化疗有或没有生物靶向治疗和/或荷尔蒙操纵在ER +病人已成为控制症状的首选方法2,29日]。
然而,MBC可以实现长期生存患者的比例已超过10%等更为积极的化疗HD-ASCT [22- - - - - -24]。我们特别感兴趣的如果能保持如此高的百分比的生存超过10年,此时可能至少其中一些患者可能治愈他们的疾病。其次,我们研究了病人生存的预测,针对疾病的特征。对这两个问题我们分析机构的96名患者MBC收到HD-ASCT算法作为治疗的一部分。自1999年最后一个病人移植,每个病人都有至少10年的随访。
首先,我们确实发现长期生存超过10年。在10年存活率24.5%从最初的诊断和14.4%来自转移性疾病诊断的时候。
其次,最令人吃惊的是,在单变量和多变量分析,肥胖相关的危险因素是唯一显著缩短操作系统和PFS从最初的诊断和从被诊断为转移。肥胖还预测短时间从诊断到转移。肥胖曾被报告为一个风险因素为生存的病人被诊断为乳腺癌的早期阶段(30.- - - - - -32在诊断[],似乎与更高的阶段33),但是,我们所知,这是第一个研究报告肥胖的危险因素在MBC患者生存。其他的危险因素,比如年龄,种族,和更年期状态并不重要。体重和肥胖状态并没有提供给我们的最初的诊断,但当时记录的第一次治疗前转移。中间间隔初步诊断和转移的时间只有大约3年,可能被视为一个时间框架,主要重量变化预计不会发生对大多数患者(34]。因此我们感到舒适的使用获得的重量转移为每个病人代表个人的重量。
第三,在疾病特点,舞台上是一个独立的诊断预测的时间转移。组织学和ER-status没有预测我们的队列。her - 2 / neu不是分析的一部分,因为它是不经常在1999年之前进行测试。转移的时候,除了在诊断阶段,内脏转移也成为一个独立的预测更高风险的发展,联想到,缩短了操作系统。高等阶段诊断是已知的与更短的复发和贫穷的生存时间35,36隐匿性转移的可能性),并增加在宽松的领域如骨髓和/或生物更具侵略性癌症增加的疾病负担提出了作为贫穷的生存在更高阶段的合理的解释(37,38]。同时,内脏转移之前报道穷人生存在MBC的预测(25- - - - - -27]。贫困协会在最初的诊断结果与更高的阶段或内脏转移似乎一致接受,,我们的研究支持这些先前的发现。最重要和新奇的发现是肥胖的负面影响在MBC的生存,和它的重要性作为独立预测转移和进展的时候了。我们所知,这些结果首先提供了强有力的证据表明,BMI升高可能为穷人生存在MBC贡献显著,这些数据被确定在HD-ASCT的设置。虽然据报道,肥胖与更高阶段的乳腺癌诊断(33],肥胖的各种负面影响结果因素在乳腺癌的早期阶段30.- - - - - -32),肥胖的影响没有直接在MBC学习。尤其是对乳腺癌局部区域,两个前瞻性研究发现肥胖作为一个整体死亡率的独立危险因素,遥远和侧复发,死于乳腺癌[31日,32]。类似的结果为所有乳腺癌的演讲(其中一些MBC)被报道在前瞻性病例对照研究分析环境因素和健康(速度)研究[30.]。
在一般情况下,人们越来越认识到肥胖和癌症有关,肥胖不仅赋予更高的癌症发病率的风险,但也会增加癌症死亡率中演示了三大人群为基础的群组研究[39- - - - - -41]。的原因知之甚少,但肿瘤生长刺激发病从脂肪组织释放,炎症(42- - - - - -44),尤其是在乳腺癌的情况下增加肥胖的绝经后女性雌激素水平刺激肿瘤的生长(45,46有牵连。同时,辅助处理不足的肥胖患者,如果不严格体重依赖型剂量化疗(47- - - - - -49),越来越被认为是重要的早期复发。对医生的信念,化疗在肥胖是耐受性良好,,而剂量增加成比例重量不授予毒性[风险更高49,50],under-dosing肥胖的乳腺癌患者接受辅助化疗了复发风险增加,短DFS或操作系统(51,52]。尽管这些数据,最近的两项调查显示,只有25%的乳腺癌患者接受严格体重依赖型剂量在辅助化疗剂量和19 44合作组试验剂量限制用于肥胖(47,48]。以前在我们的研究人群中,剂量的辅助方案是未知的,和次优不能排除辅助治疗肥胖的原因更快的转移时间。然而,代理用于治疗转移性HD-ASCT服用的设置和实际体重,和身体表面区域被允许超过2 m2,过少的使用似乎没有贫穷的主要原因结果参数。进一步研究的局限性是没有Her-2-neu预后标记一样重要,因为它并不是经常可以在HD-ASCT的时代,和病人的人口多样性。可能存在选择性偏差HD-ASCT因为并不是每个病人视为一个候选人可能被称为或HD-ASCT。等因素,但不限于,医生偏好”或病人的治疗,病人的状况和社会经济地位可能干扰性能。
直到现在,在MBC肥胖及其对结果的影响还没有深入研究,这是第一次报告暗示肥胖在贫穷的结果。虽然这观察HD-ASCT设置的,结论HD-ASCT长期生存的贡献不能,鉴于回顾性研究设计,不同患者人群研究,混合处理算法。然而,我们的研究结果表明,ultra-long-term生存的设置可以实现更积极的化疗在MBC HD-ASCT,肥胖是有害的。MBC相比,纠正不健康的生活方式行为与肥胖相关的主题强烈探索乳腺癌辅助治疗后,患者被正式承认为“乳腺癌幸存者。“结果妇女的健康饮食和生活(WHEL)研究[53)表明,肥胖病人可以体验显著的整体生存利益如果符合饮食和运动的结合。我们相信,我们的研究结果生成假设肥胖可能是一个潜在的危险不良MBC的生存因素和矫正,与乳腺癌的方法局部区域阶段相似,可以作为目标干预的前景长期生存在某些设置。