文摘
大约三分之二的所有人类是雌激素受体阳性的乳腺癌病例。这些患者的首选药物它莫西芬。然而,大约一半的原发肿瘤的切除后复发或对这种药物产生耐药性。虽然许多机制三苯氧胺耐药性已确定在实验室里,目前只有少数被翻译到诊所。本文强调了三苯氧胺耐药性的磷酸化作用不同的雌激素受体激酶在不同的场所。我们将讨论所涉及的分子途径和激酶的磷酸化α以及如何将这些影响三苯氧胺耐药性。最后,我们将详细说明这些观察的临床翻译和可能性来预测它莫西芬的反应在治疗开始前病人的肿瘤样本。最初的发现在板凳上可能转化为一个更好的和个性化的治疗乳腺癌患者使用旧的和安全的抗癌药物:它莫西芬。
1。介绍
在世界范围内,每年约有150万妇女被诊断为乳腺癌。大约70%的人类乳腺癌表达雌激素受体α(ERα)。这些肿瘤有资格内分泌治疗。在过去的30年里,三苯氧胺的抗雌激素的第一选择。然而,大约一半的雌激素受体阳性乳腺癌的复发不应对他莫昔芬,这是由于获得性耐药或内在不敏感它莫西芬(1,2]。从实验研究,已经提出许多不同的机制来解释阻力,包括复审委员会激酶通路的激活或失活,使肿瘤细胞ER的独立为其扩散途径(2]。然而,除了cErbB2 (neu)过度,主要是,但不是只发生在急诊室α阴性乳腺癌[3,4),目前没有确定的耐药机制已被翻译成临床实现。
很明显,多种因素参与三苯氧胺耐药性。因此,他们应该检查在一起作为一个综合的预测标记个别病人的诊断。不仅临床相关指标的数量三苯氧胺耐药性是未知的,而且一个特定的标志的比例有助于抵抗的患者尚不清楚。这些因素的相对贡献应该定义和集成到一个潜在的预测标记它莫西芬个别病人的反应。
它莫西芬刺激成骨细胞的生长,而抑制ERα阳性的乳腺癌肿瘤细胞。这两个对立的三苯氧胺对细胞生长的影响可以用这一事实来解释他莫昔芬是一个部分的对手,作为受体激动剂在特定条件下(5]。三苯氧胺耐药性通常是由于直接影响ERα;它莫西芬可以获得格斗属性transactivation ERα(6]。因此,在分子水平上了解底层的三苯氧胺耐药性的机制可能导致标记指定病人会如何应对内分泌治疗。这些标记转化为临床评价的潜力与历史材料检查,最终在一个前瞻性研究。识别标记预测antibreast癌症应对它莫西芬将有重大临床意义。目前,它莫西芬的临床好处是类似于芳香化酶抑制剂,尽管药物的副作用明显不同。最终,通过预测标记,响应可以定义它莫西芬治疗之前,患者只会接受他莫昔芬,如果他们有可能从中受益。和阻力的情况下,病人可能仍然应对另一个治疗方法,如芳香化酶抑制剂或抗雌激素拮抗剂,像fulvestrant,仍可能是有益的(5]。
雌激素受体超科包含两个同源核受体:呃α和ERβ。呃β是由一个不同的基因编码,这两个受体表现出不同的转录活动和功能在乳腺癌(7]。因为ER的磷酸化β在三苯氧胺耐药性和潜在作用特征还没有好,我们不会讨论这个雌激素受体亚型。
在这一章,我们专注于phosphomodifications ERα在肿瘤细胞本身,不影响雌性激素雌二醇(E2)依赖性肿瘤细胞的增殖,但可能影响响应它莫西芬。我们将解决以下问题:磷酸化网站确定ERα吗?这些网站成为磷酸化怎么样?哪些网站与三苯氧胺耐药性?三苯氧胺的敏感性如何成为影响对E2依赖性没有任何影响吗?分子通路的上游或下游的磷酸化ER参与这种形式的三苯氧胺耐药性?临床数据支持它莫西芬的阻力是由于磷酸化呃α吗?
