动力学光度法测定某些头孢菌素制药配方

文摘

简单、可靠和敏感动力学分光光度法测定了八个头孢菌素抗生素,即头孢噻肟钠,Cephapirin钠,头孢拉啶二水合物,一水头孢氨苄,头孢他啶五水化物,Cefazoline钠、头孢曲松钠、头孢呋辛钠和。每个研究药物的方法取决于氧化与碱性高锰酸钾。随后的反应是spectrophotometrically通过测量吸光度的变化率在610海里。初始速度和固定时间(3分钟)方法用于建设校准图表来确定研究药物的浓度。校准图表中线性浓度范围5 - 15g和做g分别使用初始速率和固定的时间的方法。结果验证了统计和检查通过恢复研究。方法已成功申请确定商业研究头孢菌素的剂型。统计比较的结果与参考方法显示出优秀的协议,表明在准确度和精密度无显著差异。

1。介绍

头孢菌素是由融合内酰胺-3-dihydrothiazine two-ring系统,称为烷酸(7-ACAs)和不同侧链取代基在C3 (R2)和C7 (acylamido R1)。研究了头孢菌素的化学结构在这个工作表所示1。他们是用于治疗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌引起的感染(1,2]。已报告的各种分析方法测定头孢菌素在纯形式,在制剂和生物液体。这些方法包括分光光度法(2- - - - - -5),原子吸收分光光度法(6,氟量计7- - - - - -12),液相色谱(13- - - - - -20.),胶束电动毛细管色谱法(21,22),化学发光(23- - - - - -28),电位(29日,30.],和极谱[31日- - - - - -34)方法。动力学光度法方法成为极大的兴趣在化学和药物分析35]。文献基于动力学分析过程中依然贫穷,特别是商业剂型药物的测定。我们旨在改善当前方法采用动能比色氧化头孢菌素增加选择性,避免干扰的背景颜色和/或浊度的样本,因此测定低浓度的药物。

2。实验

2.1。装置

液体Genesys 2 pc。紫外/可见分光光度计(弥尔顿罗伊有限公司、美国)匹配1厘米石英电池是用于所有测量连接到IBM电脑装有winspec应用软件。

2.2。材料和试剂

分析试剂级的所有材料,用重蒸馏的水准备的解决方案。头孢菌素的样本被慷慨地提供各自的制造商和使用前未经纯化。

(我)头孢氨苄一水,Ceftazedime五水化物和头孢呋辛钠(Galaxowelcome埃及,S.A.E, El萨拉姆城,埃及开罗)。(2)Cephapirin钠,Cefazoline钠(布里斯托尔迈尔斯-哑炮制药有限公司,开罗,埃及)。(3)头孢噻肟钠、头孢拉啶、头孢曲松钠(EIPICO,斋月十城,开罗,埃及)。

真实的样品的纯度被紫外测定方法和检查不少于。

(我)高锰酸钾(德国默克公司);摩尔的解决方案是由溶解在100毫升100毫克重蒸馏的水沸腾和过滤通过烧结玻璃紧随其后。

高锰酸钾溶液应该是刚做好的,物质的量浓度titrimetrically检查。

(我)氢氧化钠(El Nasr化工有限公司Abuo Zabbel,埃及);0.75由溶解3 g在100毫升的重蒸馏的水。(2)甲醇(默克公司,达姆施塔特,德国)。

2.3。制药配方

可用以下商业制剂进行了分析。

Ceporex平板电脑和瓶,Fortam瓶和Zinnat瓶(Galoxowelcome埃及,S.A.E, El萨拉姆城,埃及开罗),标签包含250毫克头孢氨苄一水/平板电脑和500毫克相当于500毫克头孢氨苄头孢氨苄钠一水合物/瓶,250毫克头孢他啶五水化物/瓶,分别和头孢呋辛钠250毫克/瓶。Cefatrexyl瓶,Totacef瓶和Velosef平板电脑和悬浮液(布里斯托尔Myers-Squibb制药有限公司,开罗,埃及),标签包含500毫克cephapirin钠/瓶,500毫克cefazoline钠/瓶,分别和先锋霉素500毫克/平板和悬浮液。Cefotax瓶(EIPICO。斋月十城,埃及开罗),标签包含250毫克头孢噻肟钠/瓶。头孢曲松钠瓶(诺华制药有限公司E,埃及开罗),标签包含500毫克头孢曲松钠/瓶。

