同时测定13首乌的成分在大鼠血浆药代动力学研究及其应用

文摘

首乌(RPM)已广泛用于治疗各种疾病在亚洲国家对许多世纪。虽然对称二苯代乙烯和蒽醌类,两个主要组件的RPM,展示各种生物活性效应,它一直在猜测的RPM引起的肝毒性可能与这些成分。然而,信息对称二苯代乙烯和蒽醌类的药物代谢动力学情况subtoxic剂量的RPM是有限的。一个简单和敏感UPLC-MS / MS分析方法同时测定13 RPM的成分,包括chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol, 2、3、5、4′-tetrahydroxystilbene-2-O -β-D-glucoside、torachrysone-8-O-glucoside chrysophanol-8-O -β-D-glucoside emodin-8-O -β-D-glucoside, physcion-8-O -β建立了大鼠血浆-D-glucoside。采用乙腈沉淀血浆以适当的敏感性和可接受的基体效应。色谱分离进行了使用梯度洗脱的水域高速钢C18柱使用水和乙腈均包含0.025%甲酸9分钟的运行时间内。消极的成分检测电离模式使用多个反应监测。完全验证方法的选择性、线性、准确性、精度、复苏,基体效应和稳定。定量的分析物的下限为0.1 1 ng / mL。intrabatch和蛾区精度为87.1 -109%,精度是在可接受的范围内。该方法应用于药代动力学研究口服RPM提取物后大鼠subtoxic剂量的36克/公斤。

1。介绍

首乌(RPM, Heshouwu在中国),结节性的根源蓼属植物multiflorum研究。(蓼科),是最受欢迎的中药(中药)和用于治疗高脂血症,冠心病、神经官能症等疾病通常与老化有关在中国和其他亚洲国家几个世纪以来[1- - - - - -3]。除了其医疗用途,RPM已经作为滋补食品和饮料,已成为流行的大众日益增长的兴趣在植物营养素和替代药物在过去几十年。虽然正式在中国药典记载,PMR的安全性引起了广泛关注,由于最近增加的报道所引起的肝损伤使用RPM和RPM-containing草药产品。因此,建议中国药典PMR剂量调整从6到12 g在2005年版3 - 6 g 2010版出于安全考虑4,5]。潜在的肝毒性大鼠的PMR显著增加剂量至20 g药材/公斤(60倍的临床剂量)6];然而,肝毒性与RPM也是特质(7),而不是与剂量有关,路线,或持续时间的药物管理局(8]。

与西医不同,中药是复杂的化学混合物。草药疗法的效果不一定是单一机制诱导的结果由一个多个化合物的成分但是一系列活动合作产生疗效。虽然在PMR发现超过140种化合物被提取(9),对称二苯代乙烯和蒽醌类是两个RPM的主要特征成分。对称二苯代乙烯,主要是2、3、5、4′-tetrahydroxystilbene-2-O -β-D-glucoside(次数),具有抗氧化,抗肿瘤,抗炎,血管内皮保护作用,神经,和liver-protective活动等。10- - - - - -21]。醌类化合物被报道具有许多生物活性,包括immunomodulating,抗癌,突变,减轻抗菌、抗癌、抗氧化等。22- - - - - -25),与自由之间的不同的效果和糖苷形式(26]。然而,肝毒素的化学物质归因于RPM-induced的肝毒性(27)仍在调查中28]。有人推测,毒性可能与对称二苯代乙烯(29日)或蒽醌类30.,31日]。决定的一个因素对常见的反应是药物代谢操纵下的独特的性格遗传多态性可以改变接触有毒代谢物和超过阈值32]。例如,次数能够加速暴露和大黄素代谢增加潜在PMR-induced肝损伤通过upregulation CYP1A2活性同工酶(33]。因此,评估RPM的有效成分的药代动力学行为可以为更好地理解他们的药理为我们提供有价值的信息和/或毒性的影响。