2。磷酸化对ER的结构的影响三苯氧胺耐药性相关吗
磷酸化的雌激素受体可能改变蛋白质的三维结构。不幸的是,到目前为止没有全身的ERα结晶。确定这个复杂的结构性变化在配体结合或转译后的修改,如磷酸化。此外,由于磷酸化构象变化可能影响雌激素及抗雌激素的作用。x射线晶体学研究迄今为止进行的配体结合域(精神的小黑裙)α。雌二醇与氨基酸结合Glu353螺旋3 (H3),从H5 Arg394,从H11 His524 ER的小黑裙8),而在小黑裙D351对与抗雌激素的交互至关重要。特定突变的D351 D351Y导致显示了雌激素的受体,而不是抗雌激素的,应对它莫西芬(9]。
LXXLL辅活化因子有共同签名主题,它们可以与ERα激素依赖性的方式(10]。而nonligand-bound状态螺旋12是高度流动,在绑定一个受体激动剂需要更多的固定位置,稳定的构象α。螺旋12形式电荷与螺旋夹3,创建一个疏水的槽共激活剂可以绑定。相比之下,晶体学表明,当一个对手,如他莫昔芬、结合的小黑裙,螺旋12本身占地共激活剂结合位点,呈现ERα不活跃的(11- - - - - -13]。ER的结构性变化可以影响coregulator绑定,因此可能对配体的反应。
除了在AF-2域绑定到的小黑裙,辅活化因子也绑定到AF-1 ER域α,ligand-independent的方式。磷酸化的网站内部或外部AF-1地区可能影响AF-1-dependent绑定代数余子式的。
磷酸化的特定网站,特别是S118 S305,影响辅活化因子的绑定的它莫西芬(14]。S305,这是由于构象的改变α,可以通过测量荧光共振能量转移(FRET) (15]。在他莫昔芬S305磷酸化变化之间的取向ERα和共激活剂SRC-1 [14]。这个改变取向呈现ERα转录活跃在三苯氧胺的存在。构象的改变α由于S305磷酸化导致tamoxifen-resistant ER的表型α,不仅衡量烦恼,还通过生物化验(6,16]。不仅它莫西芬还arzoxifene从拮抗剂转换成一个受体激动剂后S305 phosphorylation-induced构象逮捕α(16]。这些发现有力地表明,微妙的构象的变化α在绑定到抗雌激素在抵抗抗雌激素的基础。这提供了框架来考虑为ER的磷酸化作用α在抵抗它莫西芬。
3所示。呃在三苯氧胺耐药性磷酸化位点与假定的角色
几个激酶通路与三苯氧胺耐药性有关,包括激活的蛋白激酶A (PKA)17),增殖蛋白激酶(MAPK) [18短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶1 21]和(PAK-1)信号通路19]。这些激酶引起的磷酸化ERα或coregulators。本文着重于磷酸化网站α这可能有助于改变反应他莫昔芬和上游激酶通路和活化剂。总结的假定的磷酸化网站ERα呈现在图1和表1。下面将分别讨论。
3.1。世界时/ S104 / S106
丝氨酸残基的世界时,S104 S106 ER的氨基端AF-1地区α磷酸化,糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和细胞外signal-regulated激酶1和2 (ERK1/2)和增殖蛋白激酶(MAPK) (= MEK1/2)通路。这些修改导致ligand-independent转录的ERα和它莫西芬的竞赛的活动22,23]。磷酸化网站的世界时由质谱分析发现,需要并发的磷酸化S104 [20.]。呃αS118 GSK-3磷酸化,也目标,稳定α没有配体和调节α在配体结合转录活动。S104和S106也可以由CDK2磷酸化/ cyclinA复杂[24]。细胞周期蛋白已被报道为预测标记为三苯氧胺耐药性乳腺癌患者(51]。
3.2。S118
