新的敏感动态光谱光度测量的方法测定奥美拉唑在剂型

文摘

新的快速、敏感和准确的动力学光谱光度测量的方法是,第一次,来确定奥美拉唑(OMZ)在其剂型。方法是基于电荷转移复合物的形成与碘和2,3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone (DDQ)。的变量影响了反应是仔细研究和优化。形成复合物和交互的网站检查UV / VIS、红外光谱、和¹核磁共振技术,分子建模和计算。在最佳条件下,反应的化学计量学OMZ和受体之间被发现1:1。的顺序反应和特定的速率常数测定。配合物的热力学计算和反应机制的假设。初始速度和固定时间方法用于测定OMZ浓度。该方法的线性范围是0.10 - -3.00和0.50 - -25.00 LOD最低的0.03和0.14 分别对碘和DDQ。分析方法的性能统计验证;相对标准偏差< 1.25%的精度和精度小于1.95%。提出的方法成功地应用于分析OMZ剂型;经济复苏是98.91 - -100.32%0.94 - -1.84,发现类似的参考方法。

1。介绍

奥美拉唑(OMZ), 5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl)甲基]亚磺酰)1 h-benzimidazole,是第一个成员的质子泵抑制剂,广泛用于预防和治疗gastro-duodenal溃疡和症状gastrooesophageal回流(1]。此外,它是非常有效的治疗卓——艾氏综合症(1,2]。

治疗的重要性OMZ是背后的发展许多分析方法的测定药物配方和/或生物样品。这些方法包括分光光度法(3- - - - - -13[],电化学方法14),高效液相色谱法(15- - - - - -17),电泳(18]。而电化学、电泳、色谱方法,尽管他们的更高的灵敏度,光谱光度测量的方法更多功能和容易申请。直接紫外分光光度法已被证明是不准确的,由于矩阵的干扰(3]。一些报道可见光谱光度测量的方法(4),基于非选择性氧化OMZ,可能也影响辅料导致不准确的结果。因此,准确的可见光谱光度测量的方法测定OMZ所需仍在质量控制实验室。分子之间的相互作用的电子捐赠药物(19- - - - - -23)和电子受体通常伴随着强烈的电荷转移(CT)复合物的形成(24]。分子的CT复合物OMZ与碘受体和2 3-dichloro-5 6-dicyano-1, 4-benzoquinone (DDQ)受体尚未被研究过。因此,这两种受体被选为本研究分析试剂。动态光谱光度测量的方法在药物分析变得极大的兴趣(25)提供了一些优势,如提高选择性,避免干扰背景颜色和/或浊度的样品,和可能的避免干扰的其他活性化合物存在于商业产品如果他们反对提议的反应条件建立了动力学方法。因此,开发新的动力学光谱光度测量的方法测定OMZ制剂是有针对性的。研究动力学,分子性、热力学和协会的常量CT复合物以及他们考试的光谱技术,分子建模和计算通常提供信息的本质和机制CT复杂的形成。CT与碘复合物的一个重要应用是抗甲状腺活动有望超过100 l.mol缔合常数与碘的药物⁻¹。高于这个值抗甲状腺活动直接相关的价值缔合常数(26]。因此,它是重要的,以确定旁边的缔合常数OMZ-iodine复杂方法开发。

2。实验

2.1。装置

日本岛津公司模型uv - 1601 PC(日本)紫外可见双光束分光光度计与匹配1厘米石英细胞是用来记录的电子吸收光谱和所有测量。光谱被记录在在500 MHz Bruker-Ultra屏蔽仪(美国力量有限公司)。红外光谱记录通过红外光谱模型BX光谱仪(美国优秀)。

2.2。化学物质、试剂和药品配方

OMZ(杂药物有限公司,海得拉巴,印度)作为工作标准。碘,再升华(Riedel-De-Haen AG)、德国),是2毫克毫升⁻¹1、二氯乙烷。解决方案是稳定至少1周。2 3-Dichloro-5 6-dicyano-1 4-benzoquinone (DDQ;默克Schuchardt,德国慕尼黑毫升)的解决方案是4毫克⁻¹每天在乙腈,刚做好的。Gastrazole胶囊(沙特阿拉伯利雅得制药公司),拥有平板电脑(瑞典阿斯特拉捷利康)的标记包含20毫克OMZ每胶囊或平板电脑。在这项研究中使用的所有溶剂和其他化学物质均为分析纯。