有文章,描述RPM的成分的药代动力学性质,主要集中在几个成分在RPM (31日,34- - - - - -36]。事实上,研究其中的单个组件和/或与单一政府的PMR成分不能反映真正的药代动力学特征经过政府的RPM。因此,它是必要的和有意义的开发一个精确的和有选择性的生物分析方法更多的生物成分的同时测定等离子体的特性和多样性RPM的药代动力学性质。ultraperformance液相色谱结合三重四极杆串联质谱(UPLC-MS / MS),检测使用不同的多反应监测(MRM)通道同时,是一个强大的技术用于同时量化的多个组件在复杂矩阵由于其非常高的灵敏度和选择性。数质/ MS分析方法确定多组分pharmacokinetics-related RPM和应用的调查报告(31日,33,37,38]。然而,最多7分析物的RPM同时决定根据报告(38]。因此,本研究的目的是开发和验证一种方法同时测量13组件(chrysophanol、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol,次数,torachrysone-8-O-glucoside (TG), chrysophanol-8-O -β-D-glucoside (CG)、emodin-8-O -β-D-glucoside(如),physcion-8-O -β-D-glucoside (PG))在大鼠血浆使用UPLC-MS /女士和调查后的药物动力学老鼠RPM提取管理。

2。材料和方法

2.1。化学品和材料

标准chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸physcion,探讨,次数,emodin-8-O -β-D-glucoside(如),physcion-8-O -β-D-glucoside (PG)和葛根素(是)从成都购买Chroma-Biotechnology有限公司有限公司(中国成都)。Citreorosein、questinol torachrysone-8-O-glucoside (TG)和chrysophanol-8-O -β从青岛Advancechem -D-glucoside (CG)购买科技有限公司有限公司(青岛)。RPM的13个成分的化学结构,如图1。

RPM是购自北京同仁堂制药有限公司有限公司,被教授Shuofeng张(北京中医药大学)。凭证标本(很多没有。:ydzy - hsw - 20180521)沉积在4°C在我们的实验室。RPM(200克)和70%乙醇回流(1:10 w / v)两次,每次3 h。所有获得的解决方案都放在一起,浓缩真空干燥器在50°C 50毫升提取物,含有4 g生草每毫升。

LC-grade乙腈和甲酸从霍尼韦尔购买科学公司(美国)莫里斯和罗伊。(美国纽瓦克),分别。超纯水制备使用微孔Milli-Q净化系统(美国贝德福德)。

2.2。质/ MS仪器和分析条件

AB Sciex API的分析进行了5500年问阱质谱仪(加拿大多伦多),界面上的与水域Acquity UPLC分离模块。授权3.0和1.62软件分析师被用来控制UPLC和质谱仪,分别。

色谱分离实现水域高速钢C18柱(100×2.1毫米,1.8μ米,保持在40°C)使用一个包含0.025%甲酸,由流动相溶剂的溶剂(水)和B(乙腈)。流动相是0.3 mL / min,交货和梯度程序如下:使用0 - 1分钟,5%到25%的溶剂B举行;1 - 3.5分钟,线性梯度从25%到35%溶剂B;3.5 5分钟,线性梯度从35%到40%溶剂B;5 - 6分钟,线性梯度从40%到60%溶剂B;6 - 6.1分,线性梯度从60%到95%溶剂B;6.1 8分钟,线性梯度从95%到100%溶剂B;8 - 9分钟,持有5%溶剂B。

检测是在女士积极多反应监测(MRM)模式的分析物和。涡轮喷射温度维持在500°C。喷雾器气体(天然气1),加热气体(天然气2),和窗帘气体被设定为45岁,50岁和45 psi。加热器上的接口。前体离子,离子和停留时间以及相应的产品declustering潜在(DP)、入口潜在(EP),碰撞能量(CE)和碰撞出口潜力(级)为每一个化合物进行了优化与标准物质。所有分析物的停留时间是50 ms。EP和级设定在-10 V和−16 V,分别。其他详细的质谱条件如表所示1。

2.3。工作方案和质量控制(QC)样本

股票的标准溶液制备chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol,次数,TG, CG,如PG, 1毫克/毫升的浓度。分析物的校准样品准备工作通过添加一系列不同浓度的解决方案(5μL)无毒鼠血浆(45μL)。质量控制(QC)样本准备独立浓度见表2验证的方法。股票的解决方案和有效的解决方案都是储存在−70°C等待使用。

2.4。样本的准备工作

样品准备工作就绪使用蛋白质沉淀的过程。50μL解冻等离子,10μ(葛根素10 L是工作的解决方案μg / mL), 150年μL乙腈是添加到1.5毫升管的顺序。漩涡后5分钟,在12000 g离心5分钟在4°C, 150μL的浮在表面的转移和5μL是注入UPLC-MS / MS仪器进行分析。

