盐酸西布曲明的快速筛选方法自然草药和膳食补充剂

文摘

中药减肥药物越来越广泛应用于对抗肥胖,但这些产品无效的监管导致了有害的添加剂。这些产品可能含有添加剂,如盐酸西布曲明,可能导致严重的不良健康事件包括死亡。这项工作建立了一个颜色沉淀reaction-based非法掺假的快速筛选方法盐酸西布曲明在自然草药(NHM)和膳食补充剂(DS)。虽然各种色谱法——已报告和electrophoresis-based系统测量分析物,他们通常受到高成本,复杂的样品制备,成本分析基础设施。相反,我们提出一个简单的,手持设备为西布曲明化验。这个工具的性能指标包括平均检测时间约3分钟,比传统的方法明显短(高效液相色谱法或HPLC-MS等等),检出限为0.1毫克整除,和99.02%的准确性(n= 820)。更引人注目的是,敏感性为100% (n= 278),特异性为98.52% (n= 542)。快速检测组件由这种筛选方法被美国食品和药物管理局评估。总之,这种筛选方法是一种快速、简单和低成本的工具检测的西布曲明NHM和DS优越的选择性和灵敏度。由于这些原因,该方法特别适用于欠发达的设置,因为它可以使用现场没有任何仪器。此外,这种方法可以迅速排除大部分的负样本来提高效率在大规模样本化验。如果有必要,积极的样品可以接受进一步替代测试方法确认盐酸西布曲明内容的积极成果。

1。介绍

盐酸西布曲明,N - {1 - (1 - (4-chloroph-enyl) cyclobut-yl] 3-methylbutyl} - N, N-dim-ethylamine盐酸盐一水(C₁₇H₂₆盐酸ClN··H₂O)是去甲肾上腺素和5 -羟色胺的再摄取抑制剂和自1997年以来一直作为一种典型药物(1]。它有一个分子量为334.33克/摩尔。

盐酸西布曲明可能引起严重的副作用包括失眠、精神病、情感性精神病,恐慌症,精神错乱的状态下,失忆,双相情感障碍,轻度躁狂的或躁狂发作,中风和心脏病发作的风险增加(2- - - - - -15]。因此,FDA已经从2010年10月美国市场(盐酸西布曲明16]。

最近,非法掺假的天然草药(NHM)和膳食补充剂(DS)和盐酸西布曲明已经报道,对消费者是危险的。

迄今为止,大量的盐酸西布曲明掺假检测方法NHM和DS对减肥已经开发包括薄层色谱法(TLC) [17,18),气相色谱质谱(gc - ms) [19,20.),液相色谱(LC) [21,22),液相色谱-光谱法(质)21,23- - - - - -27)、离子交换色谱法(IEC) (28),毛细管电泳(CE) [29日),毛细管区带电泳(CZE) [30.),核磁共振(NMR) (31日),离子迁移谱(IMS) [32)、红外光谱(IR) [33),胶束电动毛细管色谱法(作为)34)、x射线粉末衍射(XRPD)和比色法(35,36]。然而,有几个缺点这些方法包括测定时间长,昂贵的仪器,需要熟练的操作符。因此,这些方法都是一致的和具有成本效益的障碍NHM和DS的测试。

颜色测试已经广泛应用于药物分析历史。他们很简单,便宜,而且操作方便。这些方法的结果很容易区分,通常用于帮助识别。没有精确但笨拙的工具,颜色样品的测试可以提供一个初步估计的各种场景。这些结果是仪器分析不准确,但足够有效的现场检查(37- - - - - -40]。

因此,这项工作建立一个快速、简单、比色检测方法盐酸西布曲明NHM和DS。这种方法可以作为现场快速筛查试剂盒开发分析盐酸西布曲明NHM和DS。方法也可以初步快速屏幕前仪器分析。

2。材料和方法

2.1。仪表

美国微孔Milli-Q净水系统(微孔)和LC-20A高效液相色谱系统,紫外检测器(日本岛津公司、日本)。

2.2。参考标准和试剂

盐酸西布曲明一水(中国国家食品和药物控制机构;说的话没有。100624 - 200401,干了两个小时在105°C的使用)。乙酸乙酯(AR、广州化学试剂有限公司),磷酸(分析品位,广州化学试剂有限公司),reineckate铵(分析纯,上海恒化学试剂有限公司),甲醇(高效液相色谱级、广州化学试剂有限公司),三乙胺(分析品位,广州化学试剂有限公司),乙腈(高效液相色谱法,默克公司Inc .)、美国),和钠heptanesulfonate(分析品位,山东的村支书工业有限公司)被用于这项研究。