2.3。准备的标准和样品的解决方案

2.3.1。准备的标准解决方案

成一个校准瓶100毫升、25毫克的精确重基础、溶解在20毫升1,二氯乙烷(与碘反应)或乙腈与DDQ(反应),并完成了与相同的溶剂体积,获得0.25毫克毫升的股票的解决方案⁻¹。这些股票的解决方案是与各自的进一步稀释溶剂获得合适的浓度,在每个特定分析方法的线性范围。

2.3.2。药片或胶囊的制备方案

二十药片或内容的二十称重和细粉胶囊的配方。粉的量相当于25.00毫克OMZ转入校准瓶100毫升,20毫升的溶解在适当的溶剂,夹杂着用近5分钟。完成了瓶相同体积的溶剂,动摇了15分钟,过滤。第一部分滤液被拒绝和测量体积的滤液稀释定量与相应的溶剂产生合适的浓度,在每个特定分析方法的线性范围。

2.4。一般分析方法

2.4.1。初始速率法

准确的测量整除OMZ解决方案(1.00 - -250.00克毫升⁻¹)被转移到单独的10毫升校准烧瓶。一毫升(2.0毫克碘毫升⁻¹)或DDQ毫升(4.0毫克⁻¹)补充道。解决方案是稀释卷1,二氯乙烷(碘)或乙腈(DDQ)和混合。混合后,反应混合物被监控在室温(25 )和吸光度被记录作为时间的函数为45和5分钟在362或418碘和DDQ,分别对试剂空白同样对待。

2.4.2。固定时间的方法

一毫升的标准或样品溶液的OMZ (1.00 - -250.00克毫升⁻¹)被转移到10毫升校准烧瓶。一毫升(2.0毫克碘毫升⁻¹)或DDQ毫升(4.0毫克⁻¹)补充道。解决方案是稀释体积与适当的溶剂和混合。反应被允许继续45和在室温下5分钟(分别为碘和DDQ。最终的解决方案的吸光度测定碘和DDQ在362年或418年,分别对试剂空白同样对待。

2.5。测定CT反应的化学计量学

工作的连续变异的方法27)是就业。主的克分子数相等的解OMZ和受体被准备。这些解决方案的浓度M(碘)1、二氯乙烷和在乙腈(DDQ)。系列10毫升的部分主解OMZ和受体由10毫升校准烧瓶组成不同的互补的比例(0:10,1:9,9:1、10:0)的反应是根据一般的分析方法对其进行进一步的操作。

2.6。配合物的红外光谱和做准备¹核磁共振测量

一个量0.1更易与(OMZ 35毫克),溶解在适当的溶剂,被添加到一个克分子数相等的数量的受体在圆底烧瓶中包含相同的溶剂30毫升的相应的溶剂,搅拌30分钟。溶剂蒸发压力减少,以及由此产生的残留物是在氯化钙干燥的。用于红外和干残留核磁共振测量。

2.7。缔合常数和自由能变化

的一系列OMZ解决方案(0.410⁻⁴-2.110⁻³米)准备在适当的溶剂中。除了这些解决方案,碘(310⁻³和DDQ (3.6 M)10⁻³米)的解决方案在合适的溶剂中平衡30分钟在恒温控制的水浴。5毫升的每个受体迅速的解决方案是混合的5毫升OMZ解决方案在10毫升校准烧瓶。解决方案的吸光度测定立即在相应的最大值与试剂空白同样对待。

2.8。数据采集和处理

提出的动态数据记录方法转换为幻灯片写+软件,版本5.011(美国先进的图形软件,Inc ., CA)曲线拟合,回归分析,统计计算。初始速率()反应在不同OMZ浓度获得absorbance-time曲线的切线的斜率。校准曲线是由策划反应的初始速率的对数()与摩尔浓度的对数OMZ ()。另外,校准曲线是由策划后的吸光度测量预选的固定的时间与OMZ的浓度。检测的局限性(LOD)和定量的极限(定量限)测定28使用公式:LOD或定量限,在那里LOD和10定量限,SD_一个是拦截的标准差,斜率是。

