曲妥珠单抗耐药的分子机制HER2 Overexpressing乳腺癌

文摘

表皮生长因子受体2 (HER2)是一种酪氨酸激酶中近20%到25%的浸润性乳腺癌。曲妥珠单抗人源化单克隆抗体,HER2的目标。大多数的转移性乳腺癌患者最初对曲妥珠单抗,然而,一年内,治疗疾病的进展。一些分子机制已经被描述为对曲妥珠单抗耐药的发展。他们可以被分组为受损访问曲妥珠单抗HER2, upregulation HER2的下游信号通路,信号的替代途径,和受损的免疫抗肿瘤机制。然而,因为他们中许多人有重叠的影响,这将是伟大的临床影响识别的主要信号通路参与耐药性。重大的努力被应用来寻找其他的治疗方法除了使用曲妥珠单抗治疗单独或结合当前的形式。

1。介绍

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤,女性癌症死亡的第二大原因在美国和阿根廷的第一个1]。在过去的几十年中,乳腺癌的治疗策略的发展集中在理解表达,监管,和功能的关键信号通路参与癌症乳腺癌的起始和进展,使识别子集具有不同的生物学2]。最重要的一个靶向治疗已经使用反人类的表皮生长因子受体2 (HER2)肿瘤overexpressing这种受体(3]。

乳腺癌是一种异质性疾病,可分为具有不同生物学和分子的不同子集的概要文件(4),其中一些可以与增强肿瘤侵犯和临床疗效不佳5]。

乳房肿瘤根据不同的表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和放大的HER2过表达在大约20%到25%的浸润性乳腺癌6]。生成的子组不仅是重要的临床行为和预后,而且对预测响应对这些受体靶向治疗和激活的途径。

HER2 / neu基因编码一个185 kda跨膜受体酪氨酸激酶(TK)表皮生长因子受体(EGFR)属于家庭由EGFR / ErbB1 (HER1) ErbB2 (HER2) ErbB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。所有的受体,除了HER3包含cytoplasmatic TK地区,除了HER2,结合具体通过细胞外配体域。在配体结合,使用HER2受体二聚优惠约束力的合作伙伴(6]。这些受体表达在多种组织中上皮、间叶细胞,神经元的起源(7]。她的激活受体在生理条件下是由配体的时空表达,EGF的生长因子家族的成员。受体配体结合后结果的人类——或者heterodimerization磷酸化的残留物的胞内域受体,导致信号分子的招聘细胞质和几个信号通路的起始。HER2二聚作用触发不同的细胞过程相关的增强细胞活性,生存和增殖以及凋亡阻力(8]。由不同的受体由于某些路径优先调制每个特定效应蛋白受体结合的能力。的两个主要途径激活RAS /皇家空军/ MAPK和磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) akt通路9]。

超表达HER2的允许本构激活生长因子信号通路,作为乳腺癌致癌的司机。众所周知,癌症患者的肿瘤往往有一个更激进的改变她的受体相关疾病临床疗效不佳的预测因素(10]。本构可以引起表皮生长因子受体激活EGF-related产生生长因子通过肿瘤细胞本身或周围的基质细胞(11]。

2。HER2作为癌症治疗的目标

放大的HER2最初发现在乳腺肿瘤的一个子集12)以及胃(13),卵巢14),和唾腺癌(15]。关于乳腺癌治疗HER2的特性,允许它被认为是一个理想的治疗目标,因为他们的水平强烈与肿瘤发生,证明了增益(16)和损失函数(17),在转移性乳腺癌基因超表达12),其与贫穷的无病生存期(18]。超表达(HER2基因拷贝数增加25倍)发现近30%的乳腺癌[19)在原发肿瘤和转移性网站,表明anti-HER2治疗所有疾病的网站将是一个有效的方法。因此,针对HER2蛋白能减少肿瘤细胞造成的致病性(20.]。

