文摘
复发性流产(RPL)是精神上和身体上都健康问题影响约1 - 5%的育龄妇女。病因RPL是复杂的,涉及染色体异常、自身免疫疾病、代谢紊乱,子宫内膜功能障碍。堕胎的原因仍然未知在50%以上的这些情况。随着科学技术的发展,越来越多的学者关注这一领域,发现遗传因素可能起着关键作用在原因不明的RPL,如embolism-related基因、免疫factor-related基因,和染色体数值,结构性变化。本文总结了遗传因素与RPL有关,包括基因突变和基因多态性,染色体变异,染色体多态性。发现了许多相关遗传因素是人口和地理相关的,其中一些可用于风险预测或筛查RPL的病因。然而,很难预测和防止RPL由于不确定的发病机制和临床表现高度变量。因此,遗传因素的RPL仍然需要大量的研究来获得更准确的理解其发病机理和提供更多的筛查和预防RPL检测手段。
1。介绍
复发性流产(RPL)是一种常见的人类生殖障碍,越来越影响发病率大约1 - 5%的育龄妇女(1]。估计的平均患病率RPL孕妇在1 - 4%之间是基于数据从大规模研究在欧洲和美国,其中约50%的女性患有不明原因RPL [2,3]。欧洲人类生殖与胚胎学协会(次于RPL定义为三个或更多的连续失败在20 - 24周的妊娠(怀孕4),美国生殖医学协会(ASRM)定义RPL是两个或两个以上的怀孕失败(5]。英国皇家妇产科学院之内RPL定义为胎儿损失发生三次以上连续相同的性伴侣,在妊娠24周之前。RPL是多因素疾病,其发病机制涉及多个风险因素。包括子宫解剖异常、遗传缺陷(亲代染色体异常)、内分泌和代谢紊乱(甲状腺功能减退、糖尿病),血栓形成,自身免疫(antiphospholipid综合症)6- - - - - -8]。虽然这些和其他相关因素已确定,超过一半的RPL病因的确切原因尚不清楚(9- - - - - -11]。协会也有许多研究证明怀孕损失和一个女人的年龄,怀孕的风险损失最低的25 - 29岁的女性(9.8%),增加30至35岁的女性,然后急剧上升到33.2%的40到44岁年12]。随着生殖遗传学的发展,已经取得了许多进步目标基因多态性和基因突变,核型异常,在RPL夫妇和胚胎染色体异常,胚胎染色体异常的速度被发现在一般人群(60%13和RPL的发病率是29% - -60%14- - - - - -16]。因此,本文将审查上述RPL的遗传因素。
2。方法
研究对象选择标准如下:遗传因素与复发性流产有关。访问文学:选择PubMed作为搜索数据库和搜索与“复发性流产、遗传因素、遗传多态性、染色体异常”作为关键字。有许多致病因素与RPL,如基因多态性和突变,核型异常,以及胚胎染色体异常。很多文章都建议在与RPL包括血管生成相关的基因多态性,血栓形成,免疫,雌激素受体。一些建议新的可能性金属蛋白酶基因多态性,ATP 6 v1g3基因、细胞质GST基因,和时钟基因。许多文章阐明染色体畸变与RPL包括染色体数目异常和染色体结构异常(易位、反演等)。一小群文章暗示新的可能性,如关闭胎盘嵌合和扭曲X失活。
3所示。突变和基因多态性
基因多态性意味着结构或核苷酸排列相同的个体之间的基因可能会有所不同。这是一个等位基因的变异并不影响基因的功能,但可以用作标记来区分个体。其形成机制是基因突变。
3.1。与血管生成相关的基因
胎盘绒毛和胚胎血管的生成是一个关键的步骤是在胚胎发育和胚胎植入的最重要的条件。的主要诱导血管生成刺激滋养层扩散至关重要,胚胎血管发展,孕产妇和胎儿血液细胞的生长在怀孕早期(17]。血管内皮生长因子(VEGF)和一氧化氮合酶(NOS)是可能的监管与RPL相关的因素。VEGF基因多态性影响蛋白表达通过改变基因的转录活性。VEGF的表达不足,影响胎盘绒毛的生产和化生的船只,导致胚胎的血液供应不足,导致胚胎发育不良,导致RPL。号是一氧化氮(NO)代谢的关键酶。遗传多态性可导致内皮一氧化氮合酶构象的变化(以挪士)和影响以挪士活动,导致没有合成减少。没有是平滑肌松弛剂,并降低没有合成导致血管通透性和胎盘血流减少,从而抑制胚胎着床。也没有水平调节胎盘绒毛膜促性腺激素,与胚胎发育(13]。
