文摘
前哨淋巴结活检(SLNB)是一种安全、准确的微创方法检测腋窝淋巴结(ALN)参与临床负腋窝从而减少发病的患者避免不必要的腋窝淋巴结清扫后(ALND)。尽管当前的指南建议完成ALND当宏观和micrometastatic SLNB确定的疾病,该手术治疗的好处是有争议的。此外,腋窝的管理存在孤立的肿瘤细胞(itc) SLNB的质疑。特别有争议的是最小的预后意义SLNB转移与局部复发和整体生存。最近出版的Z0011试验的初步结果表明类似的结果在瑞士央行或ALND当SN是正的,但这一发现必须小心解释。
1。介绍
可操作的乳腺癌患者的预后因素主要是有还是没有传播到腋窝和腋窝淋巴结(涉及的数量1]。存在一些理论关于乳腺癌细胞侵袭转移的机制。最初这是表明乳腺癌第一局部区域传播通过淋巴管腋窝淋巴结,然后远距离地转移。按照这一概念,霍尔斯特德发达根治性乳房切除术作为乳腺癌手术的黄金标准(2]。
随后费舍尔假定在诊断乳腺癌微转移的程度的一项指标的结果,与癌症的生物学行为预先确定疾病的进展的可能性(3]。现在基因表达分析阵列可以描绘肿瘤类型有不同的预测(4]。乳腺癌的手术方法治疗发展广泛的根治性乳房切除术和帕蒂改良根治性乳房切除术(他步行5)乳房保护和微创技术(6]。
传统的乳腺癌的手术治疗由大局部切除的原发性肿瘤和腋窝淋巴结清扫后(ALND)。腋窝的地位是最重要的预后因子在乳腺癌提供分期信息,因此很大程度上定义的治疗策略(7]。诊断成像技术如超声、磁共振乳房x光检查,正电子发射断层扫描,和99 m锝(Tc) sestamibi scintimammography登台腋窝不可靠,尤其是淋巴结转移(< 0.5厘米8,9]。
临床、病理和分子特性是不够的评估转移。临床上明显的淋巴结被证明是假阳性在25 - 30%的病人10),约40%有阳性结果与消极或不细针穿刺节点(超声波后11]。肿瘤大小不能作为准确的预后指标淋巴结受累。研究24740例侵袭性乳腺癌的女性,卡特等人表明,大约80%与肿瘤大小< 1厘米,5厘米,50%和30%和> 5% -腋窝,事实表明转移不完全通过发生腋窝淋巴结,而是淋巴结状态作为一个指示器的肿瘤扩散的能力12]。此外,它最近表明,原发性肿瘤的分子概要文件是一个更重要的预后指标的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)淋巴结转移(4]。
相结合的基于人群的乳腺癌的乳腺筛查的引入,现代成像方法和提高公众意识导致患者被诊断出更多小的肿瘤和腋窝淋巴结转移的可能性降低13]。现在很明显,60 - 70%的早期乳腺癌患者节点负在诊断时(14)和ALND使他们短期和长期的风险显著障碍没有好处(15]。ALND与急性并发症发生率的20 - 30%,包括血清肿形成,局部肿胀、麻木、受损的肩膀运动,神经病变,感染,慢性淋巴水肿7 - 37%的比率(16]。在一个前瞻性研究Petrek et al。评估923年一群女性20年随访,结果表明:breast-cancer-related ALND后淋巴水肿发生在手术后的最初3年最大限度;然而,高达23%的患者仍可能出现手臂肿胀在余生(17]。
一些随机研究(SNB)已经证实前哨淋巴结活检是一种安全、准确检测肿瘤细胞的过程SLN和预测其他腋窝淋巴结的状态(non-SLN)。尽管准确和恰当的瑞士央行被发现有争议的5 - 10%的假阴性病例在瑞士央行随后腋窝的解剖高危患者腋窝淋巴结病(13,18瑞士央行),假阴性结果似乎减少增加经验的外科医生,和预计瑞士央行在未来的利用率将会增加(19]。
七个前瞻性随机对照试验的荟萃分析凯尔等人表明,瑞士央行相当于ALND检测淋巴结转移的减少高达75%的额外优势在早期乳腺癌患者的发病率。此外,一种改进的趋势检测LN转移了瑞士央行使用时(20.]。接受瑞士央行有22%的患者更高的优势比积极的SLN,由于更密集的病理检查,利用多个部分和免疫组织化学(包含IHC) [21]。相比之下,腋窝的解剖后发现假阴性病例很可能是由于无法执行串行部分的病理学家和包含IHC 20 - 30中发现一个完整的腋窝淋巴结清除标本。