两个重要类型的HER2抑制剂目前在临床使用:人源化抗体针对EGFR / ErbB2和小分子酪氨酸-抑制剂(TKIs)与ATP受体的酪氨酸-域。在临床前模型,两种抑制剂迅速下调PI3-AKT, MAPK, SRC, STAT信号,因此阻止了肿瘤细胞的扩散和人类在裸鼠异种移植(21,22]。

基于抗体的治疗针对HER2的发展是基于单克隆抗体对抗原表位(mab)中HER2细胞外的领域。在绑定同源抗原表位,这些抗体由多个机制发挥抗肿瘤作用。

曲妥珠单抗(赫赛汀,基因泰克公司,加州旧金山,美国)是一个人性化的重组马伯,结合人类HER2蛋白的细胞外域(23]。目前,它是唯一HER2-targeted FDA批准治疗转移性乳腺癌的治疗。它选择性地对实验动物的抗肿瘤作用和HER2扩增乳腺癌患者肿瘤而不是肿瘤与正常HER2表达(24,25]。然而,曲妥珠单抗的临床疗效是有限的,因为大量的HER2 overexpressing肿瘤患者最终将最初或耐曲妥珠单抗(26]。整体反应率(完整+部分反应)从15%到30%不等作为单药时获得;然而,高响应率(50% - -80%)已报告当与标准化疗相结合用于转移性疾病(27- - - - - -29日]。

曲妥珠单抗耐药机制是理解,因此,发展新的治疗策略的关键(7]。

3所示。曲妥珠单抗作用机制

尽管曲妥珠单抗是目前广泛用于HER2-overexpressing乳腺癌的治疗,其作用机制是不完全理解30.]。

3.1。对细胞周期的影响

曲妥珠单抗HER2与高亲和力结合,诱导与G1逮捕相关抑制细胞生长的影响,通过upregulation减少细胞增殖和细胞凋亡的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27^kip1(31日]。它已被证实通过免疫印迹和免疫沉淀反应与曲妥珠单抗治疗乳腺肿瘤细胞株体外p27增加^kip1水平和与CDK2互动,导致减少CDK2活动(32]。

3.2。PI3K通路

HER2和表皮生长因子受体激活信号通过PI3K / Akt通路。当PI3K激活,它生成磷酸肌醇导致AKT易位到质膜,在磷酸化,成为能够使磷酸化不同目标。另一方面,AKT可以消极的行动受得罪磷酸酶和tensin同系物PI3K (PTEN)。曲妥珠单抗可能可以减少信号通过这个途径,促进细胞增殖和细胞凋亡[逮捕33]。

3.3。抑制HER2细胞外蛋白水解作用域

过表达HER2蛋白水解乳沟,释放的细胞外域生成一个截断成的片段(p95)患者血清中34]。莫利纳et al。35)表明,曲妥珠单抗抑制HER2乳沟,因此脱落细胞外的领域,可能通过抑制金属蛋白酶活动。事实上,作者发现磷酸化截断受体在几乎一半的人类乳腺癌的血清样本。降低血清HER2细胞外域对曲妥珠单抗治疗可以被视为预测主机响应(36),因为它是与改善无进展生存有关。

3.4。抑制血管生成

曲妥珠单抗调节不同的赞成和抗血管生成的影响因素以及血管的正常化和回归人类HER2-overexpressing乳房肿瘤异种移植模型。降低VEGF的生产只有在体外被描述,表明体内,曲妥珠单抗的影响VEGF-independent [37]。减少在体内微脉管密度也被观察到38]。proangiogenic因素的表达减少,而表达曲妥珠单抗治疗肿瘤的抗血管新生因子增加动物与控制。

3.5。内化和HER2蛋白的降解

曲妥珠单抗效应的另一个机制可以通过内吞作用的差别是由于对这些HER2;临床数据证实这个途径是相互矛盾的。Hommelgaard et al。39]使用优惠描述的乳腺癌细胞系SKBR3协会HER2与质膜突起,使一个internalization-resistant HER2受体。Cuello et al。40),使用相同的肿瘤细胞系,报道说,曲妥珠单抗HER2蛋白表达下调。形成大的晶格之间的抗体和抗原在细胞表面,崩溃到细胞质和提出了在溶酶体降解41]。在这种情况下,内化和退化将增加伴随在HER2使用针对不同抗原表位的抗体,如图所示,Portera et al。42]。