2.3。样品

卓悦牌Fengzi减肥胶囊和Fufang Shoubao胶囊被使用,由广东省药物研究所控制。

2.4。制备Reineckate铵检测试剂

0.1 g的reineckate铵溶解在4毫升的纯净水和震动了1分钟。此解决方案应该是刚做好的,在48小时内使用。

2.5。快速筛选方法过程

(我)粉末样品(0.1到0.5 g)被放置在一个7毫升样品瓶(a)。然后添加3.5毫升的乙酸乙酯瓶,倒5次,并允许它代表1分钟。(2)我们使用滴定管提取2毫升瓶的上层液体(有机相)转移到另一个样品瓶(B)。然后,我们增加了3毫升的3% H₃阿宝₄b瓶。这是倒5次分散相,允许1分钟。(3)接下来,我们使用滴定管中提取1毫升的下层液体(水相)瓶B和它转移到试管中。然后添加一滴reineckate铵检测试剂。如果一个明显的亮粉红色立即形成不溶性物质,那么西布曲明的示例是积极的。否则,它是负的。

2.6。LC测定西布曲明

LC-20A高效液相色谱系统(日本岛津公司、日本)配备一个自动取样器和紫外检测器是用于色谱分析。kq - 300 de超声波发生器是购买从昆山超声仪器有限公司,有限公司,中国。

在权力平等主义的模式下进行了色谱分析在一个ODS-2海泼斯尔合金C₁₈分析柱(250毫米×4.6毫米;5μ米粒子大小;美国热费希尔科学)。高效液相色谱的流动相法methanol-acetonitrile-sodium heptanesulfonate解决方案(10:3:7,v / v / v)。heptanesulfonate钠溶液制备:在烧杯中加入1000毫升水,溶解heptanesulfonate钠2.02克,然后添加0.8毫升的三乙胺和调整pH值与冰醋酸3.3±0.1。流量为1.0毫升/分钟,检测波长为223 nm,注入量是20μl

10毫克盐酸西布曲明的称重和溶解在流动相的50毫升。后来逐渐稀释至0.2毫克/毫升流动相体积吸量管和烧瓶。质量控制解决方案准备从独立股票标准为0.5,1.0,2.0,25、50、80和100μ在移动阶段g / ml。每一个质量控制解决方案是透过缝匠肌模型0.45μm聚四氟乙烯(PTFE)滤波器应用在高效液相色谱系统。校准曲线线性从0.536到107.2μ克/毫升(Y= 40939X+ 2517.6,R²= 1)。

3所示。结果与讨论

3.1。快速筛选方法的原理

氮原子的最外层电子轨道西布曲明是SP³混合动力车。因此,在s轨道有两个孤对电子,质子的空轨道哪种方法在无机酸的解决方案,形成一个质子的铵阳离子。随着氮原子结合高pKa烷基(pKa_甲烷= 49),它将电子部分正电荷的阳离子铵可以分散达到稳定。因此,西布曲明往往会使质子化和可溶性在酸溶液(图1(一))[41]。

由于质子化了的西布曲明的氮原子的电负性,它与氮原子结合形成氢键与水和溶剂化(图1 (b))。因此,盐酸西布曲明很容易溶解在无机酸水溶液。另一方面,因为它有一个苯环和一个脂肪族胺结构,西布曲明也可以轻易溶于有机溶剂,如甲醇,乙醇,n丁醇、乙酸乙酯、苯、二氯甲烷。

NHM和DS通常由多种化合物,其中大部分是有色物质,如光敏色素。因此,在启动前必须去除这些物质的颜色反应快速筛查,因为有色物质可能会干扰的反应。

我们开发了一个两步提取盐酸西布曲明的协议,因为其良好的溶解在有机溶剂和无机酸的解决方案。首先,有机溶剂应用于从样本中提取盐酸西布曲明,哪些分离干扰物质不溶于有机溶剂。第二,液液萃取(米歇尔)与无机酸进行进一步分离西布曲明和有机溶剂包含干扰物质。