作为血管生成因素可能与RPL有关人口在几个(18),VEGF在胎儿和胎盘血管生成中起着重要作用。此外,胎盘VEGF分泌的子宫内膜,胎盘,内皮细胞和血管平滑肌细胞(19]。receptor-containing激酶插入域,也称为VGEF受体2,据报道,通过VGEF-KDR通路(胎盘血管生成的影响18,20.]。几个KDR基因的单核苷酸多态性(snp)已报告相关的各种疾病,如nonsmall细胞肺癌、乳腺癌、冠心病和RPL。然而,KDR的影响随不同的民族21]。许多基因关联研究检查了可能的单核苷酸多态性在VEGF和RPL易感性之间的关系。例如,最近的一项荟萃分析(22]显示,rs1570360多态性,rs3025039 rs2010963, rs3025020与RPL易感性。稍后的研究(23]表明,1612 g > A和1725 g > A多态性VEGF 3′utr在韩国妇女RPL易感性相关,VEGF 3′utr多态性可以作为生物标志物检测RPL风险。研究人员还发现增加VEGF的表达及其可溶性Fms-like酪氨酸激酶1 (sFlt-1)在胎盘的正常发展,这表明VEGF信号是一个关键的中心在胎盘发育胚胎血管生成和血管生成。RPL是功能失调的病理特征之一,血管生成和血管生成,这意味着VEGF的失调可能的相关性RPL [24]。除了VEGF,它也表明,减少Cx43表达也可能引起血管功能障碍和血管生成障碍(25]。
的G894T NOS3基因的等位基因变体有保护作用的发展RPL女性。因此,G894T等位基因变异可能是一个因素在疾病的发展26]。然而,更多的基因协会和功能在不同人群的研究是必要的澄清的贡献NOS3 + 894 G / T基因变异IRSA (27]。Shin et al。28)研究了三个常见的以挪士基因多态性(−786 T > C, 4 a4b, 894 g > T)和RPL。以挪士894 gt + TT基因型- 786 t - 4 b - 894 t单体型被认为是显著相关的RPL韩国女人。此外,Parveen et al。29日)发现,至少有三个常见的以挪士基因的多态性,即12862 > G, Glu298Asp,和4 VNTR基因内区,增加的风险RPL在北印度妇女。上述因素可能阐明VEGF有明显的地区差异和NOS基因多态性,并需要更多的样品来得出准确的结论。
VEGF和NOS人口有一定的特异性,不同位点的突变可能与RPL在不同地区的人口,这应该考虑在确定RPL的病因。
3.2。与血栓形成相关的基因
与血栓形成相关的基因多态性methylenetetrahydrofolate还原酶MTHFR C677T,因子V(艘)G1691A因子II(造成)G20210A,纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1) 5 g / 4 g,等等。这些基因的突变会导致持续的hypercoagulation和血栓形成的趋势,导致自然流产,但他们之间的相关性与RPL不同地理区域和人群30.,31日]。
在这个机制导致RPL如下:(1)突变基因频率的增加methylenetetrahydrofolate C667T轨迹的还原酶(MTHFR)导致减少MTHFR酶活性的作用,导致高血浆同型半胱氨酸和低叶酸水平,也因此带来了不良妊娠结局,如自然流产、胚胎发育异常;(2)凝血因子V(艘)活性蛋白C (APC)控制的内容和活动凝血因子V基因多态性引起APC阻力,导致失活的凝血因子V和增加血液hypercoagulation导致RRL;(3)在凝固,凝固因子II(造成)基因的突变导致的增加的数量造成的血液,从凝血因子转换Va (FVa)凝血酶,导致引起血栓形成;(4)纤维蛋白原的突变激活抑制剂(PAI-1)发生和防止纤维蛋白溶解,导致胎盘血管血栓形成(13]。