3.6。免疫介导的反应

体内实验和临床试验的数据表明,曲妥珠单抗的效果可能是部分相关的诱导免疫反应。体内乳腺癌模型和临床试验表明,曲妥珠单抗不仅抑制细胞生长的细胞毒性特性,至少部分(ADCC)通过依赖抗体的细胞毒性。这种免疫效应已经观察到体外的乳腺癌细胞系(43]。Stockmeyer et al。44]表明,细胞凋亡和ADCC乳腺癌细胞系SKBR3处理双特异性anti-HER2马伯只发生在中性粒细胞。

众所周知,ADCC主要是因为自然杀伤细胞(NK),当激活,表达Fcγ受体结合的Fc域IgG1曲妥珠单抗。在异种移植模型中,激活NK能溶解肿瘤细胞与肿瘤相关回归率为96%。在缺乏Fc受体的小鼠,观察肿瘤生长抑制(只有29%44]。这些结果得出的结论是,一个活跃的免疫反应导致曲妥珠单抗可能负责抗癌活性。Gennari et al。45)选择11 her2阳性乳腺癌患者肿瘤接受曲妥珠单抗在标准剂量乳房手术。曲妥珠单抗治疗的患者显示完全或部分缓解被发现有更高的原位渗透白细胞体外ADCC调解和更高的能力。然而,他们不能检测总HER2水平变化或改变等下游信号在细胞增殖和肿瘤脉管系统。有必要继续学习ADCC参与调停的响应曲妥珠单抗。

3.7。抑制DNA修复

部门等。46)发现,曲妥珠单抗部分抑制顺铂引起的DNA加合物修复,它还阻止DNA合成后辐射在体外研究[47]。

4所示。曲妥珠单抗耐药机制

应该注意的是,大部分的曲妥珠单抗耐药机制已确定在临床前模型并没有完全在临床样本进行验证。一个重要目标是阐明临床相关的所有机制的。然而,众所周知,与其他药物,临床阻力将多因素疾病。(7,30.,48]。

最相关的曲妥珠单抗耐药机制在乳腺癌在图所示1。

5。曲妥珠单抗结合HER2受损

5.1。截断HER2

不同metalloproteases裂开HER2的细胞外的领域,创建一个截断受体曲妥珠单抗是无法绑定(49]。因此,包围的部分,仍作为截断持续活跃的HER2受体激酶活性但缺乏细胞外域绑定曲妥珠单抗(50]。然而,体外数据显示,曲妥珠单抗可能会阻止HER2的乳沟,因此生产的持续活跃p95HER2 [35]。回顾性临床研究显示一个强大的协会之间的存在p95HER2和耐曲妥珠单抗治疗的患者50]。细胞外域HER2水平已被评估为潜在预测治疗反应在转移性乳腺癌,但较低的预测值与曲妥珠单抗治疗的临床效益(51]。根据节点状态和HER2表达,莫利纳et al。49)报道,p95 HER2的表达在node-positive更频繁的情况下相比,淋巴结阴性的。

5.2。屏蔽与民大4和CD44 /透明质酸聚合物复杂

表位屏蔽也被描述为曲妥珠单抗阻力的一种机制。粘蛋白4 (MUC4)膜相关糖蛋白(52),它包含多个高度糖基化的蛋白质,在上皮细胞形成防护屏障包括乳腺上皮细胞。从这个意义上讲,MUC4有助于癌症恶化由于其抑制能力识别癌细胞的免疫系统,促进肿瘤进展、转移,抑制细胞凋亡的53,54]。MUC4可能干扰曲妥珠单抗结合掩蔽HER2受体(55,56]。在临床前研究中与人类her2阳性trastuzumab-resistant JIMT-1细胞系,表达MUC4与抗体结合能力下降,能够反向电阻利用RNA干扰击倒MUC4 [56]。