有三个标准在选择盐酸西布曲明提取缓冲:(1)它必须解散盐酸西布曲明;(2)不得溶解无机酸溶液;和(3)它应该环保,没有人类的毒性。幸运的是,有很多有机溶剂符合这些标准包括乙酸乙酯萃取效果好,毒性低。

乙酸乙酯和西布曲明电子基化合物。他们不能形成氢键;然而,他们可以与范德华力相互吸引形成弱相互作用。因此,乙酸乙酯可以很容易溶解和提取西布曲明,因为他们有类似的极性。此外,乙酸乙酯可以排除不溶性物质可能干扰西布曲明化验。

更重要的是,米歇尔可以使质子化、溶剂化物和提取西布曲明和排除最竞争的物质不溶于酸水介质和可能会干扰测试结果。虽然许多酸可以用,我们选择了H₃阿宝₄因为它的有效、不挥发性和方便。

西布曲明是质子化了的接触无机酸。质子化了的西布曲明的极性增加,所以不同的极性质子化了的西布曲明和乙酸乙酯的增加,因此他们的亲和力降低。质子化了的西布曲明然后与水形成氢键,溶剂化,然后进入有机相中的无机相。

西布曲明接受质子形成季铵盐(R⁺),检测代理应该与季铵盐沉淀。为此,我们选择reineckate铵,溶于水并产生NH的阳离子₄⁺和[Cr (NH的阴离子₃)₂(SCN)₄]⁻。

R的阳离子⁺与阴离子的反应[Cr (NH)₃)₂(SCN)₄]⁻形成一个有机盐不溶于酸性水介质。有机盐是粉色,沉淀很容易可视化。离子反应方程式中描述以下方程:

3.2。优化的方法

该方法的主要影响因素是提取液体的性质和数量。选择乙酸乙酯和磷酸溶液作为提取液已经简要地解释了在上面的。基于这些结果,进一步优化的方法进行如下。

3.2.1之上。磷酸溶液的浓度

提取效率高的步骤是很重要的,因为猛烈摇晃,重复步骤,分层时间长并不总是允许快速筛选方法来提高性能。本研究采用稀磷酸溶液和盐酸西布曲明的分配系数测量乙酸乙酯和稀磷酸优化条件。

分区系数估计由以下方程:

在这里,两个C_一个和C_B测试物质的浓度在两个非混相溶剂而分配系统变得平衡。

71.025毫克盐酸西布曲明的标准体重,转移到200毫升容量瓶。然后,乙酸乙酯加入溶解样品体积和稀释。接下来,10.0毫升溶剂转移到60毫升漏斗分离。这是对11个样本重复。每举行10.0毫升的稀磷酸为0.5%,1.0%,3.0%,和5.0%,分别。瓶是密封的,动摇和排水。这是重复的,允许分层。我们下一个决心盐酸西布曲明的内容与高效液相色谱这两阶段的解决方案。

我们删除0.5毫升的上层清液和较低的层,放在两个10毫升容量的玻璃瓶,分别。流动相添加到每一个之后,我们样品混合,过滤,分析它们与高效液相色谱法(表1)。如表所示1,稀磷酸溶液的浓度变化对分区系数几乎没有影响。系数略有增加的浓度上升,达到了最大值在稀磷酸溶液的浓度在3.0%左右。因此,稀释3.0%磷酸溶液作为提取的解决方案。

3.2.2。提取液的体积

进行正交实验优化提取液体的体积在每一步。在这个实验中使用的样本的浓度为0.86毫克/克,高效液相色谱法测定的。实验由以下步骤:(我)粉末样品(0.15 g)被放置在一个10毫升样品瓶(a),然后V₁毫升乙酸乙酯加入瓶,倒5次,并允许它代表1分钟。确定盐酸西布曲明在乙酸乙酯的浓度(C₁μ通过高效液相色谱法g / ml)。(2)V₂毫升的上层液体瓶被转移到另一个样品瓶(B)。V₃毫升3% H₃阿宝₄被添加到B瓶,倒5次分散相,允许1分钟。顺便说一下,的数量V₃确定根据一系列的固定比率两个阶段(V₂:V₃)。确定盐酸西布曲明在磷酸溶液的浓度(C₂μ通过高效液相色谱法g / ml)。