2.4。标准溶液的制备

原液含有1毫克毫升¹每个头孢菌素是在重蒸馏的水,准备工作标准解决方案包含100克毫升¹是由合适的用重蒸馏的水稀释股票的解决方案。

2.5。推荐过程头孢菌素的决心

2.5.1。初始速率法

50 - 150整除克毫升¹研究了头孢菌素的测试解决方案用移液器吸取到的一系列10毫升容量瓶。1.2毫升氢氧化钠溶液(0.75米)增加了3.0毫升的高锰酸钾溶液(紧随其后米)每个瓶然后体积重蒸馏的水稀释c的混合的内容每个瓶混合好,吸光度的增加在610 nm记录作为时间的函数对试剂空白15分钟同样对待。最初的反应速率在不同浓度得到吸光度时间曲线切线的斜率。校准图表是由策划反应的初始速率的对数与研究药物的摩尔浓度的对数()。

2.5.2。固定时间的方法

在这种方法中,每个样品溶液的吸光度在预选的固定的时间(3分钟)是准确测量和绘制的最终浓度药物。

2.6。确定研究药物在制药配方

2.6.1。平板电脑的过程

准确称取量相当于100.0毫克的每种药物传输的20片粉复合成100毫升容量瓶。溶解在大约20毫升甲醇,传得沸沸扬扬,用近10分钟,合成混合物过滤成圆底烧瓶的移除任何医学“惰性”成分(纤维素二糖),可能会受到高锰酸盐氧化。渣是用大约5毫升甲醇彻底清洗和合并后的滤液清洗解决方案受到蒸发下真空干燥。残留解除在大约20毫升蒸馏水溶解,过滤成100毫升容量瓶。滤纸是用双蒸馏水,彻底清洗,然后合并后的滤液以及清洗解决方案是混合好,完成与相同的溶剂体积,获得1.0毫克m的解决方案。最终的解决方案是定量稀释溶剂获得相同的工作标准溶液为100.0,那么之后的一般步骤。

2.6.2。程序胶囊和悬架

20胶囊的内容被疏散,喜忧参半。然后准确称取量相当于100.0毫克胶囊或疏散干粉暂停每个药物转移到一个100毫升烧杯,然后描述的过程是持续在平板电脑。

2.6.3。瓶的过程

100.0毫克量的每个瓶转移到100毫升容量瓶中,用重蒸馏的水溶解,并完成马克获得解决1.0毫克毫升¹。进一步用重蒸馏的水稀释了获得示例解决方案(100.0克毫升¹),那么接下来的一般步骤。

3所示。结果与讨论

高锰酸钾强氧化剂被用于oxidimetric许多化合物的测定分析方法(36- - - - - -39]。反应过程中,锰的价的变化。heptavalent锰离子改变绿色(Mn VI),而在中性和酸性介质,高锰酸盐是无色(Mn II)进一步降低。高锰酸盐的行为的基础,其用于分光光度法的发展。水在碱性高锰酸钾溶液的吸收光谱中表现出的吸收带530海里。任何研究药物的添加这个解决方案产生一个新的乐队在610纳米(图特征1)。这个乐队是由于锰酸盐离子的形成,导致了头孢菌素的氧化高锰酸钾在碱性介质。颜色的强度随时间;因此基于活动的方法测定了头孢菌素的药物剂量配方。不同的变量影响锰酸盐离子的形成进行了研究和优化。