另一个块曲妥珠单抗HER2屏蔽绑定由CD44,透明质酸的跨膜受体。显示绑定的高分子透明质酸,激活CD44-mediated信号通路包括RAS和PI3K [57]。绑定的内源性透明质酸聚合物CD44有助于PI3K / Akt激活(58]。阻塞CD44 -透明质酸聚合物绑定使用anti-CD44抗体或透明质酸寡聚物抑制PI3K / Akt信号通路,抑制anchorage-independent肿瘤细胞生长。

6。Upregulation HER2的下游信号通路

6.1。PTEN的损失

PTEN的损失函数(磷酸酶和tensin同系物)引起的突变,或通过转录调节、被描述在一些肿瘤包括近50%的乳腺癌59]。PTEN通常抑制PI3K的激活;因此,PTEN缺失导致本构激活PI3K / Akt (60]。PTEN的表达或活动减少阻塞trastuzumab-mediated增长抑制HER2 overexpressing乳腺癌细胞(61年]。经营等。33)强调PTEN蛋白表达降低的重要作用导致增加PI3K / Akt磷酸化信号,防止trastuzumab-mediated逮捕HER2-overexpressing乳腺癌细胞的生长。患者PTEN-deficient HER2-overexpressing转移性乳腺癌已经明显恶化对曲妥珠单抗的反应比正常PTEN的肿瘤(33,59]。Berns et al。62年),使用一个大规模的RNA干扰屏幕,确定PTEN作为唯一降价导致曲妥珠单抗耐药的基因。

在临床试验中,Dave et al。63年)证实,低PTEN或激活突变PIK3CA赋予抗曲妥珠单抗疗法,而低PTEN肿瘤高病理完全缓解。PI3K通路的激活与曲妥珠单抗耐药有关,而低PTEN预测拉帕替尼的反应性。这些观察与代理的组合支持临床试验。

6.2。PI3K / Akt活动增加

PI3K基因突变也参与曲妥珠单抗阻力通过PI3K / Akt途径激活。的PIK3R1基因编码PI3K调节亚基p85α,影响其功能和诱导PI3K / Akt通路的组成性激活(64年,65年]。此外,PIK3CA(激活相同的通路和频繁突变在乳腺癌)的催化亚基的基因编码岁入αPI3K。在人类癌症中它经常突变或过表达的66年),能够赋予耐曲妥珠单抗在细胞培养66年]。在临床研究中使用55乳腺癌患者,Berns et al。62年]描述显著提高检测能力低反应患者曲妥珠单抗结合分析时低PTEN的表达与致癌PIK3CA基因突变的存在。他们还描述了一个协会PIK3CA热点突变和减少治疗后进展的时候了。

Junttila et al。67年)表明,曲妥珠单抗破坏ligand-independent ErbB2 / ErbB3 / PI3K复合物阻塞AKT信号;PI3K突变时,复杂的干扰不抑制一种蛋白激酶,解释了为什么在一些肿瘤曲妥珠单抗是无效的。最近的研究使用her2扩增乳腺癌细胞系表明这些细胞系PIK3CA热点突变明显比那些没有对曲妥珠单抗耐药突变(68年]。因此,评估PI3K途径激活可能被视为一个生物标志物识别病人可能回应trastuzumab-based疗法。的激活突变Akt1位于pleckstrin同源域(E17K)被发现在乳腺癌发生发展的早期疾病(69年]。然而,这种突变尚未确定HER2-overexpressing肿瘤(70年]。

6.3。的基因变化

超表达的基因被发现在大约20%的乳腺癌71年]。曾et al。72年)在临床前模型报道,联合使用与曲妥珠单抗逆转PDK-inhibitors trastuzumab-resistant SKBR3人类乳腺癌细胞的表型。