3所示。结果与讨论

3.1。光谱特性的电荷转移反应

3.1.1。反应与受体

是紫罗兰色的碘溶液,1,二氯乙烷的添加OMZ变成柠檬黄色。检查OMZ-iodine反应产品的吸收光谱显示两个吸收最大值在290和362海里;第一个高峰是关于两个比第二个(图更强烈1)。光谱与tri-iodide离子被发现是相同的(1、二氯乙烷。这个身份在这两种光谱证明了颜色变化和新乐队的出现在290和362海里的形成归因于OMZ-iodine CT与电离结构复杂。这OMZ复杂应该源自早期中间外复杂的解释方案1。确认的CT反应,碘的是紫罗兰色的解决方案1,二氯乙烷的恢复在提取OMZ无机酸溶液从复杂的摇晃。测量进行了362海里,以避免干扰从本机在290纳米的紫外线吸收OMZ。

3.1.2。反应与DDQ

互动OMZ DDQ在非极性溶剂,如氯仿导致较低的彩色CT复合物形成值。然而,在乙腈OMZ-DDQ CT复杂的高价值观的形成。这是归因于从OMZ (D)完整的电子转移到受体一半(A)的形成伴随着强烈的彩色激进的离子在极性溶剂20.),根据计划2。

的高电离能力的驱动力是乙腈离解(数字-模拟)的复杂形成强烈的彩色激进的离子。如图1OMZ没有相当大的吸收带在400 - 600纳米的范围;然而,OMZ-DDQ CT复杂有吸收带的特点是4最大值为346,418,548,588 nm可能由于一个深红色的CT复杂的形成。最大的强度在346 nm两到三倍的最大在418纳米,而最大的强度在418 nm的最大值约为2.7倍548年和588海里。然而,测量在346纳米是不能复制的。调查OMZ-DDQ复杂的电子光谱在乙腈(图作为时间的函数2)透露,深红色的解决方案(吸收带的强度在400 - 600海里地区)开始增加5分钟,然后趋于平稳增加约20分钟,最后开始消失;然而,乐队的强度在346 nm仍然是增加超过3小时。因此,测量在418 nm获取更高的灵敏度和避免在346纳米测量的非再生性。这些光谱特征重合与观察与其他捐助者(DDQ之间的相互作用21,29日,30.)和激进的阴离子的报道值还原法(DDQ获得的31日]。

3.2。优化反应条件

3.2.1之上。试剂浓度的影响

研究试剂浓度CT复杂地层的影响表明,1毫升的碘(2.0毫克毫升⁻¹)和DDQ毫升(4.0毫克⁻¹工作解决方案(即最优浓度。, the final concentrations of both reagents in the measured solution become 0.2 and 0.4 mg mL⁻¹、职责)。更高浓度的试剂导致更高的空白读数或减少吸收强度。

3.2.2。溶剂的影响

为了选择最合适的溶剂,反应进行了在不同的溶剂。小的变化的最大吸收峰出现的位置,和吸收强度也有影响。1、二氯乙烷被发现是一个理想的溶剂在碘的情况下,因为它是有利于tri-iodide离子对的形成。二氯甲烷、氯仿和四氯化碳生产低吸收读数。极性溶剂被发现是不适合作为他们的空白与碘给更高的阅读。然而,乙腈为DDQ发现理想的溶剂,因为它提供了最大的灵敏度。这是由于其高介电常数的最高产量,促进激进的阴离子,除了高受权力DDQ [32]。

3.2.3。反应温度的影响

研究受体的最佳反应温度是由彩色显影后,在不同的温度下(25、40、50、60和)使用的固定浓度的OMZ和受体。结果表明,室温()是最理想的选择和更高的温度被发现减少吸收强度。

3.2.4。影响的时间

自形成彩色CT产品增加随着时间的推移,它被认为是有用的生成absorption-time曲线(图3),以确定的动力学和热力学研究CT反应。这是由监测在室温下显色。完整的颜色开发45和5分钟后获得了碘和DDQ,分别(图3)。发达的颜色保持稳定在室温下至少40和碘和DDQ 20分钟,分别。OMZ-DDQ复杂的吸收强度大幅下降后20分钟。总结了这两种受体的最佳反应条件表1。