丝氨酸118的大多数报道磷酸化网站之一α。许多激酶通路的目标:MAPK、IKK GSK-3α、CDK7 mTOR / p70S6K。S118磷酸化的MAPK增加绑定共激活剂SRC3 [25),并呈现呃α过敏的雌二醇(26]。磷酸化S118降低ERα亲和力对他莫昔芬和降低绑定DNA, ERα它莫西芬绑定(25]。tamoxifen-resistant细胞系中通过选择后长时间暴露于它莫西芬,MAPK活动被发现升高和S118-P增加(26]。上游,RAS / MAPK通路可以激活IGF刺激诱导的磷酸化αS118和导致ERα激活和增强应对雌二醇(18]。雌二醇和EGF可以诱导ERK1/2 MAPK通路,也导致ER S118磷酸化α(27]。Estrogen-dependent S118-P不仅可以发生的磷酸化ERK1/2 MAPK通路,由IKK也α(28的亚基]和CDK7转录因子2 H (29日]。
MCF7细胞的受体酪氨酸激酶RET介导ERα磷酸化在S118 S167通过mTOR / p70S6K途径[30.]。的激活导致estrogen-independent ER-dependent基因的转录激活和抵抗它莫西芬,强烈建议通过雌激素受体RET活动行为。支持这个假说的染色质免疫沉淀反应(芯片)研究ERα和S118突变体52]。的磷酸化S118影响招聘coregulators ERαpS2调控基因、原癌基因和细胞周期蛋白D1和E2-induced基因表达的影响。的nonphosphorylatable S118A突变基因通过模机制监管有更大影响,例如ERα绑定安全系数/ 6月AP-1启动子,比雌激素响应元素(之前)。
的临床相关性S118磷酸化在三苯氧胺耐药性仍悬而未决。一方面,S118-P一直与分化表型,预后良好,和更好的应对它莫西芬(28),这是由其他研究(见[31日),Wigerup等人未公开的数据)。最重要的是,这些研究报道,S118磷酸化没有影响疾病进展或生存没有它莫西芬治疗(31日),从而强调S118磷酸化是一个明确的预测标记在这些研究应对它莫西芬。
另一方面,S118磷酸化是负相关,对内分泌治疗的病人在其他研究32- - - - - -34]。参与病人有更好的预后S118-P阳性时在这些研究[32,33]。这些结果不容易与前面提到的研究(见[28,31日),Wigerup等人未公开的数据)。除了病人系列和肿瘤类型的差异,目前还不清楚哪些肿瘤激酶活动导致S118磷酸化。在病人,MAPK和RET表达式与贫穷有关应对antihormonal疗法(53]。激活ERK1/2 MAPK途径显然导致S118磷酸化,但它也引发的绕过ER通路,从而使肿瘤hormone-independent。
CDK7-mediated磷酸化是表明一个活跃的ERα。而MAPK机制很可能是疾病的负责一个糟糕的结果,无论它莫西芬治疗,CDK7机制表明ER的正常运转α作为一个适当的目标它莫西芬治疗(33]。
3.3。S167
丝氨酸167由一种蛋白激酶磷酸化,p90RSK, mTOR / p70S6K。后者也激酶磷酸化S118。一种蛋白激酶是EGF和IGF (35[],p90RSK只有通过EGF刺激36]。表皮生长因子受体超表达诱发S167磷酸化,增加绑定的ERαDNA,提高共激活剂的绑定SRC3 ERα在E2的存在,因此增强转录。此外,在体外,S167-P降低灵敏度它莫西芬(25,32]。其他激酶目标S167包括ERK1/2 MAPK [32,37),并且在E2绑定的ERα酪蛋白激酶ⅱ(CK2) (38]。S167-P不影响配体结合(25]。
S167磷酸化的临床数据是相互矛盾的。在急诊室α服用它莫西芬艾滋病患者,患者,AKT激活(pAKT)与高复发的风险和减少总生存期(39),这将意味着S167-P与一个更糟糕的疾病相关联的结果。然而,重要的是要意识到一种蛋白激酶,像ERK1/2 MAPK,许多其他的目标,很可能绕过estrogen-receptor-dependent信号。