如表所示2,萃取率约40%乙酸乙酯2毫升时使用。和利率可能会增加到3.5毫升乙酸乙酯80%左右。此外,双卷,利率只增加约6%,但溶液的浓度几乎减半。米歇尔的步骤,在不同条件下的机率要高出90%。它表明,几乎所有的西布曲明提取磷酸酸溶液。考虑到测试的最后一步,高浓度的解决方案是有利于沉淀的形成。因此,磷酸酸溶液应该尽可能少的使用。然而,有一个实际的原因,液体的体积用于快速筛选更好的是超过2毫升,便于操作和观察。最后,3.5毫升乙酸乙酯和3毫升磷酸酸溶液被视为最优条件。

3.2.3。温度的影响

反应温度对铬和米歇尔率的影响研究进行快速筛选方法10°C以下,15°C, 20°C, 25°C(表3)。在10°C,在30年代不可见粉红色的沉淀形成。15°C或更高的温度,粉红色在30年代形成沉淀。米歇尔利率10°C, 15°C, 20°C,和25°C是99.39%,99.38%,99.32%,99.23%。

3.3。传输效率的方法

通过调查萃取率和米歇尔率,我们证明西布曲明的传输效率以及整体的可行性。萃取率和米歇尔率测定高效液相色谱量化每个萃取步骤的西布曲明。

内容粉从20卓悦牌Fengzi减肥胶囊是同质的混合和体重。平均质量0.285克(R.S.D. = 2.76%,n= 20)。我们分析重0.1克,加入50毫升的流动相萃取伴随着超声波浴治疗10分钟。的上层清液提取的解决方案是透过0.45μm聚四氟乙烯过滤器被应用于高效液相色谱系统之前。结果包括,平均样本含量32.21毫克/克和RSD为2.58% (n= 6);更多的细节如表所示4。

0.1克的样品被转移到一个10毫升标本瓶8.0毫升的乙酸乙酯和反转5次。这是在室温下孵化为1分钟。我们3.0毫升的上层清液转移到另一个瓶子的米歇尔步骤(解决方案)。在这里,我们测量的另一个2.0毫升上层清液转移到25毫升容量瓶。接下来,流动相添加稀释到马克摇晃紧随其后。这是过滤和高效液相色谱分析。结果包括,萃取率平均为78.28%,RSD为4.33% (n= 6);更多的细节如表所示5。

过程。解决方案被转移到一个10毫升瓶和3.0毫升的3%磷酸混合。样品是倒5次。我们1.0毫升的底层为10毫升容量瓶。流动相添加到标记,然后混合。我们过滤和高效液相色谱法测定滤液。这是重复五个复制和结果的平均液液萃取率是59.45%,RSD为11.01% (n= 6);更多的细节如表所示6。

平均传输效率计算根据萃取率和米歇尔率是46.62%,RSD为13.63% (n= 6);显示在表的更多细节7。很重要,只有轻轻摇动瓶子维护操作简便,快速的结果,和高重现性。我们也用缩短时间。的推荐剂量盐酸西布曲明(10毫克剂量),确定样本的内容(1.90毫克到67.02毫克胶囊)和传输效率高(30%以上)提供可接受的精度和检测灵敏度(0.025毫克/毫升,相当于0.112毫克每整除,参见LOD的一节)。这种快速筛选方法可以确定盐酸西布曲明添加到NHM或DS产品用于减肥。

3.4。方法验证和应用

这种快速筛查方法的目的是为非法添加屏幕样品中的目标分析物大约3分钟的现场检查。同时,以低成本处理大量样品也预期,这种方法通常消耗大约十分之一的成本传统分析方法。一个快速筛选出的样本是否是积极的,这样的样本和积极的利率通常是0∼30%根据已知的数据。负面结果,没有进一步的确认需要仪器分析测试;积极筛查结果,传统的分析方法是用来测试样品确认的快速筛查结果,准确地检测到目标组件的内容。上面提到的传统分析方法与参考物质的高效液相色谱法。筛选方法验证根据中国药典(2010年版)9101。这些指标包括传输效率、检测极限(LOD),精度,灵敏度和特异性与官方的方法通过高效液相色谱法和比较中国食品药品监督管理局批准(CFDA) [42,43]。