3.1。高锰酸钾浓度的影响

吸光度增加大幅增加高锰酸钾的浓度(图2)。最大吸光度时获得2.5毫升使用M的高锰酸钾。因此,采用3毫升的高锰酸钾在最后的解决方案被证明是足够的最大浓度头孢菌素用于确定流程(最终的浓度测定米)。

3.2。氢氧化钠浓度的影响

最大吸收了1毫升的0.75 M氢氧化钠时使用。在这卷没有吸光度的变化可以被探测到。所以1.2毫升的0.75 M的氢氧化钠作为一个最优值(图3)。

3.3。温度的影响

在室温下反应速率大大增加随着时间的推移,尽管加热解决方案被发现增加然而但MnO反应的速率₂沉淀下来了,因此室温被选为最适温度。

3.4。化学计量学和反应机理

高锰酸钾和每个之间的化学计量比研究头孢菌素是由工作的方法40,41),被发现(图4)。头孢菌素被发现敏感与碱性高锰酸钾氧化生产绿色达到610海里。因此,反应机理的基础上,提出了文学背景(39)和我们的实验研究方案所示1。

的开放内酰胺环的羟基离子通过中间收益,导致cephalosporoic酸的形成和中间形成速率限制步骤。

3.5。反应的动力学

在最优条件下,研究了头孢菌素的吸收时间曲线与高锰酸钾试剂构造(数字5,6头孢噻肟作为一个代表性的例子)。反应的初始速率是决定吸附时间曲线的切线的斜率。反应对高锰酸盐的顺序决定通过研究不同浓度的反应高锰酸盐与固定研究头孢菌素的浓度。最初的情节率()对初始吸光度线性通过表明最初的起源对高锰酸盐的反应是1。订单对研究头孢菌素是评估通过测量反应的速率在几个头孢菌素的浓度在一个固定的高锰酸盐试剂的浓度。这是由策划反应的初始速率的对数与对数的摩尔浓度头孢菌素和被发现1调查。然而在优化的实验条件下,头孢菌素的浓度测定使用相对过量的高锰酸钾量和氢氧化钠的解决方案。因此pseudo-zero-order条件获得关于它们的浓度。

3.6。定量方法

3.6.1。初始速率法

反应的初始速率会发现符合一级和遵守以下方程:

在哪里是反应速率,吸光度,是测量时间,符合一级速率常数,头孢菌素的摩尔浓度,是最重要的反应。上面的方程是书面的对数形式如下:

使用最小二乘法进行回归分析来评估山坡上,拦截和相关系数。

分析参数和回归分析的结果给出了表2。的价值在回归方程证实,头孢菌素与高锰酸钾的反应符合一级对头孢菌素的浓度。检测的局限性(LOD)计算结果证实了该方法的灵敏度好,因此他们的能力来确定低数量的头孢菌素。


研究了头孢菌素	线性范围,	最小二乘方程		相关
				系数	LOD克毫升¹
	(克毫升¹)	拦截()	斜率()	()

头孢噻肟	1.04到3.14	1.918	1.007	0.9999	0.121
	(5 - 15)
Cephapirin	1.18到3.54	1.866	1.010	0.9999	0.117
	(5 - 15)
先锋霉素	1.43到4.29	1.788	0.9942	0.9997	0.162
	(5 - 15)
头孢氨苄	1.43到4.31	1.856	1.001	0.9996	0.19
	(5 - 15)
头孢他啶	0.78到2.33	2.044	1.046	0.9995	0.233
	(5 - 15)
Cefazoline	1.1到3.3	1.832	0.9918	0.9992	0.28
	(5 - 15)
头孢曲松钠	0.9到2.7	1.884	1.009	0.9994	0.241
	(5 - 15)
头孢呋辛	1.17到3.53	1.985	1.045	0.9996	0.209
	(5 - 15)