2.5。方法验证

发达质/ MS方法进行基于工业指南通过完成方法验证分析方法验证来自美国食品和药物管理局(39]。

2.5.1。特异性、选择性、LLOQ和线性

空白的六大鼠血浆样本来源,空白血浆样品中掺入下限分析物的量化(LLOQ)和血浆样本来自PK分析研究,以确定该方法的特异性和选择性内生等离子矩阵组件。

LLOQ的分析物在大鼠血浆被定义为最低浓度提供至少10的信噪比,80 - 120%,可接受的精度和足够的精度在20%以内。这些被5复制分析验证。

Matrix-matched校准曲线被绘制生成的峰值比率分析物是vs名义浓度的校准标准为0.1,0.3,0.9,2.7,8.1,24.3,和72.9 ng / mL,大黄素,芦荟大黄素,探讨,citreorosein, questinol, TG, CG,例如,PG;0.3,0.9,2.7,8.1,24.3,72.9,和218.7 ng / mL次数;0.5,1.5,4.5,13.5,40.5,121.5,和364.5 ng / mL大黄酸和physcion;和1、3、9,27岁,81年、243年和729年为chrysophanol ng / mL。Matrix-matched校准曲线建立了使用加权(1 /X²)线性回归化合物峰面积的内部标准(Y)对相应的名义化合物浓度(X,ng / mL)。所有的值,除LLOQ被接受在标称浓度的15%。

2.5.2。准确度和精密度

评估盘中和interday精度和准确性,完成分析在同一天进行,三个不同的日子。日内精密度和准确度测定分析的六个复制LLOQ样品和三种不同的QC样品在同一天。Interday精密度和准确度也评估通过分析18复制的LLOQ样本和三种不同的QC样品在三个不同的日子(六个复制/天)。精密被表示为相对标准偏差(RSD, %),和准确性表达如下: 。

2.5.3。复苏和基体效应

的复苏和矩阵影响分析物进行评估调查使用三套样品测定过程的效率。恢复计算比较分析物的峰面积飙升之前提取(组3)与分析物的平均峰面积飙升postextraction三质量浓度(组2)。基体效应同时测定三种质量浓度和计算的面积比分析物飙升postextraction(组2)意味着相同的分析物在整洁的标准溶液(组1)。计算了基体效应 和简历 分别作为绝对的基体效应和相对基体效应。相对基体效应不应大于15%。经济复苏进行了计算 。

2.5.4。稳定

13大鼠血浆中分析物的稳定性进行评估通过分析样本上升0.2,2.7,和58.3 ng / mL,大黄素,芦荟大黄素,探讨,citreorosein, questinol, TG, CG,例如,PG;0.6、8.1和175 ng / mL次数;1、13.5和291.6 ng / mL,大黄酸physcion;2、27日chrysophanol 583.2 ng / mL,分别在四个条件:(1)短期储存在室温下4 h;(2)长期存储(3个月−70°C;(3)三个冻融循环;和(4)治疗后存储在6°C设置为24小时UPLC autosampler。获得的浓度比较的名义值飙升样本。稳定性计算的百分比浓度测量初始浓度在时间为零。的分析物被认为是稳定的,如果化验值准确性的容许极限内(85.0∼115%)。

2.6。药代动力学研究方法的应用

男性Sprague-Dawley老鼠(200 - 240 g)从北京获得至关重要的河实验动物科技有限公司有限公司(中国,北京)(2016年SCXK (jing) -0006)。SPF动物的动物保持房间温度22±2°C,湿度60±5%,12/12 h日夜循环。机构批准的所有程序都是动物伦理委员会和执行按照规定实验动物管理的国家科学技术委员会颁发的中国。RPM悬浮在同等体积的5%提取CMC-Na口头解决方案和管理的六大鼠单剂量36克/公斤(剂量计算的克原油材料用于创建提取大鼠体重的每公斤)。剂量是subtoxic水平(40,41]调查成分的药代动力学资料的RPM和上部约72倍剂量(6克/天)人推荐的中国药典(2015年版5](转换为基于身体表面积鼠剂量转换(42])。化合物的剂量计算基于提取的内容分别为7.38,14.8,13.7,8.82,15.5,11.2,55.8,1.08,1170,11.3,25.7,131.4,和13.0毫克/公斤chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol,次数,TG, CG,如和PG,分别。老鼠实验前禁食至少12 h,可以免费获得水。收集血液样本(∼0.25毫升)从视网膜静脉丛肝素化1.5毫升聚乙烯管管理和5之前,15日和30分钟,1,2,4,6,8,12,给药后24 h RPM提取剂36克/公斤。等离子体立即分开血液样本和存储冻结在−70°C到分析。