研究表明,SLN是唯一积极的淋巴结在38 - 67%的病人ALNC之后(22]。有趣的是,据报道,只有4 - 8%的患者- ALNs内乳淋巴结(IMN)而25 - 50%的患者影响ALNs也IMN转移(23,24]。解剖IMN不推荐,因为高发病率和不确定的好处在生存24]。
最近出版的结果NSABP b32试验建立SLN活检的功效就没有进一步ALND 5611乳腺癌患者临床阴性淋巴结(25]。浸润性乳腺癌女性患者被随机分配到SLN切除+ ALND(组1)或单独SLN切除ALND只有SLN是积极的(组2),经过8年的跟踪,显示统计等效总生存期,无病生存,和区域控制。病人后续仍继续生存和区域控制的长期评估。
此外,仔细看着成熟的研究集中在腋窝复发和整体生存与当前的研究结果支持SLB是协议。全国乳腺癌和肠道外科辅助治疗项目(NSABP)当随机研究比较乳腺癌患者临床负ALNs管理通过根治性乳房切除术,全乳切除与腋窝辐射,或独自总乳房切除术。结果明确,ALND减少局部区域relaps的风险;然而,没有发现显著差异在生存中治疗组(26]。这种可变性的研究而受到批评,因为数字全乳切除淋巴结切除的单独的胳膊,缺乏统计力量来检测一个小差异结果(27]。事实上,一项荟萃分析表明,腋窝治疗不足可能导致不仅增加局部复发的风险也降低5%生存(28]。
由于增加检测早期乳腺癌和高速率的结果和异硫氰酸酯(itc)在SLN的详细的病理检查,发现一个新的辩论了这些病人的顺向ALND的必要性。这出现了因为更好地了解乳腺癌的行为和提高疗效的综合治疗模式。在本文中,我们报告当前的指导方针有关SLNB后腋窝的管理和审查的不同方面最近的研究在SLN微转移的作用和ITC集群决策。
2。当前的指导方针
美国临床肿瘤学会(ASCO)专家小组的文献进行了系统回顾2004年2月通过使用瑞士央行在早期乳腺癌腋窝的开发管理指南(http://jop.ascopubs.org/content/1/4/134),这些类似于国家健康和临床研究所(NICE)建议在英国(http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12132/43413/43413.pdf)[29日]。
临床上患者SLNB建议分期阴性淋巴结。ALND是标准的护理macrometastatic或micrometastatic积极SLN最大化局部控制(30.]。如果SLN阴性,cALND (cALND)不是必需的。异硫氰酸酯包含IHC检测的临床意义不明的,确定,SLN被认为是消极和不需要进一步ALND。尽管包含IHC经常使用,它不包括在常规SLN评价乳腺癌。ASCO又好的建议SLNB, ALND腋窝和管理后SLNB列于表1。相比之下德国指南不推荐腋窝间隙1 - 2 SLN积极在T1和T2肿瘤患者(http://www.ago-online.de)。
有人建议,SLNB应该由有经验的团队为了减少错误的消极和改进过程的预测价值30.]。所有可疑的节点也应视为sln。
3所示。微转移和孤立的肿瘤细胞(itc)
美国癌症联合委员会(与)第六版的癌症分期手册定义了一个淋巴结转移肿瘤最大直径> 2毫米macrometastasis (pN1),当存款0.2 - 2毫米的直径微小转移(pNmi),和一个单一的肿瘤细胞或小细胞集群的病变与直径< 0.2毫米异硫氰酸酯(pN0 (i +)] [31日]。异硫氰酸酯不区分)染色,但只发现免疫组织化学(包含IHC)或分子的方法。摩尔等人认为,异硫氰酸酯与已知的预后无关变量的存在,部分仪器和操作的结果肿瘤(32]。
最小的SLN患者参与的管理是有问题的(33]。25项研究的荟萃分析的SLN微转移患者,在大约20%有nonsentinel节点疾病时降至9% SLN参与被包含IHC检测(34]。此外,DFS和操作系统的影响仍存在争议,因此生物相关性和临床意义是一个有争议的问题35]。