3.4.1。LOD

盐酸西布曲明溶解在乙酸乙酯与乙酸乙酯稀释获得一系列浓度的盐酸西布曲明(表8)。一半的Fufang Shoubao胶囊被转移到3.5毫升一瓶盐酸西布曲明的标准解决方案之一。的Fufang Shoubao产品也用官方的方法进行测试,发现对西布曲明是负的,因此被认为是一种干扰。测试进行快速筛选方法中所描述的程序部分,和这项研究的结果发表在表6。当萃取率(表5)被认为是,LOD表6将调整基于方程(2)。结果是0.112毫克每整除的样本(表的西布曲明9):

3.4.2。方法应用和平均精度、灵敏度、特异性和选择性

快速筛查结果可真阳性,假阳性,真正的消极,或假阴性与官方批准的CFDA的方法。

准确性、敏感性和特异性的重要特征参数,该方法的精度。这三个参数的计算是通过以下方程,分别为:

在这里,年代试样的总数,P_T是真阳性标本的数量,N_T是真阴性标本的数量,N_F是假阴性标本的数量,P_F是假阳性标本的数量,年代_F的总和P_F和N_F,P的总和P_T和N_F,N的总和N_T和P_F。

基于实验室、公民和省级运营商应用不同的实验水平,下面以方法的性能。

在我们的实验室中,我们研究了60批专有中药和保健食品声称一个典型函数。这些都是购自三个不同的城市。我们比较了快速筛查结果CFDA-approved方法;研究结果完全一致的除了一个假阳性结果(实验室测试结果表10)。

两个民间药物研究院的协助下控制,47批次的专有中药和保健食品卖减肥是购买和检查技术人员在这两个机构。结果通过快速筛选方法同意CFDA-approved方法(小规模的结果表10)。

2008年8月,广东省食品药品监督管理局发起了一场联合操作各类典型健康食品监督,采样238个经销商,713批减肥DS测试由当地食品药品监督管理局检查员在该省有小实验训练。二百六十六年品牌的各类典型健康食品出售。与CFDA-approved方法相比,只有7 713样本的快速方法(全面结果假阳性的表10)。

在这种方法中,目标化合物发生质子化作用,米歇尔,沉淀反应(图2)。每个步骤提供了选择性和排除干扰物质。因此,该方法生产高精度结果如上所示。

3.5。从FDA的验证和评价

我们要求FDA的药物分析来评估2011年快速检测组件。他们准备的标准来估计这个测试的检测极限强化膳食补充剂和西布曲明。他们发现他们可以直观地识别飙升膳食补充剂和0.1毫克的西布曲明。这是很重要的,因为一个典型的剂量的西布曲明5毫克,这检出限50倍低于预期水平的西布曲明在掺假的膳食补充剂。他们得出的结论是,快速测试工具是非常有用的为西布曲明的存在屏幕膳食补充剂。

4所示。结论

本研究描述了一种新的简单的现场检查方法特异性高,分析速度快,成本低。这个工具很可能是由当地食品药品监督管理局人员广泛使用。分析可能克服现有技术的缺点和解决遇到的困难在食品和药品的监督管理,确保公共卫生安全。

本研究使用一个快速和小说比色反应。的方法,选择试剂和测试解决方案,评估模型,LOD值,这是小说和描述和验证步骤可能有助于该领域的其他研究人员。

而这种快速筛查测试很简单和容易使用,它需要一个熟练的操作员和不能使用的普通消费者没有训练。因此,我们正在研究一种改进的版本,可以使用不熟练操作符。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

提出了抽象的“第八届全球峰会上监管科学会议”(GSRS2018)。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由美国科学和信息技术的广州市政府(2014 j4100175),广东省医疗生产管理(2018 jdz01),和广东质量和功效仿制药一致性评价研究平台(2017 b020221002)。