操作。固定时间的方法

在这种方法中,反应溶液的吸光度含有不同数量的头孢菌素在预选固定时间测量。校准块吸光度与浓度建立了固定的时间为每个调查的头孢菌素头孢菌素。回归方程、相关系数和检测范围在表3。获得的最低检出限是在固定的时间15分钟。不过3分钟显示更广泛的固定时间量化的浓度范围。


反应时间	线性范围(克毫升¹)	拦截()	标准偏差的拦截()	斜率()	标准偏差的斜率()	相关系数()	LOD (克毫升¹)

头孢噻肟
3	做些	0.00568	0.005827	0.02845	0.0003607	0.9993	0.6144
6	5-19	0.01698	0.005317	0.03472	0.0004140	0.9996	0.4590
9	5—17	0.02618	0.005363	0.04004	0.0004582	0.9997	0.4018
12	5—17	0.02880	0.005112	0.04516	0.0004368	0.9998	0.3395
15	5—17	0.01995	0.005112	0.05102	0.0004368	0.9998	0.3005

Cephapirin
3	做些	0.00105	0.005027	0.02801	0.0003088	0.9995	0.5384
6	5-19	0.03286	0.004621	0.03176	0.0003598	0.9996	0.4364
9	5—17	0.05639	0.003562	0.03525	0.0003043	0.9998	0.30314
12	5—17	0.08327	0.003653	0.03791	0.0003121	0.9998	0.289
15	5—17	0.09054	0.003790	0.04196	0.0003238	0.9999	0.27097

先锋霉素
3	做些	0.01464	0.009607	0.03216	0.0005901	0.9985	0.896
6	5-19	0.02004	0.007665	.03856	0.0005967	0.9993	0.596
9	5—17	0.04891	0.005234	0.04184	0.0004471	0.9997	0.375
12	5—17	0.06645	0.004959	0.04566	0.0004237	0.9998	0.3258
15	5—17	0.07721	0.005174	0.04907	0.0004420	0.9998	0.3163

头孢氨苄
3	做些	0.01573	0.006484	0.03518	0.0003983	0.9994	0.5529
6	5-19	−0.0067	0.007189	0.04353	0.0005580	0.9995	0.495
9	5—17	−0.0012	0.005694	0.04841	0.0004865	0.9997	0.3528
12	5—17	−0.0040	0.005204	0.05354	0.0004446	0.9998	0.2915
15	5—17	−0.0015	0.005412	0.05821	0.0004624	0.9998	0.2789

头孢他啶
3	做些	−0.0029	0.003859	0.01905	0.0002371	0.9993	0.6077
6	5-19	0.03039	0.004045	0.02324	0.0003149	0.9994	0.52216
9	5—17	0.04486	0.003966	0.02871	0.0003388	0.9997	0.41442
12	5—17	0.06577	0.003875	0.03270	0.0003311	0.9997	0.3555
15	5—17	0.07993	0.003785	0.03636	0.0003234	0.9998	0.3128

Cefazoline
3	做些	0.00027	0.006894	0.02935	0.0004235	0.9991	0.70466
6	5-19	0.02604	0.006741	0.03439	0.0005246	0.9993	0.588
9	5—17	0.03064	0.006040	0.04064	0.0005161	0.9996	0.4458
12	5—17	0.04073	0.005576	0.04566	0.0004764	0.9997	0.366
15	5—17	0.03973	0.005958	0.05038	0.0005090	0.9997	0.3547

头孢曲松钠
3	做些	−0.0024	0.004203	0.02274	0.0002582	0.9994	0.55448
6	5-19	0.02739	0.004303	0.02770	0.0003329	0.9996	0.466
9	5—17	0.01350	0.004163	0.03307	0.0003557	0.9997	0.377
12	5—17	0.02534	0.004423	0.03741	0.0003779	0.9997	0.3546
15	5—17	0.03982	0.003818	0.03939	0.0003262	0.9998	0.2907
头孢呋辛
3	做些	−0.0065	0.005980	0.02629	0.0003674	0.9991	0.68238
6	5-19	0.02696	0.005472	0.02994	0.00004260	0.9994	0.54829
9	5—17	0.04286	0.005334	0.03471	0.0004557	0.9996	0.4610
12	5—17	0.05480	0.004229	0.03845	0.0003613	0.9998	0.32996
15	5—17	0.06130	0.005614	0.04266	0.0004796	0.9997	0.2747