6.4。p27的调制^Kip1

曲妥珠单抗耐药的另一个机制是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的依赖^kip1(73年]。几项研究已经表明,p27^kip1曲妥珠单抗的响应是一个关键因素可以促进差别,其对这些曲妥珠单抗耐药(74年]。生长抑制曲妥珠单抗所依赖的性质,在某种程度上,在对细胞周期蛋白依赖性kinase-inhibiting p27蛋白的影响^kip1(75年]。治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)抑制剂导致细胞增殖和增强戏剧性的减少细胞凋亡(76年]。体内,CDK2抑制显著降低肿瘤生长的trastuzumab-resistant异种移植。他们建议使用CDK2抑制剂与HER2乳腺癌患者肿瘤和细胞周期素E coamplification /超表达可能是一个有效的策略。Le et al。77年)还指出,任何直接影响p27的药物或治疗方法^kip1或其信号会影响曲妥珠单抗的功效。行动在不止一个目标或途径可能有协同或相加作用overexpressing她的肿瘤细胞。

7所示。选择信号通路

信号通过多种选择途径与各临床前曲妥珠单抗耐药模型。

7.1。增加家人的信号受体

补偿受体之间的串扰发生在她的家庭(78年- - - - - -80年]。尽管曲妥珠单抗降低HER2-mediated信号,它可能不会减少信号从其他受体。HER1 / HER3形成或HER1 / HER1为表达细胞甚至可能启动MAPK和PI3K信号的曲妥珠单抗(21,78年]。

HER3是最受欢迎的受体与HER2[二聚81年HER3),越来越多的证据支持是需要合作伙伴HER2-overexpressing乳腺癌[82年,83年]。的寡聚化属性确认她的受体之间的相互作用检测到HER3 EGFR / HER2和HER2 /配体的存在。此外,他们发现,曲妥珠单抗是无效的在阻断HER2 HER3 /二聚84年]。

转化生长因子α(TGFα)是她的家人的配体,它是参与HER2形成的形成。体外,曲妥珠单抗是低效率的抑制细胞生长的TGF的存在α(85年]。此外,增加了她的家庭的水平配体如heregulin和EGF阻塞trastuzumab-mediated增长抑制HER2 overexpressing乳腺癌细胞系(86年]。

7.2。增加与其他受体信号

7.2.1。胰岛素样生长因子- 1受体过度

胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R)是一个跨膜受体TK经常表达在人类乳腺癌。其下游效应器促进增殖和转移性传播30.]。her - 2和IGF-1R共同postreceptor信号通路。细胞增殖也刺激IGF-1R与HER2 trastuzumab-resistant细胞系。第一个研究文章,关注对曲妥珠单抗耐药分子机制描述IGF1R信号造成的电阻(87年]。作者证明trastuzumab-mediated增长失去了抑制乳腺癌细胞中过表达HER2和IGF1R。临床前研究涉及IGF-1R-signaling耐曲妥珠单抗和anti-IGF-1R药物恢复敏感性在耐药细胞88年]。IGF-1R-mediated曲妥珠单抗阻力似乎涉及PI3K / Akt通路,导致增强p27的退化48,89年]。它可以表明coexpressing HER2和IGF-1R肿瘤更容易对曲妥珠单抗治疗。

7.2.2。血管内皮生长因子超表达

肿瘤血管生成增加乳房肿瘤与超表达HER2 [90年]。老鼠用曲妥珠单抗治疗诱导血管的正常化和回归HER2-overexpressing乳房肿瘤异种移植模型。和泉等。37),然而,观察血管内皮生长因子(VEGF)的减少产量,癌细胞体外,表明VEGF-independent可能联合体内抗血管新生机制。这种机制似乎是由于调制不同监管机构的血管生成的复杂机械。

7.2.3。c-Met Coexpression

c-Met受体,另一个TK受体,可以与HER2 coexpressed导致曲妥珠单抗耐药细胞系中通过持续Akt激活。HER2-overexpressing乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的快速upregulation c-Met受体表达和激活保护细胞免受曲妥珠单抗(91年]。c-Met损失函数通过RNA干扰提高这些细胞系曲妥珠单抗的反应。HER3 Met-amplification和某些替代信号遇到被发现能够诱导获得性耐药表皮生长因子受体TKIs吉非替尼和埃罗替尼在非小细胞肺癌92年]。