尽管在75年的一组主要乳房癌的转移性乳腺癌患者接受一线内分泌治疗后复发,这些染色高S167-P以后复发。转移反应良好,内分泌治疗和S167-P与再复发后生存。这意味着S167-P是良好的预测标记对内分泌治疗(34,37]。
3.4。S282
丝氨酸282驻留在铰链区,像S167,可以通过CK2磷酸化。雌二醇S282增加磷酸化,稳定,和诱发转录活动20.]。在患者中,低水平的S282磷酸化与减少总生存期服用它莫西芬在雌激素受体阳性乳腺癌肿瘤病人,表明S282磷酸化可以预测反应它莫西芬(40]。
3.5。S305
丝氨酸305驻留在糖基的铰链区提供了一个中心旋转总ERα。Ser305周边地区是一个多功能的域,结合许多coregulatory蛋白质和参与活动的监管和ER的稳定α(42]。爵士305年发生的磷酸化蛋白激酶A和与抵抗它莫西芬的病人(见[43- - - - - -45),Wigerup等人未公开的数据)。这一领域也控制ERα泛素化和随后的变幻虫的ER的退化α,这是受到配体(46]。不同的配体可以诱导不同构象的ERα因此影响可访问性的铰链区修改蛋白质,如泛素连接酶。这意味着可以选择性配体为特定的转译后的修改。在铰链区,赖氨酸K302/303参与ER的蛋白酶体降解α由fulvestrant polyubiquitination的目标。K302 monoubiquitination所需和K303都由BRCA1 / BARD1 E3连接酶E2 -或tamoxifen-bound ERα(54]。K303也是目标乙酰化作用(抑制ER活动)和甲基化(稳定ER和增加活动),而S305磷酸化K303阻止乙酰化作用[55),从而刺激活动。反过来也一样:K303R突变是经常发现在乳腺癌,阻止乙酰化和磷酸化增加Ser305的PKA [56]。这些发现表明,铰链区受到各种影响ER的结构和功能的转译后的修改α。这些修改和他们的相声如图2。
除了PKA, p21-associated激酶1 (PAK1)已经被认为是一个上游激酶参与Ser305的磷酸化。PAK1的磷酸化呃αS118 S305会导致二次事件,大概由于雌激素受体的构象变化15,19]。PAK1超表达本身与抵抗它莫西芬在体外(19)以及患者(32,44,45,47]。值得注意的是,在实验tamoxifen-resistant设置,三苯氧胺诱发PAK1,维护ERαtamoxifen-insensitive状态(19]。证据表明PAK1磷酸化S305 [19)是间接的,也证实了直接检测磷酸化的ERαSer305使用特定抗体或引入dominant-active PAK1成乳腺癌细胞(44]。此外,过度PAK1并不与S305磷酸化在两个不同的研究乳腺癌,表明这两个事件是独立的(见[44),Wigerup等人未公开的数据)。PKA磷酸化S305,保持在一个活跃的构象他莫昔芬是有限的,这意味着它模仿一个estrogen-bound ER (15]。这不是观察PAK1的超表达(44]。
临床研究表明,三苯氧胺耐药性检测患者发生在endocrine-treated S305-P在人类乳腺肿瘤(主44]。自S305磷酸化对病人没有影响没有内分泌治疗,这Ser305P标记似乎预测治疗效果而不是一般的疾病进展的标志(43]。结合PAK-1 phosho-PKA,激活PKA的标志,磷酸化S305标记识别大约60 - 70%的乳腺癌三苯氧胺耐药病例。本系列发生在绝经前和绝经后的乳腺癌患者,在疾病的早期到晚期,这表明临床阶段的标志是独立的疾病和病人的激素状态(见[31日,43,45),Wigerup等人未公开的数据)。
3.6。Y537
