新中氟西汀的光度和荧光的方法测定制药配方gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

新的简单和敏感光度和荧光的方法已经开发和验证盐酸氟西汀的决心(FLX)制药配方。分光光度法是基于FLX的反应,2-naphthoquinone-4-sulphonate (nq)在碱性介质pH值(11)形成一个橙色的产品以490海里。荧光的方法是基于FLX的反应与4-chloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1 3-diazole (NBD-Cl)在碱性介质pH值(8)形成一个高度测量荧光产品在545 nm激发后490海里。变量影响的反应FLX nq和NBD-Cl仔细研究和优化。研究了反应的动力学和反应机制。在最佳反应条件下,良好的线性关系被发现之间的阅读和FLX的浓度在0.3 6和0.035 - -0.5的范围内gydF4y2BaggydF4y2Ba分别的光度和荧光的方法。检测的极限是0.1和0.01gydF4y2BaggydF4y2Ba分别的光度和荧光的方法。这两种方法成功应用于制药配方FLX的决心。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

氟西汀(FLX);(3gydF4y2BaRSgydF4y2Ba)- - -gydF4y2BaN-methyl-3-phenyl-3 - [4 - (trifluoromethyl)苯氧基]propane-1-amine盐酸是最广泛的规定选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。FLX也是唯一有效治疗强迫症的gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。口服后吸收良好,需要6 - 8个小时到达等离子体峰值。它有一个长半衰期时间允许每周给药的介绍。停药后不良反应的FLX的分辨率是缓慢的gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。这些综合素质FLX抗抑郁药物在世界范围内最广泛的规定。gydF4y2Ba

FLX被滴定分析确定其制药配方(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),核磁共振光谱法(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),电位法(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),薄层色谱法(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),液相色谱(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),气相色谱法(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba],毛细管电泳(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。这些方法是费时的,乏味的,和/或致力于复杂和昂贵的分析仪器。分光光度法(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和荧光分析gydF4y2Ba13gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)是最方便技术由于其固有的简单性,高灵敏度,低成本、质量控制实验室和广泛的可用性。不幸的是,光谱光度测量的(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba和荧光的gydF4y2Ba25gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba)测定方法,已报告的FLX制药配方与一些主要相关缺陷,如缺乏选择性[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba],乏味的萃取过程[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),和耗时的gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。因此,开发新的替代FLX的光度和荧光的方法测定,可以克服现有方法的缺点是非常必要的。gydF4y2Ba

1,2-Naphthoquinone-4-sulphonate (nq) [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba)和4-chloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1 3-diazole (NBD-Cl) [gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba)被用作derivatizing试剂光度和荧光的方法发展的许多制药胺的测定。FLX胺,是一个潜在的候选人nq和NBD-Cl反应。本研究致力于探讨FLX的反应试剂,反应和就业发展的新的简单中FLX的光度和荧光的方法测定其制药配方。gydF4y2Ba

2。实验gydF4y2Ba

2.1。装置gydF4y2Ba

双光束v - 530 (JASCO有限公司有限公司,日本京都)紫外可见光分光光度计与匹配1厘米石英电池被用于所有的光谱光度测量的测量。fp - 6200荧光计(JASCO有限公司),用1厘米石英细胞,用于荧光的测量。酸度计,350型(毕比科学有限公司T / Jenway,埃塞克斯,英格兰)和MLW类型自动调温控制水浴(Memmert GmbH Co。元音巴赫,德国)。gydF4y2Ba