根据国际协调会议(我)准则的验证分析方法(42),检出限不需要试验验证过程的一部分。因此更宽的浓度范围和更少的时间的基础上的分析,建议使用的固定时间3分钟的决心。

3.7。验证该方法的有效性

浓度范围(42]建立了确认分析方法提供了一个合适的程度的精度、准确性、线性当应用到样品内含有大量的分析物或极端的指定范围的分析方法43,44]。在这工作,从浓度MM研究初始速率法和研究药物的浓度范围从5到25g m研究了在固定的时间方法研究药物(在预选的固定时间3分钟)。整个组实验进行了通过这个范围,确保验证的过程。线性标定图所有研究药物均获得通过绘制反应的初始速率的对数与对数摩尔浓度的分析物的样品(在初始速率法)在指定的范围内(图7):

或者策划研究药物与药物浓度的吸光度(在固定时间法)在指定的范围内(图8)。

研究了线性初始速率和固定的时间由相关系数的值表示方法和决定系数两种方法(表2和3)。

精度(44)检查三个浓度水平在指定范围内,六个复制测量记录在每个浓度水平。结果记录为百分比复苏标准偏差(表4和5)。


药物	复苏
药物	5.0克毫升¹	9.0g m	15.0克毫升¹

头孢噻肟
Cephapirin
先锋霉素
头孢氨苄
头孢他啶
Cefazoline
头孢曲松钠
头孢呋辛

的意思是6复制SD。


药物	复苏
药物	5.0克毫升¹	9.0g m	15.0克毫升¹

头孢噻肟	98.75±0.8183	100.98±0.8118	100.75±0.6424
Cephapirin	100.28±1.335	99.35±0.7414	100.36±.7051
先锋霉素	100.76±1.164	101.87±0.9712	100.58±0.8675
头孢氨苄	98.59±0.839	100.09±0.5185	100.77±0.6852
头孢他啶	99.66±1.485	100.15±0.8789	99.88±0.6548
Cefazoline	99.63±1.262	101.42±0.5617	99.44±0.6155
头孢曲松钠	99.47±0.9185	100.59±0.9242	99.94±0.5474
头孢呋辛	99.57±0.9475	99.05±0.9773	100.85±0.7630

平均6复制±标准差。

精度(44)检查三个浓度水平,八个复制测量记录在每个浓度水平。结果(表中进行了总结6)。计算相对标准偏差都低于2.2%表明优秀的提出过程的精度水平的可重复性和中间的精度。


药物	量了	恢复()
药物	(克毫升¹)	初始速率法	固定时间的方法

头孢噻肟	5	100.1±1.072	99.82±0.7246
	9	99.88±0.6859	100.9±0.7086
	15	99.95±0.5668	100.6±0.6286
Cephapirin	5	100.16±1.015	100.29±1.144
	9	99.68±0.6840	99.2±0.7160
	15	100.31±0.7624	100.44±0.6225
先锋霉素	5	100.61±0.8049	100.53±1.125
	9	99.94±0.5594	101.84±0.9913
	15	99.70±0.6116	100.51±0.9054
头孢氨苄	5	99.56±0.7435	98.64±0.7306
	9	99.78±0.5811	100.04±0.4796
	15	99.76±0.4575	100.78±0.6091
头孢他啶	5	100.2±1.002	99.53±1.309
	9	100.19±0.7958	100.6±0.9820
	15	99.43±0.8901	99.88±0.6205
Cefazoline	5	99.88±1.066	99.64±1.082
	9	101.07±0.8312	101.45±0.4871
	15	100.44±0.7346	99.46±0.5538
头孢曲松钠	5	99.28±1.154	99.34±0.9175
	9	99.99±0.8687	100.54±0.8347
	15	100.76±0.6403	99.98±0.4933
头孢呋辛	5	100.19±1.19	99.52±0.8834
	9	100.4±0.8276	99.23±0.9490
	15	100.39±0.6692	100.94±0.408