3.3。化学计量学的CT反应和该网站的交互

工作的连续变异的方法27)是用于确定OMZ的摩尔比率的两个受体用于这个调查。这些比率是1:1在这两种情况下。这表明只有一个站点参与CT复杂的形成和单价的指控物种是CT的可能的网站的过程。

3.4。光谱研究CT复合体的结构

3.4.1。红外光谱研究

OMZ-acceptors复合物的结构进行了红外光谱技术。绝大多数的红外测量复合物一直关心捐赠者的振动频率的变化,受体和/或两者兼而有之。配合物的红外光谱显示的差异相比OMZ DDQ。这些差异被用来区分弱CT复合物和电子转移或质子转移反应的产物24]。相对于C的伸缩振动频率N和C = O乐队DDQ的红外光谱(2233年,1678厘米⁻¹),一个红移观察这两个乐队的红外光谱OMZ-DDQ复杂(2227、1654厘米⁻¹)。这两个乐队的红移可以表明高电荷密度在相应的官能团21]。这些变化被用作证据CT复合物的形成。红外活性碘受体。因此,我比较了红外光谱的纯OMZ及其相应的CT与调查受体复合物。结果表明,拉伸振动nh -, C = N, C = C, S = O乐队(3447,1627,1472,1077厘米⁻¹、职责)向红转移到较低的频率(3434,1627,1432,1026厘米⁻¹和3422、1618、1452、1018厘米⁻¹OMZ-iodine和OMZ-DDQ CT复合物,职责)。

3.4.2。¹核磁共振研究

在核磁共振光谱的复合物,一般来说,质子供体的转移到一个较低的领域(19,22,23]。的核磁共振光谱OMZ不同受体复合物的被记录在d₆dmso溶液的光谱并与免费药物。3 -甲基,5-methyl 4-methoxy芳香质子和质子在吡啶环的2号位(,2.2,3.7和8.2 ppm, resp)并不影响表明吡啶环可能不提供在电子捐赠。CH的质子₂附加到硫原子()明显转移(对碘和DDQ复合体)。,5-methoxy质子benzimidzole环()显然是在前场的转移()。C4的芳香质子,C6, C7的苯并咪唑环(6.9、7.1和7.5 ppm, resp)显然是在前场的转移(对碘和DDQ复合体)。这些结果表明,电子基网站OMZ接近苯并咪唑的芳香质子,最有可能的imidzole OMZ的一部分。这些数据,再加上上述红外数据,证实了CT OMZ和受体之间的复杂地层。

3.5。电荷转移复合物的分子建模

CT复合物分子建模是使用化学3 d超MOPAC包,版本9.0 (ChemOffice软件、CambridgeSoft公司马剑桥,美国)实现与分子动力学计算软件(平方毫米)。OMZ和DDQ energy-minimized孤单,两个一起来获取最energyminimized OMZ CT复合体的构象,复杂的最低能量为130.673千卡摩尔⁻¹。图4显示最energy-minimized OMZ-DDQ复杂的构象。此外,在所有计算氮原子的总费用。它的发现DDQ攻击OMZ在苯并咪唑啉的面积。它是可以接受的,某些电子密度是所需成就成功的电子转移(24]。比较在所有氮原子的电子密度表明,苯并咪唑氮对位的哟₃群体密度最高(0.323−)比其他氮(−0.133)苯并咪唑和吡啶氮(−0.223)使它更容易捐赠的电子受体。

3.6。研究CT反应机制

光谱的结果证实,只有一个网站为CT复杂的形成是可能的。这个网站,考虑CT复合物的分子模型,假设是OMZ的苯并咪唑啉。因此,可能的反应机制研究受体的基础、以DDQ为例,假设如计划所示3。

3.7。动力学的研究

3.7.1。CT的复杂反应

在上述最佳条件下,反应的absorbance-time曲线OMZ碘和DDQ生成(图3)。的初始利率反应测定absorption-time切线斜率的曲线。反应的受体的顺序决定通过研究不同浓度的反应与固定的浓度OMZ受体。初始速率的情节,对受体的初始浓度线性表示的初始订单反应的受体1。,订单关于OMZ评估率的测量CT反应在不同浓度的OMZ使用固定浓度的受体,它被发现1,太。然而,在优化的实验条件下,浓度OMZ决心使用相对过剩的受体。因此,准一阶条件得到的初始利率CT反应被发现遵守下列方程(33]:

在哪里最初的反应速率,吸光度,是测量时间,符合一级速率常数,摩尔浓度OMZ,是最重要的反应。上面的方程是书面的对数形式如下:

CT反应得到的顺序从山坡上()(OMZ不同浓度)和。获得的结果在表2显示的值(()是0.87和0.991)对碘和DDQ反应,分别。这个证明的顺序研究CT反应是一级反应。速率常数()计算块的斜坡和时间,代表形成复合物的吸光度。表2表示特定的值的CT反应的速率常数OMZ碘和DDQ。

3.7.2章。活化能和活化熵CT复合物

活化能,最小动能分子必须具备为了进行反应,可以确定从阿仑尼乌斯方程34]:

在哪里是特定的反应速率,是一个常数称为阿伦尼乌斯频率因子,Ea是活化能,是绝对温度(273),气体常数(1.987卡尔)。上面的方程是书面的对数形式如下:

动力反应的活化能OMZ研究受体的决心通过研究CT反应在不同的温度下:25岁,40岁,60岁,70和80°C使用固定的浓度OMZ和受体。absorption-time曲线在这些温度建立了确定初始利率,然后策划和1 /T确定斜率(ea / 2.303R)和拦截(线的)。获得的激活能量研究配合物的表所示2。负号表明,CT复杂地层增加温度下降。此外,活化熵的变化过渡态的复合物决心使用下列方程(34]:

在哪里一个阿伦尼乌斯频率因子,绝对温度,气体常数,阿伏伽德罗常数(),普朗克常数(),活化熵的变化()。获得大的负熵的激活复合体(表2)支持更多的极地过渡态的形成在极性溶剂中。

3.7.3。缔合常数和标准自由能变化的CT复合物

缔合常数是在相应的评估为每一个使用Benesi-Hildebrand OMZ-acceptor复杂方程(35]:

(在哪里)受体的浓度;()捐赠的浓度;是复杂的形成于特定波长的吸光度;,复杂的摩尔吸光系数形成特定的波长;是复杂的缔合常数(l摩尔⁻¹)。在策划的值)/与l / (),得到了直线,缔合常数,相关系数,OMZ-acceptor复合物的摩尔吸光系数(表计算2)。

标准自由能变化的复杂与缔合常数由以下方程(34]:

在哪里的标准自由能变化复杂;气体常数;在开尔文(绝对温度);是OMZ-acceptor复杂的缔合常数(l摩尔⁻¹)。相比OMZ-iodine复杂,OMZ-DDQ复杂的缔合常数低得多的价值(CT复合物的共同特征受体)由于原始亲水的分离复杂的激进的阴离子(24]。然而,观察到的高价值的缔合常数与碘表明CT复杂OMZ-iodine形成复杂的强类型(21]。许多应用程序的CT复合物,CT的缔合常数的测定配合物的药物与碘可以确定药物的抗甲状腺活动(26]。因此,测定OMZ-I的缔合常数₂CT复合物()可以确定潜在的医源性抗甲状腺的作用OMZ,并可能代表进一步药品安全评估工具。这将是特别有价值的预防新生儿的甲状腺功能障碍(26]。

3.8。验证所提出的动态方法

3.8.1。线性和检测的局限性

初始速率的方法。
在上面描述的最佳条件下,总结在表1,最初的CT反应OMZ受体将遵循符合一级动力学,发现服从以下方程: 使用最小二乘法进行回归分析来评估斜率,拦截和相关系数。分析参数和回归分析的结果给出了表3。检测的局限性(LOD)计算,发现是0.24(0.08和),而量化的限制(定量限)是0.73摩尔(0.25和分别)碘和DDQ方法。这些低值证实了良好的初始速率敏感性的方法,因此其能力来确定OMZ的线性范围(),(分别)碘和DDQ方法。