2.2。试剂和材料gydF4y2Ba

盐酸氟西汀(FLX;苏威制药、Suresnes、法国)获得和用作接收;它的纯度是gydF4y2Ba%。0.5% (w / v)的解决方案1,2-naphthoquinone-4-sulphonate (nq;美国圣路易斯奥尔德里奇化工有限公司)是由在50毫升蒸馏水溶解250毫克。解决方案是刚做好的,受光照时使用。一个解决方案的0.2% (w / v) 4-chloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1, 3-diazole (NBD-Cl;美国圣路易斯西格玛化工有限公司)是刚做好的50毫升丙酮溶解100毫克。克拉克和滑缓冲溶液是由混合50毫升0.2水溶液的硼酸和氯化钾(1升含有12.368克的硼酸和14.90 g(氯化钾)与21.3毫升的0.2 M氢氧化钠标准瓶200毫升(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba酸度计,调整。使用以下药物配方:百忧解(礼来公司& Co . Ltd .)汉普郡,英国),Fluzac(利雅得制药、利雅得,沙特阿拉伯),salipax (Mepha有限公司Aesch-Basilea瑞士),flutin(埃及开罗的埃及国际制药工业有限公司),和octozac(10月制药,埃及开罗)胶囊标签包含20毫克FLX每胶囊。双重蒸馏水是通过wsc - 85水净化系统(美国肯特汉密尔顿实验室玻璃有限公司)和使用工作。所有的溶剂和材料在整个研究均为分析纯。gydF4y2Ba

2.3。准备的解决方案gydF4y2Ba

2.3.1。标准FLX的解决方案gydF4y2Ba

准确称取量(50毫克)FLX的定量转移到25 mL校准烧瓶,溶解在20毫升蒸馏水,完成与相同体积溶剂获得股票的解决方案2毫克gydF4y2Ba。股票的解决方案被发现稳定至少两周时保存在冰箱里。股票的解决方案是进一步稀释用水在3-60获得工作的解决方案gydF4y2BaggydF4y2Ba和0.35 - 5gydF4y2BaggydF4y2Ba分别的光度和荧光的方法。gydF4y2Ba

2.3.2。制药配方样品gydF4y2Ba

20胶囊的内容重,细粉。准确称取粉量相当于100毫克的活性成分是转移到校准瓶100毫升、并在大约40毫升蒸馏水溶解。瓶的内容被传得沸沸扬扬,用近5分钟,然后完成与水体积。内容是混合好,过滤;第一部分滤液的拒绝。过滤后的溶液与蒸馏水稀释定量获取合适的浓度分析光度和荧光的方法。gydF4y2Ba

2.4。一般推荐程序gydF4y2Ba

2.4.1。分光光度法测定gydF4y2Ba

一个包含3-60毫升FLX的解决方案gydF4y2BaggydF4y2Ba被转移到单独的10毫升校准烧瓶。一毫升克拉克和滑缓冲溶液的pH值增加了11其次是1毫升nq (0.5%, w / v)的解决方案。反应的解决方案是允许在室温下进行(gydF4y2Ba°C) 10分钟,完成与甲醇体积。最终的解决方案是测量在490 nm试剂空白准备以同样的方式与1毫升水而不是1毫升样品溶液。gydF4y2Ba

2.4.2。荧光的方法gydF4y2Ba

一个包含0.35 - 5毫升FLX的解决方案gydF4y2BaggydF4y2Ba被转移到单独的10毫升校准烧瓶。一毫升克拉克和滑缓冲溶液的pH值gydF4y2Ba紧随其后的是添加了1毫升的0.2% (w / v) NBD-Cl解决方案。在恒温控制的反应混合物被允许继续在70°C水浴20分钟,然后冷却到室温(gydF4y2Ba°C)。反应混合物冷却后,被添加1毫升的0.1米、酸化和完成与乙腈体积。相对荧光强度(RFI)是测量产生的解决方案gydF4y2Ba= 490海里,gydF4y2Ba纳米与试剂空白准备以同样的方式与1毫升水而不是1毫升样品溶液。gydF4y2Ba

2.5。化学计量比的确定gydF4y2Ba

极限对数法(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba)是就业。两组实验进行了使用上面描述的一般推荐程序。第一组实验是用不同浓度的分析纯试剂固定FLX的浓度。第二组实验是用不同浓度的FLX固定每个试剂的浓度。的对数,得到吸光度与nq(反应)和RFI(与NBD-Cl反应)策划的函数的对数浓度的试剂和FLX的第一和第二组实验,分别。拟合线的斜坡两组实验计算。这些实验中使用的浓度如下。gydF4y2Ba