7.2.4。激素受体信号

抵抗的潜在机制是通过ER(它说雌激素受体)的途径。潜在的存在之间的串扰HER2和这个途径已被广泛描述93年- - - - - -95年]。Upregulation拉帕替尼治疗后雌激素受体(anti-HER2 mAb)表明受体可能作为冗余的生存途径(96年]。

类固醇激素受体之间的串扰对ER和孕酮(PR)和她的家人似乎是一个标志的乳腺癌的增长。蓝光是et al。97年)强调信号传感器和转录激活3 (Stat3)作为一个关键蛋白质激活heregulin (HRG),她的受体的配体通过选择ligand-independent公关作为信号分子。Stat3激活是一个绝对要求HRG-induced乳腺肿瘤的生长,并针对Stat3有效抑制乳腺癌细胞的生长与激活HRG / HER2和公关。小说的潜在治疗干预公关和HER2阳性乳腺癌肿瘤涉及公关的具体堵塞信号活动可以调查。

泌乳素等激素通过Janus激酶激活可以transactivate HER2,甚至导致细胞增殖的曲妥珠单抗(98年]。

7.2.5。细胞周期素E放大/超表达

细胞周期素E放大/超表达的临床相关性检测在许多HER2乳腺癌患者据报道(76年),导致较低的曲妥珠单抗治疗后临床受益率和无进展生存率。高细胞周期素E表达已被建议作为临床结果在乳腺癌[低下的一个标志99年]。此外,它最近表明,细胞周期素E水平降低,差别在HER2对这些暗示HER2调节细胞周期素E函数(One hundred.]。曲妥珠单抗耐药的细胞周期素E的作用表明,治疗CDK抑制剂是一种可能的方法对显示的肿瘤患者细胞周期素E放大/超表达。

7.2.6。肿瘤坏死因子αTransactivation

Rivas et al。101年)表明,肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子α)诱发HER2磷酸化在乳腺癌细胞中,这是由c - src激活。此外,肿瘤坏死因子α提升HER2 / HER3 heterocomplex形成,Akt激活转录激活。添加AG825抑制HER2的EGFR / HER2-tyrosine激酶抑制剂,或可拆卸的HER2的RNA干扰阻挠TNFα全身NFkB活化和细胞增殖。然而,曲妥珠单抗抑制TNFα促进乳腺癌生长的能力。有趣的是,肿瘤坏死因子α能够transactivate HER2和使用它作为一个强制性的下游信号分子的一代的促有丝分裂的信号。如肿瘤坏死因子α已被证明是存在于肿瘤微环境的人类乳腺癌浸润的很大一部分,它会在治疗her2阳性乳腺癌的临床意义。

7.2.7。红细胞生成素Coexpression

促红细胞生成素(EPO)一直被认为是一个重要的造血细胞因子调节的生存、增殖和分化的红细胞在骨髓祖细胞(102年]。EPO-induced细胞通过与特定的酪氨酸磷酸化信号区域内激活红细胞生成素受体(EpoR),导致激活下游信号通路,比如MEK / Erk和PI3K / Akt通路(103年]。这些下游信号通路激活促红细胞生成素通过EpoR重叠和/或与HER2激活的交互。

最近,梁等。104年]证明了EpoR coexpressed HER2的很大一部分的人类乳腺肿瘤标本和乳腺癌细胞系。接触这些dual-positive乳腺癌细胞重组人红细胞生成素(rHuEPO),激活细胞信号。并发细胞rHuEPO和曲妥珠单抗治疗减少了细胞响应曲妥珠单抗在体外和体内。他们发现了Jak2-mediated激活Src和PTEN的失活的潜在机制,通过它rHuEPO对抗trastuzumab-induced治疗效果。

7.2.8。Rac1活动的贡献

Ras-like小GTPase Rac1,已经涉及到的控制细胞生长和形态和被认为是与乳腺癌相关进展。Dokmanovic et al。105年)利用SKBR3细胞报道,耐曲妥珠单抗与Rac1活动增加,导致显著的细胞骨架无序。减速Rac1活动与特定抑制剂,恢复trastuzumab-mediated HER2和差别内吞作用的对这些耐药克隆细胞外信号调节激酶活性的降低。此外,ρ的角色gtpase作为治疗目标最近看过的Menna et al。106年]。这些结果强调Rac1作为一个潜在的治疗目标trastuzumab-resistant乳腺癌的治疗。