Src家族537年酪氨酸磷酸化的酪氨酸激酶。磷酸化的酪氨酸抑制ER二聚和雌激素绑定和降低ER转录活动α(48]。酪氨酸537位于分子的n端螺旋12日和变异的酪氨酸变成nonphosphorylatable丙氨酸促进螺旋的旋转12成活性构象的ERα在缺乏任何配体(49]。磷酸化,激活Src亲和力增加亲和力E2和减少它莫西芬(25]。Nonphosphorylatable突变体显示ligand-independent transactivation,但这是被它莫西芬(32]。没有明显的临床证据表明Y537磷酸化影响它莫西芬的病人的反应。值得注意的是,自然,但很少发生,天冬酰胺Y537变异(Y537N)在乳腺癌转移持续激活雌激素受体的构象变化的螺旋12,这可能导致乳腺癌内分泌治疗进展和耐(50]。
4所示。其他的呃磷酸化位点没有在Tam阻力(已知)的作用
其他几个磷酸化ER的网站α已经发现,没有与他莫昔芬,要么因为他莫昔芬是不包括在研究或者因为phosphosite没有包括在临床研究三苯氧胺耐药性。下面简要地讨论了这些网站。
4.1。S46/47
Ser-46/47磷酸化作用ligand-dependent激活的ERα。突变Ser-46/47或ser - 294丙氨酸显著减少estradiol-dependent记者激活。S47磷酸化可能影响其他ER的转译后的修改α。S46是蛋白激酶C和假定的识别网站似乎持有主要影响转录活动,呈现S47磷酸化“旁观者效应”(20.]。
4.2。Y52和Y219
酪氨酸52和219年由c-Abl磷酸化,Src-like nonreceptor酪氨酸激酶。Y219磷酸化影响ER二聚和DNA结合。这导致增强的ERα转录活动,在没有和雌二醇的存在。稳定的呃α通过c-Abl最终导致扩散和乳腺肿瘤细胞的入侵21]。
4.3。S154、S212 S294, S554
丝氨酸154、212、294和554是假定的ERα磷酸化网站发现的质谱在此处则20.]。在体外的丙氨酸突变S294减少estradiol-dependent转录(20.),这表明S294磷酸化功能需要。此外,S294磷酸化已经通过免疫组织化学方法检测(包含IHC)在人类乳腺癌但没有显著影响S294-P三苯氧胺反应的复发或总体存活率已经观察到40]。其他三个丝氨酸的生物相关性还有待检验。
4.4。S236
丝氨酸236位于DNA结合域(DBD)。它由PKA磷酸化,ER二聚和DNA结合没有配体丢失的情况下,呈现ER转录活性(32),但雌二醇和它莫西芬可以克服这种抑制(17]。这将意味着S236-P本身对三苯氧胺的敏感性并没有影响。
4.5。T311
苏氨酸311是唯一已知的苏氨酸磷酸化位点与ERα。一个活跃的RAS / MAPK通路刺激ERα磷酸化刺- 311 (21]。的磷酸化T311可以通过免疫组织化学检测,但到目前为止还没有与乳腺癌患者的三苯氧胺敏感性改变显著相关(40]。
4.6。S559
像Y537丝氨酸559年,居住在F域的雌激素受体,在螺旋12。这是特别感兴趣的,因为螺旋12的位置决定了交互与辅活化因子和辅阻遏物和调节反应(ant)受体激动剂。因此,S559磷酸化可能影响ER coregulators绑定,如SRC-1,通过改变螺旋12的位置,因此对ER配体的反应。S559 CK2的目标(20.]。磷酸化抑制ligand-independent激活ERα。呃α在S559磷酸化在人类乳腺癌活检(41]。
5。要点、Sideissues和相关事务