一个相关的研究中报告基因多态性之间的关系形成血栓的因素和RPL,发现阵线G1691A和造成G20210A G /杂合的基因型是RPL发生的高危因素,和PAI-1 5 G / 4 G RPL发生杂合的基因型是一个低风险的因素。相比之下,MTHFR C677T基因型是RPL发生没有直接关系32]。之后,它也表明,女性MTHFR 677 TT(纯突变,TT)基因型有显著较低的维生素D水平,高同型半胱氨酸,自然杀伤(NK)细胞毒性与女性相比MTHFR 677 CC(野生型,CC)和677年CT(杂合的突变,CT)基因型(33]。纤维蛋白原激活抑制剂1型(PAI-1)调节纤维蛋白溶解和联合启动子区域变体−675 g / A (4 g / 5 g)和−844 g / A与血栓的风险增加有关。协会PAI-1变异的风险增加的RPL Magdoud等人的实验还证明了(34]。
一项研究[35)调查了145名女性和至少两个连续的流产,135女人至少有两个孩子,也没有流产史,基因型的MTHFR C677T,和FVL造成(凝血酶原)多态性被实时PCR检测。信息暴露在环境风险因素也被收集并没有统计学上不同基因型和等位基因频率的多态性研究发现,在女人的RPL组或对照组。因此,他们得出的结论是,这种多态性不应被认为是风险因素RPL在这个人口。其他研究也报道无显著差异在特定thrombosis-related突变的频率至少两次流产史的女性与女性怀孕失败相比,照明,产科失败可能取决于个体的总数突变而不是单个基因突变的存在(36]。
总之,结论关于thrombogenesis-related基因之间的联系和RPL不均匀,可能地理位置相关,一些研究表明,突变或基因多态性在thrombogenesis-related基因与RPL相关联的一个子集。与此同时,一些前瞻性群组研究没有发现血栓形成倾向与不良妊娠结局。因此,更相关,multiregional研究是必需的。
3.3。免疫相关基因
胎儿的基因是由父亲和母亲。怀孕semigenetic移植过程,通常需要有效的免疫调节维持免疫内稳态,以避免流产由于母体的免疫系统排斥37]。因此,免疫失衡在RPL发挥材料的作用。炎症可能与RPL有关,和一些炎症相关基因表达异常在女性RPL报道。它已经表明,rs910352T SERPINA4基因的等位基因RPL易感性显著相关,这SERPINA4 rs20707777AA基因型也与RPL风险增加有关,而SERPINA4 rs2070777AA基因型可能增加的风险RPL在中国南方的人口38]。它也表明,基因型和等位基因的分布频率的能力rs769440 RPL例和健康对照组之间截然不同(39]。
3.3.1。B闲暇的基因
一项研究[40)明显下降的mRNA表达B-cell-associated因子il - 10和PD-L1 BLIMP1基因的表达增加,IRF4和XBP-1 RPL患者。异常增加PD-1 / PD-L1不利于怀孕和增加母体免疫排斥,导致流产(41]。结果(42,43)的一项研究表明,水平IL-10-synthesizing B细胞的刺激B细胞总人口从RPL患者的外周血分离显著低于正常的孕妇,解开,这些细胞的数量减少可能导致RPL。减少在外周血IL-10-synthesizing B细胞可能会促使RPL发病机理(44]。
3.3.2。NK闲暇的基因
自然杀伤细胞(NKs)是最关键的细胞母婴母体的免疫耐受诱导的交互影响杀手细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)与胎儿白细胞抗原(HLA)。il - 10可能负调节子宫NK (uNK)细胞的细胞毒性影响怀孕(45]。RPL妇女,高浓度的NK细胞和NK细胞毒性的增加是相对于增加辅助T 1免疫反应。它已经表明,抑制基因KIR3DL1是保护性因素和激活基因KIR2DS2 KIR2DS3 RPL风险因素(46]。
NK细胞蜕膜免疫微环境,相关的胎粪在母胎界面的免疫细胞主要是由NK细胞、巨噬细胞、T细胞和其他一些细胞类型(例如,树突细胞,NKT细胞等)(47]。建议化生的免疫微环境异常的发病机制可能参与RPL [48]。