2.7。PK参数和统计分析

使用药代动力学软件计算药代动力学参数凤凰®WinNonlin®,版本7.0(科学咨询有限公司、顶点、数控、美国)。血浆浓度峰值(C_马克斯)和时间到达C_马克斯(T_马克斯直接从实验数据中读取。血浆浓度时间曲线下的面积从0到无穷大(AUC的时间_{0 -∞}去年测量时间(AUC)或_{0 -t})和终端半衰期(t_1/2)估计使用noncompartmental分析。所有的值被表示为平均值±标准偏差(SD)。

3所示。结果与讨论

3.1。质/女士优化条件

13 UPLC-MS / MS方法分析物,是在大鼠血浆调查。分析了标准解决方案100 ng / mL优化质谱条件。全扫描在积极和消极模式调查监测前体和产品离子多反应监测(MRM)模式识别分析物的最大响应。结果显示使用消极的扫描模式可以提供更高的灵敏度分析物。优化的MRM参数表中列出1。

色谱条件的优化进行了分离分析物对流动相组成、列,并基于敏感性,洗脱速度和峰值形状。乙腈和水的使用高速钢C18柱作为最优移动,分别实现良好的灵敏度和更好的观察峰的形状。因此,0.025%的甲酸溶液(梯度洗脱)是用于high-sample吞吐量。

3.2。方法验证

3.2.1之上。特异性和选择性

一个敏感和可靠的分析方法的开发和验证优化UPLC-MS / MS条件下探讨药物动力学chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol,次数,TG, CG,例如,PG在老鼠。空白血浆样品用蛋白沉淀过程有一个适当复苏UPLC-MS / MS条件以确保不干扰分析物和内标(是)从等离子体。代表的标准色谱分析物在空白鼠等离子体,等离子体包含这些分析物在LLOQ浓度,和真正的样本收集后60分钟RPM提取如图2。结果显示没有明显干扰内源性物质观察当前的分析条件下,显示的特异性和选择性过程进行了详细阐述。

3.2.2。线性和检测和量化的极限

校正曲线的线性度测定和分析有六个复制的浓度从0.1到364.5 ng / mL空白血浆样品。使用1 /校准曲线了X²每个浓度作为权重因子进行比较与内标峰面积比值。结果表明线性0.1 -72.9 ng / mL的大黄素、芦荟大黄素,探讨,citreorosein, questinol, TG, CG,如和PG, chrysophanol 1 - 729 ng / mL,大黄酸0.5 -364.5 ng / mL, physcion和0.3 - -218.7 ng / mL的次数与相关系数大鼠血浆(r)> 0.99获得回归直线。检测的局限性(LOD)和量化(LLOQ) 13生物活性成分都是0.1 - 1 ng / mL,显示良好的再现性和足够浓度的口服草药配方在随后的PK研究(表2)。

3.2.3。精密度和准确度

盘中,interday准确度和精密度(%相对标准偏差)数据展示在表13组件S1。13个分析物的盘中和interday精度值范围89.0 - -109%和87.1 -107%,分别。13个分析物的盘中和interday精度值范围2.09 - -10.9%和1.83 -10.3%,分别。

3.2.4。复苏和基体效应

复苏后大鼠血浆进行13个分析物的萃取过程是评估在三个样品质量控制水平。意味着复苏对所有分析物在89.9%和107%之间(表S2)。绝对chrysophanol矩阵的影响,大黄素,芦荟大黄素、大黄酸,physcion,探讨,citreorosein, questinol, TG,如在88.0%和109%之间。然而,次数的绝对基体效应,CG, PG范围从55.6到79.5%。然而,相对基体效应对所有分析物≤13.1%,表明存在反应抑制的次数,CG, PG组成次数,CG, PG分析灵敏度不牺牲(表的准确性和可靠性S2)。

3.2.5。稳定

股票的解决方案的13个分析物和甲醇中稳定至少4周−70°C。13个分析物都稳定的情况下模仿那些过程中遇到样本存储、处理和分析,对于所有的测试,大鼠血浆样本(冻结/解冻稳定期间和之后三周期从−70°C到室温,短期在室温下稳定4 h,和长期存储−3个月70°C)和产生的上层清液acetonitrile-precipitated血浆样本(autosampler存储稳定在6°C 24 h)在87.6%和112%之间的标称浓度和可接受性的限制范围内(不超过±15%,表S3)。