AMAROS调查的好处cALND相比治疗腋窝SLN-positive乳腺癌患者放疗(ART) (36]。最近发表的substudy评估鉴定率和节点参与的第一个2001年和2005年之间的2000例患者进入从26个欧洲机构36]。前哨淋巴结识别率为97%,考虑到高相对早期的这个过程。其中34%是SLN积极63%有macrometastases, 25%有微转移,12%有异硫氰酸酯。在cALND手臂non-SLN被确认参与macrometastases患者的41%,18%的患者微转移或异硫氰酸酯。
一些研究调查神秘的意义转移,如微转移或小群的肿瘤细胞与non-SLN参与和cALND无病生存期和总生存期的影响,和更大的是列于表2(37- - - - - -43]。虽然大多数没有异硫氰酸酯的预后影响前哨淋巴结,大荷兰与5年跟踪调查表明,异硫氰酸酯接受辅助化疗的女性更好风平浪静生存与未经处理的情况下与异硫氰酸酯(39]。此外,芬兰的一项研究显示breast-cancer-specific差5年生存率的ITC与节点负的情况下(42]。
在最大的多中心的回顾性研究187年出版SLN-ITCs病人接受cALND, Houvenaeghel等人报道的发生率16% non-SLN参与(44]。non-SLN参与的风险差异的前哨淋巴结与异硫氰酸酯(14%)(16%)和那些结果无统计学意义。然而这不是明显non-SLN转移的存在是否影响病人的治疗决定。作者提出,cALND可以避免患者的管状,胶体或髓小主肿瘤(pT1) non-SLN参与大约≤5%的风险。
与上述研究的结论来镜子试验结果(45]。镜子是一个大型的荷兰组回顾性研究评估SLN-ITCs和微转移的影响患者的5年无病生存有利的主要肿瘤的特征。根据最近公布的数据,瑞士央行微转移患者和那些没有经历与异硫氰酸酯cALND经历了腋窝复发率远远高于5年,6%相比,1%的SNB-negative患者没有接受cALND。此外,SLN微转移患者和异硫氰酸酯有大约5年无病存活率提高了10%全身辅助治疗。重要的是提到微转移和异硫氰酸酯与预后影响46]。镜子发现支持患者积极治疗方法SLN微转移或异硫氰酸酯。
4所示。完成ALND和微
许多研究者研究了non-SLN参与SLN微转移患者的发病率定义哪些患者可能需要进一步治疗腋窝。和田,并且绕着圆圈圈打转。收集从1999年到2006年的22项研究指SLN微转移的频率在乳腺癌患者和non-SLN参与患者的患病率ALND后(47]。SLN微转移的频率是38% non-SLN结果从0至57%。此外,广泛的non-SLN macrometastases被发现(0 - 18%)。因为non-SLN的结果很低,预后的影响还不清楚。广泛的结果源于不同数量的患者参与,许多病理变化部分检查,肿瘤分期的差异和年级。
结果患者的研究结果在瑞士央行和不被完成腋下淋巴结清除列于表3(38,48- - - - - -54]。大部分的研究小数字和相对较短的跟踪和倾向于得出这样的结论:没有受益于腋窝节点完成清关。最大的研究;然而,发现了一个明显恶化的妇女无病生存率微不接受cALND。(38]。
De Boer等人进行了一项系统回顾58的研究从1977年到2008年,包括297533名患者,旨在定义预后相关性的结果和异硫氰酸酯在乳腺癌患者55]。使用随机效应分析表明,ALN的存在转移< 2毫米直径检测单级考试是与贫困总体存活率有关。而且神秘的存在转移ALN-negative患者的回顾性检查步骤分节和/或免疫组织化学(患者)与贫穷有关5年无病和整体生存。前哨淋巴结活检的研究结果没有应税由于小病人团体和短的跟踪。
国际乳腺癌研究小组试验IBCSG-23-01随机多中心研究旨在确定最小LN的意义转移乳腺癌患者(56]。试验于2001年4月启动,比较SLN微转移患者之间生存经历SLNB独自与那些接受cALND。
5。完成SLN Macrometastases腋窝淋巴结的解剖
众所周知,macrometastases程度的SLN non-SLN参与有着密不可分的关系。剩余的长期影响sentinel-lymph-node-positive病人腋窝疾病在当地和系统性复发没有明确接受现代放疗和化疗的病人。老的有症状的乳腺癌患者的研究表明腋窝手术确实不足导致减少总生存期(57- - - - - -60]。