2.5.1。反应与nqgydF4y2Ba

第一组实验是用不同浓度的nq (gydF4y2Ba在固定FLX的浓度(M)gydF4y2Ba米)。第二组实验进行使用不同浓度的FLX (gydF4y2Ba米)以固定浓度nq (gydF4y2Ba米)。gydF4y2Ba

2.5.2。反应与NBD-ClgydF4y2Ba

第一组实验是用不同浓度的NBD-Cl (gydF4y2Ba在固定FLX的浓度(M)gydF4y2Ba米)。第二组实验进行使用不同浓度的FLX (gydF4y2Ba以固定NBD-Cl浓度(M)gydF4y2Ba米)。gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

3.1。吸收和荧光光谱gydF4y2Ba

记录FLX的吸收光谱与水(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。发现的最大吸收峰(gydF4y2Ba)FLX的260海里,其摩尔吸光系数(gydF4y2Ba)是gydF4y2BalgydF4y2Ba。因为高度的蓝移gydF4y2BaFLX,决心在制药配方的基础上直接测量其吸收的紫外线是容易受到潜在的干扰coextracted常见的辅料。,低gydF4y2Ba值可能最终导致可怜的敏感性。因此,FLX的衍生更多的红移吸光导数是必要的。FLX之间的反应和执行nq,记录产品的吸收光谱对试剂空白。该产品是橙色展出gydF4y2Ba在490纳米(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。显然,gydF4y2Ba由230海里FLX-NQS导数的红移。这么高的红移可能最终消除任何潜在干扰。,的价值gydF4y2Ba(灵敏度)大大增强gydF4y2BalgydF4y2Ba。因此,光谱光度测量的测量进行了490海里。gydF4y2Ba

FLX没有原生的荧光,从而与fluorogenic衍生化试剂荧光测定的是必要的。NBD-Cl形式高度与二级胺荧光衍生使用相对温和的反应条件(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba33gydF4y2Ba];因此,它被选为FLX derivatizing试剂。由于存在不稳定氯的化学结构NBD-Cl,每天新鲜的解决方案是准备在目前的研究和测试。发现FLX与NBD-Cl反应,形成黄色荧光的导数。这个导数表现出最大荧光强度(gydF4y2Ba)在545海里后激发波长(gydF4y2Ba)的490海里。反应产物的激发和发射光谱与NBD-Cl FLX的图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

3.2。反应变量的优化gydF4y2Ba

3.2.1之上。试剂浓度的影响gydF4y2Ba

nq和NBD-Cl浓度的影响在他们的反应FLX透露,反应是依赖于试剂的浓度随着数据的增加与试剂浓度的增加(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。最高读数的浓度范围达到0.25 - 1和0.1 - -0.4% (w / v) nq NBD-Cl,分别。高精确值,进行了进一步的实验使用nq和NBD-Cl 0.5和0.2%,分别。gydF4y2Ba

3.2.2。pH值的影响gydF4y2Ba

FLX的pH值对反应的影响与nq和NBD-Cl被进行调查的反应不同的缓冲溶液pH值。结果显示,FLX有困难与nq和NBD-Cl酸性反应媒体(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。这可能是由于氨基的存在的盐酸FLX的盐,因此失去了亲核取代能力。随着pH值的增加,阅读迅速增长,作为FLX的氨基(盐酸盐)变成自由氨基,从而促进亲核取代。的最大读数在pH值达到11岁和8岁的反应与nq NBD-Cl,分别。在更高的pH值,大幅减少读数发生。这可能是由于氢氧根离子的数量的增加,抑制与nq和NBD-Cl FLX的反应。gydF4y2Ba

3.2.3。温度和时间的影响gydF4y2Ba

研究了温度对反应的影响,进行反应在不同的温度下(25 - 90°C)。发现与nq FLX的反应并不是通过增加温度,影响和反应在室温下(gydF4y2Ba°C)去完成在10分钟内,和更长的反应时间25分钟并不影响反应(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。因此,进一步的实验涉及nq试剂在室温下进行(gydF4y2Ba°C) 10分钟。gydF4y2Ba