3.3。应用于药代动力学研究

该方法可以验证和用于确定13选民的RPM在大鼠血浆对RPM提取口头管理剂量的36 g粗草/公斤。

口服RPM提取物后,三组分的RPM,包括physcion、探讨,和CG太低了检测并不能得到药代动力学参数。然而,chrysophanol、芦荟大黄素和大黄酸检测不超过6,12日和2 h血浆样本,分别经过政府的RPM提取大鼠。

平均血浆浓度时间配置文件后10组件检测到单剂量的RPM提取大鼠如图3;血浆成分的药代动力学参数是不同的总结如表3。的T_马克斯值大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、citreorosein次数,TG,如和PG分别为0.19±0.09,0.22±0.07,0.46±0.10,0.19±0.09,0.33±0.13,0.11±0.07,0.29±0.10,0.26±0.13 h,分别在单剂量口服RPM提取物,这表明这些化合物的吸收速度较快。然而,chrysophanol questinol到达T_马克斯为2.22±1.76,4.38±4.03 h,分别指示一个缓慢的吸光度。

次数达到了最高C_马克斯(1743±401 ng / mL) 10成分由于其高含量的RPM提取(65.0毫克/毫升)。的C_马克斯三个成分的值高于100 ng / mL,包括大黄素(175±33.8 ng / mL), citreorosein (149±147 ng / mL),和如(101±47.4 ng / mL)内容14.8,55.8和131.4毫克/毫升在RPM中提取。的C_马克斯所有其他化合物的范围从1.06±0.24 ng / mL 18.8±4.85 ng / mL。此外,AUC_{0 -t},另一个PK参数反映了系统性风险的水平,次数是1871±554 ng·h /毫升。然而,citreorosein的剂量(55.8毫克/公斤)在RPM中提取大黄素的3.8倍左右(14.8毫克/公斤)和AUC_{0 -t}值citreorosein·h (134±96.4 ng / mL)是6.0倍的大黄素·h (801±187 ng / mL)。citreorosein的相对生物利用度,使用AUC计算_{0 -t}归一化分子量和剂量,是15.8%的大黄素由于结构的多羟基citreorosein (1、3、8-trihydroxy-6 -(羟甲基)anthracene-9 10-dione)与大黄素的结构(1、3、8-trihydroxy-6-methylanthracene-9 10-dione)(图1)。的AUC_{0 -t}所有其他化合物的值范围从4.95±1.90 ng·h·h /毫升84.1±8.95 ng / mL。10个化合物的不同内容在RPM中提取不同导致系统性风险的原因之一。此外,随着报告,许多天然化合物从草材料被确认为基质,抑制剂,或各种cyp的诱导物,上述值说明这是可能影响系统的一些化合物。

此外,t_1/2chrysophanol、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸citreorosein, questinol,次数,TG,例如,PG为3.18±0.62、8.37±4.17、3.44±1.40、1.18±0.39、3.97±1.31、8.90±2.70、5.98±2.62、2.00±0.63、3.92±2.50、6.13±1.06 h,分别。慢慢消除,包括化合物chrysophanol,大黄素,芦荟大黄素,citreorosein, questinol,次数,如和PG,可能是由于中药成分的复杂性。

4所示。结论

一个简单、敏感和可靠UPLC-MS / MS方法测定的苷和苷配基蒽醌类和2、3、5、4′-tetrahydroxystilbene-2-O -β-D-glucoside在大鼠血浆。这种方法更快和更从18分钟高通量分析时间缩短到9分钟而同时决定增加分析物从7到13比较与先前的报道方法(38]。该方法可以验证和应用后成分的药代动力学研究在大鼠口服RPM提取物。蒽醌类的苷的吸收一个完整的形式确认的药代动力学研究。

RPM的研究应该包括阐明的PK特征多种草药化合物从RPM、了解他们的命运。这项研究的结果可以更好地理解相关的药物动力学和药效学蒽醌苷和苷配基。这些结果证明了有效成分的药物动力学的RPM体内,为进一步的研究提供了有用的信息之间的桥梁RPM的复杂化学成分及其药理和/或毒性的影响。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究经济已由中国国家科技重大项目“关键新药创造和制造项目”(2015号zx09501004 - 003 - 005)和中国国家自然科学基金(81773990)。

补充材料

表S1:盘中和interday准确度和精密度测定鼠13选民的RPM的等离子体。表S2:恢复和基体效应的13个成分大鼠血浆的RPM。表S3: 13个成分的稳定性在大鼠血浆RPM。(补充材料)

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