我们提出,到目前为止,相关网站ER的磷酸化的影响α作为单一事件。当然,现实是更复杂的和修改不仅发生在ERα本身,也发生在相关的代数余子式和ER外的目标α信号通路可能影响ERα介导的信号。以下三个例子说明这一点。(一)磷酸化CARM1,精氨酸甲基转移酶,PKA [57]。磷酸化的CARM1 PKA增强其与S448互动的小黑裙α并创建一个小说,更多的公司平台绑定其他代数余子式。最终的结果是三苯氧胺耐药性的累积PKA-specific共激活剂复杂。由于精氨酸甲基转移酶CARM1参与组蛋白H3和H4的甲基化的关键转录发生,ERα提供了一个具体的监管单位转录-phosphoCARM1复杂。不过,需要额外的事件三苯氧胺耐药性,其中可能的磷酸化αS305 PKA。(b)PAK1磷酸化另一种,但在乳腺癌经常存在,同种型的SRC3类固醇受体辅因子(SRC3-3δ4),允许它egf - r和FAK1之间的桥梁(粘着斑激酶1),从而激活ERK1/2 MAPK [58]。激活这个途径可能使乳腺肿瘤细胞的他莫昔芬耐药。这提供了一种新型转向PAK1进行靶向治疗在乳腺癌的作用。(c)SRC-3取决于特定的选择性活动的磷酸化SRC3 [59]。SRC3有六个具体由多个激酶磷酸化网站目标。这些磷酸化网站确定最优与其他转录因子相互作用,需要不同的生理功能。
这三个例子证明这是一个复杂的相互关联的网络监管电路影响ER转录活动,通过修改一个电路,其他电路的影响。他们也表明一个特定的修改方式可以有多个效果。大多数的研究只涉及一个重要的行动模式,但很明显,许多因素可以抵抗内分泌治疗中发挥作用。
6。下游信号/基因表达途径
磷酸化的时代如何影响抵抗它莫西芬?雌激素受体是核受体,结合特定序列的DNA和调节ER-dependent基因的表达。磷酸化的呃α可以影响DNA结合,例如,通过抑制二聚作用的受体,并能影响呃α活动通过改变组件的绑定辅活化因子或取向的转录因子复杂。哪些基因影响?古典的方式,一个estradiol-bound雌激素受体二聚,结合雌激素反应元件(之前)和转录的基因位于临近。雌激素受体也可以调节转录的基因以一种间接的方式,通过绑定其他转录因子:AP-1, sp 160),或激活NFkB [61年]。当这些相互作用发生时,转录AP-1 - sp 1,或NFkB-dependent基因也变得依赖ERα。当它莫西芬必将ERα,经典的雌激素响应基因不表达,但tamoxifen-bound ERα有自己的,不同的转录组,最有可能通过模生成的路径(62年,63年]。
不同的激酶通路可以激活细胞内化学通过添加生长因子(EGF或IGF)或营地,导致PKA。这种方法用于基因表达研究乳腺癌MCF7细胞(64年]。激酶被激活,基因表达谱比较它莫西芬的存在与否。它莫西芬治疗导致微分基因表达生长因子刺激或PKA激活。哪些基因对三苯氧胺耐药性仍是一个至关重要的问题至关重要。
更完整,但也更复杂,图片来自微阵列分析执行服用它莫西芬的肿瘤α阳性的乳腺癌患者。Frasor等人描述一组与复发相关基因,与三苯氧胺与治疗相关的子集(63年]。合作意向书等人应用基因表达分析以类似的方式。他们开发了一种服用它莫西芬的基因分类器预测临床结果α阳性的乳腺癌患者。这个分类器包含基因参与入侵(SLIT2和介意),抗炎反应(TGFBR4 PTGER4, C3和GNG2),和细胞周期调控65年]。在后来的研究中,这组验证一些热门的qPCR与差别,因此证明EZH2对这些有利的结果(66年)的差别,对这些SIAH2, E3-ubiquitin连接酶,将意味着它莫西芬电阻(67年]。他们还表明,一个基因的细胞外基质集群(TIMP3, FN1、LOX和SPARC)与三苯氧胺耐药性(68年]。在这些研究中,目前尚不清楚磷酸化的雌激素受体发挥作用在这些病人的三苯氧胺耐药性。看着多种基因,而不是只有一个,可能是更有益的治疗结果。因此,角等人相比,三个基因分类器(69年- - - - - -71年三苯氧胺)。这种比较表明,基因的方法将提高响应的预测它莫西芬(31日]。