8。受损的免疫介导机制

乳腺癌肿瘤细胞体外抗曲妥珠单抗的孤立仍然敏感,曲妥珠单抗的体内抗肿瘤作用,ADCC杀人。肿瘤细胞在体外对曲妥珠单抗耐药,其体内抗肿瘤效应保持敏感以及(ADCC)杀死[抗体依赖的细胞毒性107年]。基因多态性产生的表型表达缬氨酸(V)或在氨基酸苯丙氨酸(F) 158 FcγRIIIa修改的亲和力IgG1 Fcγ受体(108年]。免疫效应细胞携带FcγRIIIa V / V等位基因调节轴承曲妥珠单抗的ADCC比细胞F等位基因(109年]。在诊所,FcγRIII 158 v / F多态性干扰的能力产生体外ADCC反应在曲妥珠单抗治疗,损害患者的临床反应和无进展生存率转移设置(110年]。提供了进一步证据的重要性ADCC Barok et al。111年),显示,曲妥珠单抗可以触发ADCC并摧毁trastuzumab-resistant HER2阳性细胞系在体外和在活的有机体内异种移植。

总之,这些观察指出,ADCC作为主要参与者在曲妥珠单抗antitumoral效果。这将是非常有趣的知道ADCC如何影响细胞容易增进PI3K / Akt, RAS /皇家空军/ MAPK通路为了生存。多种蛋白酶参与感染、炎症和肿瘤环境能够坚持免疫球蛋白分子的网站,生成单价或二价抗体片段,Fab′或F (ab′) 2,缺少Fc-mediated效应函数(112年]。然而,这些抗体片段仍然可以绑定到其同源抗原,但缺乏对补充和Fc受体结合位点,并且可以不再触发Fc-mediated ADCC等功能。

在我们的实验室中,我们正在研究机制曲妥珠单抗的影响在不同的人类乳腺癌细胞overexpressing HER2和阻力。我们研究mainy集中使用3 d文化肿瘤细胞(球状体)存在与否的同源的巨噬细胞或外周单核细胞(113年,114年]。

9。结论

曲妥珠单抗是一种靶向治疗提供重要的临床效益HER2 overexpressing癌症患者的辅助和转移性设置。然而,近70%的患者,最初合理选择曲妥珠单抗,演示1年内疾病进展的治疗。说明参与的机制新创和获得性耐药曲妥珠单抗似乎困难由于行动的多种机制。克服阻力的策略可能需要治疗的使用不依赖于分子绑定HER2细胞外的领域,包括使用TK抑制剂如拉帕替尼或下游HER2信号通路的抑制剂。另一个合理的选择是通过细胞外机制通过增加或提高肿瘤细胞的破坏使ADCC或使用抗毒素等抗体药物共轭trastuzumab-DM1 [115年]或双特异性anti-HER2 / CD3 Ab ertumaxomab。

基于新兴知识HER2-signaling途径和信号通过其他途径,一些药物对HER2-overexpressing乳腺癌临床开发的不同阶段,而另一些仍在努力离开替补席上。

这将是伟大的临床影响发现和识别潜在的分子预测应对当前和新HER2-targeted代理。理解的机制可以激活HER2模相关受体和配体不仅设计新的治疗方法,而且预测病人的反应。

许多新代理商目前在临床前的发展阶段。它们包括HER2针对代理马伯,TKIs和疫苗。Pertuzumab,重组人源化她马伯HER3块二聚的HER2和表皮生长因子受体(116年),是一个叫二聚抑制剂的药物的新类。它有可能阻止其他家人受体信号以及抑制信号在细胞表达她的正常水平。

确认

作者感谢布宜诺斯艾利斯大学(赠款UBACYT M415 01/2366)和国家科学技术推广机构(批准皮克特人417)。

引用

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