最近,发表了第一个多中心Z0011试验的结果(61年]。研究开始随机选择1900名患有乳腺癌的妇女和1 - 5 SNLN cALND或观察。都有一个乳房肿瘤切除术和切向胸部照射,但系统性疗法在治疗中心的自由裁量权。6.3年,平均跟踪后的复发存活率ALND组为82%与84%,观察组相比,两组总体存活率是92%。不幸的是,试验891例已经进入后停止了权责发生制使检测结果差异5%动力不足。额外的方面被认为是人的广泛切除的研究显示没有区别广泛切除组和根治性乳房切除术组10年而25年之后有一个十分糟糕的无复发及总生存在广泛切除组与未经适当处理的叶腋[58]。
在回顾性研究中,武井等人证实cALND的重要性SLN-positive高核级和hormone-negative乳腺癌患者。注意到,459年与cALND macrometastatic疾病治疗的患者,平均随访34个月,后腋窝复发率仅为0.6% (62年]。Bilimoria等人研究了一群403167临床淋巴结阴性乳腺癌患者接受了SLNB从美国国家癌症数据库(1998 - 2005)(63年]。确定的97314名(24%)患者的淋巴结转移,28%没有进一步的外科干预接受cALND腋窝和72%。平均63个月的跟踪后发现,在所有的病人和另外的宏观和微观节点疾病,未经调整的腋窝复发率和总体存活率具有可比性。临床病理的差异调整之后,有一个趋势降低腋窝患者复发和死亡的风险宏观节点参与接受cALND。对于那些微转移,复发率在那些接受SLNB单独或cALND相似。
26986名SLNB-positive乳腺癌患者的SEER数据库(监测、流行病学、最终结果),16%没有进一步腋窝治疗和84% cALND [64年]。50个月的平均跟踪后,尽管较高的侧局部复发是注意到在病人SLNB孤独,在没有明显的统计学差异之间的总生存期(OS)病人SLNB独自与完整ALND被发现。研究者认为患者小,低级的原发性肿瘤,积极的状态,老年人谁收到了节段性乳房切除术,cALND可以省略(64年]。
黄等人回顾了3366年的结果浸润性乳腺癌患者接受了SLNB从1993年到2005年(65年]。750 SLN-positive病人,65%,45.9%,34.2%是pN1, pN1mi,和pN0 (i +),分别。这些病人,196没有进一步腋窝手术由于临床医生和病人的偏好。根据临床病理的变量,应用辅助治疗和局部区域和遥远的复发和生存进行了研究。跟踪中位数为29.5个月后,没有一个病人腋窝复发,有锁骨上淋巴结复发,和三个发达国家转移性疾病的患者肺或骨头。时间递归中值为32个月。尤其是远处转移患者的T3三级浸润性癌。尽管腋窝复发率低,作者认为这是不可能从这些结果得出结论明确,cALND应该放弃对这些病人(65年]。
6。预测模型
几个因素与附加non-SLN转移的可能性进行了调查为了区分哪些病人可以避免广泛的腋窝手术。原发性肿瘤的特征,如大小(40,66年),年级(67年),激素受体和HER2概要67年),肿瘤类型(67年),multifocality,意味着增殖分数,和lymphovascular入侵(68年,69年),都进行了研究。涉及sln的附加功能,如大小转移(40],许多积极的sln [40),比积极切除sln,囊外的传播已经还研究了(21,61年,70年- - - - - -72年]。尤其是最小的SLN转移患者进一步non-SLN入侵风险显著降低比SLN macrometastases (13 - 24% 45 - 79%)61年]。然而,这些特征分别可以确定病人的一个子集为谁ALND是不必要的。来自原发性肿瘤转移的分子分析焦点不同可以作为指标的选择完成腋窝的解剖的患者可能受益73年]。最重要的预后因素的存在non-SLN转移患者中最小的SLN参与展示在表4。