固定的时间的方法。
在这种方法中,反应的吸光度的解决方案包含不同数量的OMZ预选的固定的时间测量。标定块的吸光度与浓度的OMZ建立在固定时间反应(表4)。回归方程、相关系数和极限的检测和量化表4。检测和量化得到的最低限制固定45分钟(碘)和4和5分钟(DDQ)方法,分别。然而,固定时间5分钟(碘)和1分钟(DDQ)方法为量化显示广泛的动态范围。因此,在此基础上分析的更广泛的动态范围和更少的时间,5和1分钟的固定时间碘和DDQ方法,分别被推荐用于测定OMZ固定时间的方法,如果灵敏度不是必需的(否则,固定时间45和5分钟来说都是更好的方法,分别地)。
很多优势的动态光谱光度测量的方法,一个重要的优势是,长反应时间可以克服通过应用初始速率的方法。这是在我们建议的碘的方法。因此,初始速率比固定时间对碘的首选方法。然而,固定的时间比初始速率对DDQ首选方法由于其短的反应时间(5分钟)。

3.8.2。精密度和准确度

精密度和准确度进行了测试,应用提出的方法使用相同的实验条件下所描述的一般分析方法。

提议的方法的精度是决定(36)三个浓度水平的OMZ (0.5, 1.5,,碘为2.0、10.0和DDQ方法)。这是由五个复制的每个样品测定浓度初始速率和固定的时间的方法。结果表明,相对标准偏差(rsd)的值不超过1.25。

提出的方法的准确性也使用相同的评估并发扬OMZ(上述)浓度。表5显示经济复苏结果(98.50-100.80),相对标准偏差不超过1.95,证明该方法的精度高。这高水平的精密度和准确度的适用性提出了质量控制方法分析OMZ制剂。

3.8.3。特异性和干扰

提出的动态测量方法的优势,所有执行的可见区域,远离紫外线吸收附近的干扰物质可能coextracted OMZ-containing剂型。赋形剂的剂型的潜在干扰进行了研究。样本由混合的已知量(20毫克)OMZ各种大量的常见的辅料如淀粉、葡萄糖、乳糖、金合欢、硬脂酸镁。结果(表6)显示,没有观察到任何干扰这些辅料与拟议的方法。

3.8.4。强度和鲁棒性

强度测试是通过应用该方法OMZ使用相同的操作条件下的试验,但使用两种不同的工具在两个不同的实验室和不同的时间。实验室之间和日常变化的结果重现性好,相对标准偏差不超过3所示。

提出了程序的健壮性评估的影响小受体试剂的浓度的变化(在±5在反应温度)或(提出的设计方法的分析性能。在这些实验中,实验变量之一是改变,而其他人则保持不变,经济复苏的百分比计算。结果发现,无论是温度(23、25和测试)和试剂的浓度(1.9,2.0,和2.1毫克毫升⁻¹碘和3.8、4.0和4.2毫克毫升⁻¹DDQ试剂进行测试)显著影响结果;经济复苏的百分比是。这提供了一个指示在日常工作提出了方法的可靠性。

3.9。应用该制剂的分析方法

根据获得的验证结果,该过程被认为是适合OMZ的常规质量控制分析。建议和参考方法(12)被应用于测定OMZ剂型。结果通过该方法获得的统计与参考方法。标签数量的恢复(表7)。的结果- - -测试显示,之间没有显著差异被发现在95的建议和参考方法置信水平对精度和准确性。事实证明的适用性提出了质量控制方法分析OMZ与可比的制剂分析性能。

4所示。结论

目前工作利用彩色CT复合物OMZ碘和DDQ新发展的简单、快速、敏感、准确的动力学光度方法分析OMZ剂型。获得的CT复合物研究了紫外可见分光光度法,红外光谱、和¹核磁共振光谱技术,通过计算分子建模。合理的机制这些CT反应基于光谱研究假设。拟议中的动力学方法优于之前报道的光谱光度测量的方法的灵敏度和选择性改善因为拟议的方法(线性范围的敏感性低)是高于所有报告光谱光度测量的方法(线性范围报告的最低)的测定OMZ [3- - - - - -13]。此外,大多数报道的测量光谱光度测量的方法进行低波长(在258 - 320海里)这可能是受到的赋形剂剂型与拟议中的动力学方法(5- - - - - -10]。此外,一些报道的比色方法耗费时间(4,9),和其他一些已经被证明是错误由于矩阵的干扰3]。

承认

作者感谢药品药物化学(Assiut大学制药、学院)进行分子建模。

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