特异性和干扰提议的执行程序的可见区域远离紫外吸收区域研究药物(228 - 300海里),和还原糖的干涉在平板电脑市场被淘汰之前通过与甲醇提取分析。然而观察干扰从精氨酸制定velosef瓶头孢拉啶。因此,该程序不能用于分析头孢拉啶的精氨酸,合适的分离技术分离后的除外。

检测极限(LOD)[42)是基于标准差的计算响应和校准曲线的斜率43]。检测极限被表示为(44]

在哪里是拦截的标准差。校准曲线的斜率。

结果(表中总结2和3)表明该方法的敏感性。根据USP第二十五章验证指南(44),计算LOD值应该通过实验进一步验证。在我们的工作中,取得了较好的效果,计算药物浓度的LOD方程实际上是在这些实验中发现。

定量限度(定量限)计算基于标准差的校准曲线的截距和斜率。在这种方法中,限制o定量表示为(44]

结果(表中总结2和3)表明该方法的敏感性。根据第二十五USP验证指南(45定量限),计算值应通过实验进一步验证。在我们的工作中,取得了较好的效果,计算药物浓度的定量限方程实际上是在这些实验测定的数量。

3.8。应用于制药剂型

的初始速度和固定时间方法提出了动力学分光光度法测定了头孢菌素检测商业制药剂型。研究了头孢菌素的浓度计算了反应的回归方程。该方法的结果(初始速率和固定时间)在统计学上与报道的方法相比(3- - - - - -5),在准确度和精密度。获得的平均恢复值是99.2 - -100.67(表0.6226 - -1.69%7),确保没有干扰其他的添加剂配方研究中。


药物	药物剂型	提出的方法±SD (= 5)		报道±SD方法。
		初始速率	固定的时间	(= 5)

头孢噻肟	Cefotax瓶	100.67±0.9359	99.98±1.146	100.58±0.9753


Cephapirin	Cefatrexyl瓶	100.57±0.9274	99.87±1.112	100.17±1.208


先锋霉素	Velosef悬挂	99.85±1.274	99.4±1.699	99.89±1.190


先锋霉素	Velosef capsuls	100.1±1.071	100.56±0.6226	100.25±0.7994


头孢氨苄	Ceporex瓶	99.69±1.0	100.43±0.918	100.19±0.9310


头孢氨苄	Ceporex平板电脑	99.93±1.370	100.06±1.647	99.98±1.112


头孢他啶	Fortum瓶	99.2±1.261	99.74±1.212	99.78±0.6750


Cefazoline	Totacef瓶	99.69±1.586	99.35±1.059	99.25±1.379


头孢曲松钠	头孢曲松钠瓶	99.92±1.292	99.43±1.185	100.04±0.9742


头孢呋辛	Zinnat瓶	100.31±1.091	99.82±1.105	100.33±0.7431

列表值限制在95%信心;和。

在t- - -测试,没有发现显著差异和理论计算值之间的提议和报道方法在95%置信水平。这表明良好的精密度和准确度的分析研究了头孢菌素药物剂型。

4所示。结论

初始速率和固定的时间方法可以很容易地申请调查测定头孢菌素在纯和剂型不需要精心治疗和乏味的提取生产的发色团。该方法(初始速率或固定时间)是否足够敏感,从而测定低数量的药物,这些优势鼓励的常规质量控制方法的应用研究头孢菌素在工业实验室。最后我们的方法提供了提高选择性的优点,避免干扰的彩色背景和/或浊度的样本,因为它措施的增加吸收能力随着时间的推移对空白同样对待。

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