引用

1. c . Gundlah k·f·马丁,d . j .治愈和s . b .奥尔巴赫”体内标准来区分单胺再摄取抑制剂释放代理人:西布曲明是再摄取抑制剂,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷283,不。2、581 - 591年,1997页。视图:谷歌学术搜索
2. f . Benazzi“有机轻度躁狂次要sibutramine-citalopram互动,”临床精神病学杂志》,卷63,不。2,p。165年,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. k . Binkle和s·r·诺尔斯,”西布曲明和恐慌症”,美国精神病学杂志》,卷159,不。10日,1793 - 1794年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 问:Cordeiro和h . Vallada Sibutramine-induced躁狂发作双相患者,”国际神经精神药理学杂志》上,5卷,不。3、283 - 284年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t .飒和m . Guldal“西布曲明:可逆心肌病的可能原因,“国际心脏病学杂志,卷99,不。3、481 - 482年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p·费尔南德斯和A . m . Peiro sibutramine-induced妄想障碍复发。”神经精神病学和临床神经科学杂志》上,19卷,不。1,第89 - 88页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r s Padwal和s . r . Majumdar”药物治疗肥胖:奥利司他、西布曲明和利莫那班,“《柳叶刀》,卷369,不。9555年,第77 - 71页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f f•罗查t·o·班贝克f·c·c·平托l . m .吉马良斯e戈麦斯和美国对峙,“轻度狂躁,西布曲明在i型双相情感障碍患者,”航空杂志上Brasileira De Psiquiatria,30卷,不。4、400 - 401年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. b . Dogangun: Bolat、i Rustamov和l . Kayaalp”Sibutramine-induced青少年精神病发作,”身心研究杂志》,卷65,不。5,505 - 506年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m . Florentin e . n . Liberopoulos和m . s . Elisaf”Sibutramine-associated副作用:一个实用指南的安全使用,“肥胖评论,9卷,不。4、378 - 387年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j·李,t .销量,t·s·艾。李,“紧张症和精神病与西布曲明:病例报告和病理生理的相关性,”身心研究杂志》,卷64,不。1,第109 - 107页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p . k .傅h . y .许,p . y . Wang“暂时性完全失忆症后继续服用西布曲明胶囊:病例报告,“的神经学家,16卷,不。16,129 - 131年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 美国奈克,c·l·邱r . Lua s . b .柴a .刘和k Sim,“西布曲明引起的反复发作的短暂情感性精神病,”神经精神药理学和生物精神病学的进展,34卷,不。7,1359 - 1360年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. p . j . Nathan b . v . O '尼尔和a·纳波利塔诺,”神经精神集中代理各类典型药物的副作用。”中枢神经系统神经科学和治疗,17卷,不。5,490 - 505年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. n . Waszkiewicz b . Zalewska-Szajda s d Szajda et al .,“Sibutramine-induced狂热作为第一个双相情感障碍的表现,”BMC精神病学,12卷,不。1,43页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 食品药品监督管理局食品药品监督管理局,FDA药品安全通信:FDA建议继续使用的西布(西布曲明)美国食品和药物管理局,银泉,医学博士,美国,2010。
17. e . s . Simaremare r . a . Susilowati y . d . Astuti et al .,“对乙酰氨基酚的分析,甲灭酸、盐酸西布曲明和枸橼酸西地那非,”应用制药科学杂志》上,8卷,不。11日,48-56,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. h . Hayun b . p . Maggadani, n . Amalina“西布曲明掺假测定中药瘦身产品使用TLC密度测量方法,”印尼药学杂志》,27卷,不。1、15至21,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k Marjan, h迈赫迪,k法扎德et al .,“识别和测定合成药物添加剂在八个常见的草药减肥补充剂,”伊朗红新月会医学杂志,16卷,不。第三条ID e1534, 2014。视图:谷歌学术搜索