有服用它莫西芬的只有一个微阵列研究ERα艾滋病人类乳腺癌地址网站特定的磷酸化,S305P,对基因表达的影响。通路分析强调了几个通路的影响,包括PKA、ERK1/2 MAPK,表皮生长因子信号,CDK监管和干扰素α信号(44]。
7所示。讨论
总共19个磷酸化网站已确定在ERα到目前为止,总结在图1。磷酸化的S167 S118、S282 Y537有利于根据实验和三苯氧胺反应,S167, S118 S282,因为报道的临床资料。三苯氧胺耐药性可能出现当S104 / S106或S305磷酸化。磷酸化的贡献的其他目标网站三苯氧胺耐药性仍有待确定。其中一些磷酸化网站已经被证明与烦恼技术诱导ER的构象变化α当暴露于其他抗雌激素,如fulvestrant和雷洛昔芬(6]。因此,他们可能会影响这些化合物的敌对行为但的分子机制还有待阐明。
上游的呃α,不同的激酶通路。依赖于通路和磷酸化位点,它莫西芬响应可以直接通过影响ERα修改或其他信号通路的激活。的磷酸化S118被描述为一个这样的例子:一个激活ERK1/2 MAPK通路磷酸化S118但可能诱发三苯氧胺耐药性通过ERK1/2 MAPK通路本身,而不是信号。S118磷酸化的ER-associated CDK7表明一个激活呃这将意味着对他莫昔芬治疗的病人有益的影响。
EGFR和cErbB2也会影响信号。三苯氧胺反应可能恢复通过阻断EGFR与吉非替尼(3,72年]。在临床研究中,使用曲妥珠单抗阻塞cErbB2恢复ERα信号在急诊室α阳性的肿瘤和提高应对芳香化酶抑制剂曲唑(73年]。这将显示一个更好的应对它莫西芬。
很难推断从ER激活诊所和实验数据反之亦然。在在体外基因差异表达研究,它是可行的检查后治疗,比较治疗前后,或缺席或存在磷酸化。翻译这些信息来诊所,然而,很麻烦,因为辅助它莫西芬治疗开始后手术切除原发肿瘤。的在体外实验测量与获得性耐药相关基因表达的变化,而调查原发性肿瘤反应更好治疗强调基因发挥作用的内在阻力它莫西芬。因为主要肿瘤没有接触它莫西芬,内分泌治疗不能为这些抗性标记是一个选择性的因素。他们可能随机发生在正常的肿瘤发展或配合其他肿瘤进展标记。例如,过度cErbB2或表皮生长因子受体在乳腺癌病程不仅在ER标记更糟α负,但也在ERα阳性的肿瘤和是三苯氧胺耐药性的标志(74年]。
的磷酸化Ser305是一个内在的抵抗它莫西芬的标志。不相关的疾病进展没有它莫西芬治疗(44]。也一个标记的选择治疗,结合S305-P以来,S118-P,过度SRC-1或细胞周期蛋白D1辅活化因子决定抵抗不同的抗雌激素14,15]。以来的微转移到他莫昔芬耐药肿瘤发生在很长一段时间(15年),额外的变化发展的结果,除了S305磷酸化状态,潜在影响三苯氧胺耐药性。Ser305磷酸化,不过,仍保留在少数转移样品,可以检查(44]。或者,我们可以研究获得与抗雌激素和固有电阻在新辅助治疗,患者治疗三个月前手术切除原发肿瘤。因此,样品可以获得治疗前后对比(75年]。在另一项研究通过这组,ERK1/2 / MAPK通路的激活是一个主要因素与获得性耐药它莫西芬(74年]。
磷酸化S305的实验与抵抗它莫西芬,因为ER构象的改变,它莫西芬的行为作为受体激动剂在烦恼和表达记者化验(15]。的病人,S305P与改变PKA通路,导致刺激的PKA活性(15,44]。还实验的PKA活性增强乳腺肿瘤细胞导致T47D乳腺癌肿瘤细胞扩散的它莫西芬(15]。然而,仍然可能S305P是三苯氧胺耐药性的标记没有直接参与。它可能只是马克PKA相关事件,绕过雌激素受体,从而诱发三苯氧胺耐药性。转录因子的改变定位组件的复杂和ER的构象变化α强烈建议,但没有证据,直接参与。然而,S305-P为数不多的选择性标记预测抗他莫昔芬的乳腺癌患者。定义的相关信号通路的激活α阳性的乳腺癌肿瘤(构成人类乳腺癌的大部分)内分泌治疗前治疗是至关重要的成功,最终会导致乳腺癌患者的个性化治疗。