与NBD-Cl FLX的反应在室温下(gydF4y2Ba°C)被发现非常缓慢,因为它需要超过1小时完成(图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。因此,反应在不同的温度升高(40 - 70°C)的不同时期,和诱导荧光测定的强度。最优条件视为高RFI值的条件下,高可重复的结果,和舒适的测量(宽高原地区RFI-time曲线)可以获得。结果表明,反应是依赖于温度,和最优条件是通过加热反应20分钟(图70°CgydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.2.4。稀释溶剂的影响gydF4y2Ba

用水稀释后反应的解决方案,得到了胶体显示不完整FLX-NQS和FLX-NBD衍生品在水中的溶解度。因此,水不能用来稀释。为了选择最合适的有机溶剂稀释反应的解决方案,不同的溶剂进行了测试:甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二甲亚砜、和1,4 -二恶烷。最高读数得到甲醇时用于稀释。观察NBD-Cl,相当高的荧光背景。这是归因于NBD-Cl到相应的羟基衍生物水解,即4-hydroxy-7-nitrobenzo-2-oxa-1, 3-diazole (NBD-OH) [gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。NBD-OH被发现的荧光猝灭通过减少反应介质的pH值小于1 (gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。因此酸化反应混合物稀释前和RFI的测量是必要的,以显著降低背景荧光。与此同时,反应产物没有影响,从而最终敏感性增强。发现所需的浓度的盐酸酸化是0.01米(即在最后分析解决方案。1毫升的0.1米)。gydF4y2Ba

3.2.5。发色团的稳定性和荧光团gydF4y2Ba

稀释后的反应的解决方案,这是发现,发色体的吸光度(FLX-NQS)和荧光团的FI (FLX-NBD)保持稳定至少4小时。这使得处理大批量的样品,和他们的舒适与方便测量。这增加了便利的方法以及该方法适用于大量样品。gydF4y2Ba

3.3。化学计量学和动力学的反应gydF4y2Ba

在最优条件下(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),反应的化学计量学FLX nq和NBD-Cl被限制了对数法(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。在每种情况下,得到了两条直线(图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。这些线的斜坡是类似的确认gydF4y2Ba比例的反应。根据这个比例,反应通路被假定是如图gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在最佳条件下,反应的讯号曲线在不同浓度的FLX (gydF4y2Ba和gydF4y2Ba反应与nq NBD-Cl M, resp)与固定浓度的nq (gydF4y2BaM)和NBD-Cl (gydF4y2Ba米)生成的。初始反应速率(gydF4y2BaKgydF4y2Ba从这些曲线的斜坡)测定。反应速率的对数(gydF4y2Ba)绘制作为FLX浓度的对数函数(gydF4y2Ba)。直线的斜率值0.9708 (nq)和0.8378 (NBD-Cl)是通过拟合数据以下方程:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaKgydF4y2Ba是反应速率,gydF4y2Ba速率常数,gydF4y2BaCgydF4y2BaFLX的摩尔浓度,gydF4y2BangydF4y2Ba(回归线的斜率)是最重要的反应。山坡上的值(gydF4y2Ba1)证实,该反应是一级反应。然而在优化反应条件下,nq的浓度和NBD-Cl FLX的比这更过度反应的解决方案。因此,反应被认为是准一阶反应。gydF4y2Ba

3.4。表观速率常数和活化能gydF4y2Ba

与nq FLX的反应不受温度的影响,因此,它是排除从这个调查。RFI-time曲线与NBD-Cl FLX的反应被执行生成的反应在不同的温度下(25、40、50、60和70°C)使用固定FLX的浓度(gydF4y2Ba米),NBD-Cl (gydF4y2Ba米)。从这些曲线,表观速率常数进行了计算。活化能,定义为最小动能分子拥有为了进行反应,确定使用阿仑尼乌斯方程[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BakgydF4y2Ba表观速率常数,gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是频率因子,Ea是活化能,gydF4y2BaTgydF4y2Ba是绝对温度,gydF4y2BaRgydF4y2Ba气体常数(1.987卡尔gydF4y2Ba)。的值gydF4y2Ba绘制的函数1 /gydF4y2BaTgydF4y2Ba。直线的斜率(=gydF4y2Ba)的值gydF4y2Ba获得(图gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。活化能的计算,发现是6.68千卡gydF4y2Ba。这种低活化能解释说,与NBD-Cl FLX的反应很容易发生在较弱的条件下,和NBD-Cl可以作为一个有用的分析纯试剂在FLX的荧光测定。gydF4y2Ba