20. c . y . y . p . Lin y l . Lee挂,张炳扬。Chang和y陈”,检测假药在中药和膳食补充剂使用氢气作为载气,“《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。10篇文章ID e0205371 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. y中,c .太阳,j . Xiong, y,“八”的目的的同时测定体重管理补充和草药HPLC-DAD和质/女士,”液相色谱及相关技术杂志》上,40卷,不。12日,第648 - 640页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. z Zaharieva、d . Tanev和d . Danalev”开发和验证的高效液相色谱/爸爸方法同时测定6个禁止物质模型矩阵,”Acta Chromatographica,32卷,不。4、276 - 280年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r, l, l .郭w·李和沈问:“石墨烯的小费加上液相色谱串联质谱法测定四种合成添加剂在减肥补充剂,”食品化学,卷224,不。1,第334 - 329页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 陈问:Cheng,寿,l . c, s, m .周,“终极高性能液相色谱的应用加上LTQ-orbitrap质谱鉴定,确认违法掺假减肥药和定量植物膳食补充剂,”色谱法B杂志卷,1064年,第99 - 92页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p波拉·m·j·e·罗德里格斯·m·科雷亚是j·s . Amarlal m·b·p·p·奥利维拉和c . Deleure-Matos”分析药品添加剂在植物食品补充剂UHPLC-MS /女士,”欧洲制药科学杂志》上,卷99,不。1,第227 - 219页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j .香港,户珥j . w . Lee et al .,“多级综合筛选草药补充剂的非法添加剂和香料使用特定MS / MS UHPLC-Q / TOF-MS破碎,“分析方法,11卷,不。41岁,5260 - 5273年,2019页。视图:谷歌学术搜索
27. l·s·穆勒a p l . Moreira d·t·Muratt维亚纳c和卡瓦略·l·m·“超高性能方法筛查和液相chromatography-electrospray串联质谱同时测定厌食症患者,抗焦虑药、抗抑郁药、利尿剂,在膳食补充剂销售泻药和兴奋剂药物减肥,”色谱科学杂志》卷,57号6,528 - 540年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. r·d·m .泰国人,d . s . Gessica Leal g . c . et al .,“一种新方法与电导检测离子交换cromatography在膳食补充剂”的目的调查,“生物色谱法,33卷,不。11日,2019 p . e4669。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 卡瓦略·l·m·p·A·科恩,c . v .席尔瓦et al .,“一种新方法确定草药的药理掺假的减肥产品,”食品添加剂和污染物:部分卷,29号11日,第1667 - 1661页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 卡瓦略·l·m·m .马提尼,a . p . Moreira加西亚,p . Nascimento和d·波尔”测定合成制药phytotherapeutics通过与非接触式电导检测毛细管区带电泳(CZE-C4D)”微量化学杂志,卷96,不。1,第119 - 114页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. r·赫克曼于g . Assemat:马丁斯et al .,“质子核磁共振检测,识别和量化的目的在160年草药为减肥食品补充剂市场,”制药与生物医学分析杂志》上卷。124年,34-47,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. j·d·邓恩,c . m . Gryniewicz-Ruzicka d·j·芒et al .,“定性筛查的目的在通过离子迁移谱法减肥补充剂,”制药与生物医学分析杂志》上卷。71年,18-26,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. n . Cebi m . t . Yilmaz, o . A . Sagdic”快速ATR-FTIR光谱方法检测西布曲明掺假的茶和咖啡基于分层聚类和主成分分析,“食品化学,卷229,不。15日,第526 - 517页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 徐y . j . g . p .徐”决心的西布曲明,indapamide、布美他尼和氯噻嗪mass-reducing主音的胶束电动毛细管色谱法,“中国药物分析杂志》上,25卷,不。12日,第1459 - 1456页,2005年。视图:谷歌学术搜索
35. k . Stypułkowsk a . Błażewicz j . Maurin k . Sarna z . Fijałek,“x射线粉末衍射测量和液相色谱西布曲明及其类似物的研究内容在草药膳食补充剂,”制药与生物医学分析杂志》上卷,56号5,969 - 975年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k . Chitra k . Sujatha r . r . Sanjivkumar a . Ghosh和k .诉诉Kaushik”萃取比色测定的西布曲明的药品的准备,”印度的药物41卷,第481 - 478页,2004年。视图:谷歌学术搜索
37. r . a . Velapoldi和s . a·威克斯“化学现货包的使用毒品和药物滥用的筛检,“法医科学杂志》,19卷,不。3、636 - 656年,1974页。视图:谷歌学术搜索
38. k . Miecznikowski p . j . Kulesza m . Ordak et al .,“颜色测试和electrocanalytical方法初步鉴定药物,”电化学学会,2016年。视图:谷歌学术搜索
39. 国家标准与技术研究院(NIST)美利坚合众国颜色测试试剂/包初步确定药物的滥用司法统计局,华盛顿,美国,2000年。
40. c·l·奥尼尔、d·j·克劳奇和法塔赫,〇〇”的十二个化学现场测试验证检测药物的滥用,”法医科学国际,卷109,不。3、189 - 201年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. d . Lucero-Borja o .卡斯蒂利亚x Subirats, c . Rafols”Solubility-pH游离碱和盐的概要:西布曲明作为一个案例研究中,“ADMET & DMPK,5卷,不。4、253 - 256年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 中国国家药典委员会,中华人民共和国药典中国医学科学出版社,北京,2010。
43. z谢,理论和实践的快速筛选技术在健康产品掺假,华南理工大学出版社,广州,中国,2011。

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