开发了几个数学模型预测的风险non-SLN参与SLN-positive乳腺癌患者(74年]。这些措施包括四个列线图:纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC) [75年),(https://www.mskcc.org/mskcc/html/15938.cfm),梅奥(76年)(https://www.mayoclinic.org/breast-cancer/sentinelbiopsy.html剑桥(),77年),和斯坦福大学(70年)(https://www3-hrpdcc.stanford.edu/nsln-calculator/)。有三种评分系统,榫,MDA,说,两个递归分区(RP)工具由Kohrt et al。70年]。
连续居里研究所对588名积极sln患者接受ALND比较non-SLN转移的实际利率与预测乳腺癌列线图的纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)。虽然预测率non-SLN macrometastases相对准确,当诺模图是应用于213年sln只包含结果,预测率5 - 9%是远离实际利率被包含IHC non-SLN结果的44%。因此,作者得出结论,应该创建一个不同的预测模型对微转移患者。
基于技术如Oncotype Dx分子测试(美国基因组健康,加州雷德伍德城)或其他基因阵列发展预后和预测标记目标个性化手术和辅助治疗早期乳腺癌的4]。准确,术中前哨淋巴结检测可能有助于避免延迟腋窝的解剖。分子测试可能比目前的术中敏感测试但尚未验证。
7所示。一步核酸扩增(OSNA)
OSNA是一个自动化检测细胞角蛋白的检测信息,CK19 mRNA,出现在大约98%的乳腺癌[78年]。它提供了一个机会,使术中前哨淋巴结的诊断参与不到30分钟,避免冰冻切片和允许一个单程的过程。较大的验证研究中,一半的一分为二的前哨淋巴结被组织学和另一半单一化OSNA如表所示5(71年,72年,79年- - - - - -81年]。组织病理学和OSNA之间通常不一致的原因是不均匀分布的节点转移(组织分配偏差)。这个问题是受到OSNA废除当整个节点。
研究表明良好的组织病理学和OSNA结果之间的一致性。确实在大阪进行的一项研究,将OSNA与冰冻切片进行比较,前者更敏感,积极的前哨淋巴结率增加30%82年]。很可能在时间OSNA将取代前哨淋巴结的组织病理学检查,因为它轻松,准确性,和潜力使几乎所有病人为早期乳腺癌有单程操作。
8。结论
最近的研究旨在确定cALND SLN-positive乳腺癌患者是有益的,甚至更多的患者最小SLN参与得出相反的结论。限制在已发表的研究包括淋巴结的病理评价方法和额外的数量non-SLN-positive节点通常是不知道的。检出率和异硫氰酸酯的结果依赖于组织病理学技术和协议。因此淋巴结切片步和包含IHC导致识别的最小转移风头9%到25%的患者最初被认为是节点负(83年,84年),没有进一步的腋窝手术。
不同利率的复发可能是由于分子类型的癌症患者因此SLN转移也可能有不同的风险转移参与(40]。最后可能并不是所有的小肿瘤病灶在腋窝淋巴结进步局部复发。根据哈吉et al .,只有少数癌细胞可能给转移和大多数异硫氰酸酯不可行,不能够形成新的肿瘤(85年]。可能有两个不同的乳腺癌细胞群,真正的干细胞有能力开发转移和nonstem细胞不会成长,终于摧毁了(86年]。
在日常临床实践中,承诺和已发表的研究结果令人失望,大多数乳腺外科医生会很少冒险避免在乳腺癌患者腋窝的解剖完成即使最小的前哨淋巴结转移。许多人寻求的需求之间找到一个平衡多数与最小最小的腋窝手术术后发病率与少数的可能性会复发,发病率,并从处理不足可能增加死亡率。正在进行三期临床试验的结果将可能为微转移患者的治疗提供新的指导方针或异硫氰酸酯。预测模型,准确估计其他疾病的可能性腋窝可能有助于外科治疗适应个别病人的需要和识别那些最有可能受益于完成或ALND。遗传分析定义预后标记和新术中准确测试检测SLN的参与将有助于在未来在早期治疗决策。重要的是过早的决定限制腋窝手术不动力不足的临床试验的初步结果的基础上。