3.5。验证的方法gydF4y2Ba

3.5.1。线性、检测的局限性gydF4y2Ba

在拟议的方法,线性情节(gydF4y2Ba)取得了良好的相关系数在0.3 6和0.035 - -0.5的浓度范围gydF4y2BaggydF4y2Ba分别的光度和荧光方法(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。检测的局限性(LOD)和定量(定量限)测定gydF4y2Ba39gydF4y2Ba使用公式:LOD或定量限=gydF4y2BaκgydF4y2BaSDa / b,gydF4y2BaLOD和10定量限,SDa是拦截的标准差,b是斜率。LOD值分别为0.1和0.011gydF4y2BaggydF4y2Ba和定量限分别为0.3和0.033gydF4y2BaggydF4y2Ba光度和荧光的方法,分别为(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.5.2。再现性gydF4y2Ba

该方法的重现性是由复制工作标准的五个独立的分析解决方案。方法给了令人满意的结果;相对标准偏差(rsd)分别为1.52和3.37%的光度和荧光的方法,分别为(表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),说明提出方法的重现性好。这对精度和精度水平是足够的常规分析FLX的质量控制实验室。gydF4y2Ba

3.5.3。准确性和特异性gydF4y2Ba

提出的方法的准确性是评价FLX的恢复研究添加浓度。经济复苏的价值观gydF4y2Ba和gydF4y2Ba%的光度和荧光的方法,分别为(表gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),说明提出方法的准确性。被调查评估方法的特异性干扰负债从常见的辅料,可能被添加在制药配方。混合样本由已知量(20毫克)FLX的各种常见的辅料数量:淀粉、葡萄糖、乳糖、金合欢、滑石和硬脂酸镁。这些laboratory-prepared样本分析该方法应用推荐的一般程序。平均回收率值gydF4y2Ba和gydF4y2Ba%的光度和荧光的方法,分别为(表gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。这些数据证实了没有任何常见的辅料干扰FLX的测定方法。gydF4y2Ba

3.5.4。鲁棒性和强度gydF4y2Ba

鲁棒性检测评价小的变化的影响变量对其分析性能的方法。在这些实验中,改变了一个参数,而其他人则保持不变,每次都和经济复苏的百分比计算。发现小变异方法变量没有显著影响的程序;恢复值是97.5gydF4y2Ba1.9%。最关键的因素影响结果的pH值,应调整的最佳范围gydF4y2Ba0.2。强度测试也通过应用FLX的化验方法使用相同的操作条件但使用两种不同的工具在两个不同的实验室和不同的时间。结果从实验室之间和日常变化是可再生的,相对标准偏差不超过4%。gydF4y2Ba

3.6。应用程序的方法gydF4y2Ba

很明显从上述结果,该方法给满意的结果与FLX的大部分。因此其制药配方受到FLX的分析内容提出和官方的(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)方法。标签声明百分比gydF4y2Ba和gydF4y2Ba%的光度和荧光的方法,分别为(表gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。从官方获得这些结果与统计分析方法的准确性(通过gydF4y2BatgydF4y2Ba(以及)和精度gydF4y2BaFgydF4y2Ba以及)。没有发现显著差异之间的计算和理论价值gydF4y2BatgydF4y2Ba- - -gydF4y2BaFgydF4y2Ba测试在95%置信水平证明类似FLX的准确度和精密度的测定方法。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

本文描述的评价nq和NBD-Cl分析试剂的发展简单、敏感、准确的光度和荧光的方法,分别测定FLX的散装和制药配方。描述方法优于之前报道的光度和荧光的方法的简单性和敏感性。提出的方法具有可比性分析表演和没有任何潜在的干扰。这使执行的灵活性的优势分析任何可用的工具。因此,这些方法可以推荐FLX的常规分析质量控制和临床实验室。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢阿卜杜勒阿齐兹国王科技城工作的金融支持的研究资助。84 - 17所示。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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