TLR3 NK细胞也相关,I型跨膜蛋白由904个氨基酸和四个部分组成,即细胞外区域包含23个远程雷达,N和c端cysteine-rich侧翼区域、跨膜区和胞质尾地区包含行动。TLR3承认“异己分子”核苷酸衍生物[起源49]。TLR3激活NK细胞,参与维护怀孕宽容通过调节受精卵植入子宫血管改变,可能通过与聚(我),但过度的NK细胞活性(可能导致胚胎吸收,从而引发流产50]。
3.3.3。HLA-Related基因
胚胎基因遗传的一半来自父亲在子宫和发展环境,类似于半合子。因此,胎儿可能会被母亲的免疫系统,而其中最重要的免疫因素是HLA-G。HLA-G模HLA类我胎粪抗原高表达在胚胎滋养层细胞(51]。
HLA在滋养层细胞已被证明在母胎界面免疫耐受中发挥重要作用,与特定的吉珥在女性RPL和HLA配体在夫妻引起易感性RPL。一项研究发现一个普遍存在的hla dq2 / DQ8单体型积极性在51.58%的女性与RPL包含在他们的试验中,这是一般人群的1.5 - 2倍,25% - -40%的范围内,从而导致更高的患病率hla dq2 / DQ8多态性和贫穷的妊娠结局52]。报告探索KIR2DL2及其同源配体HLA-C1之间的关系,发现减少抑制性吉珥(inhKIR)配体可能负责产妇子宫NK细胞滋养层抑制不足,导致RPL发病机理。特定的吉珥和HLA-C基因分型也可以用来预测生殖的结果在女性RPL [53]。
3.3.4。白介素基因的遗传多态性
许多细胞因子白介素扮演一个角色在人类概念(51]。基因改变相应的蛋白质表达水平的变化。单核苷酸多态性在启动子怀疑影响转录因子结合,这可能影响生产,因此与白介素RPL [54]。il - 1β(−511 c / T多态性导致增加il - 1β生产和NK细胞在淋巴细胞人口的比例55,56),生产促炎效应,也就是在女性RPL升高。il - 6在滋养层函数(过程中发挥作用57),il - 6(634−)启动子突变直接降低il - 6的转录和表达,这对NF-1核苷酸改变还提供了一个潜在的转录因子结合位点(58]。变异的地震子地区影响地震-转录和翻译,和地震-蛋白表达较低在患者RPL [59]。白细胞介素和相应的免疫细胞协同工作来维持母亲和胎儿的免疫内稳态;白介素细胞因子的不平衡会导致流产(60]。某些白介素基因多态性之间的关系和RPL是一致的研究,如il - 1β(−511 C / T)、il - 6 (−634 C / G), il - 10(819年−−1082 G / T / C)、地震(−137 G / C)和地震(−105 G / A) (61年]。然而,在一个小的论文数量,与RPL白介素基因,这可能是受种族等因素的影响。
3.4。雌激素受体基因的遗传多态性
雌激素是必要的维护一个成功怀孕,和缺乏雌二醇的黄体期是增加怀孕的风险损失62年]。雌激素被动扩散到细胞内,结合并激活其胞质受体(ER),形成一个estrogen-ER复杂。这个复杂的把原子核,它与特定DNA序列结合激素响应元素和调节目标基因的转录。有两种不同的呃呃α和ERβ,不同的组织分布和底物特异性。呃α由ESR1编码基因位于染色体6 (6 q25.1),而现在ESR2基因编码呃β14号染色体上(q23.2 14日)(63年]。最近的研究表明,基因多态性在ESR1和ESR2连杆RPL但是这些研究没有明确的结果。先前的研究发现雌激素和RPL差异在中国人口,和AGT基因单体型的ESR2 rs2077647A, rs4986938G和rs1256049T多态性(ESR2 hapAGT)是大熊星座的保护性因素在中国回族女性(64年]。
巴伊亚et al。65年)进行了一项研究的主要发现是之间的密切关联rs2234693 ESR1 RPL基因变体。他们的研究结果与先前的研究一致从德国66年)和西班牙(67年),但不与巴西68年温哥华,加拿大西部(区)(69年)、伊朗(70年)和中国(71年]。这种差异是由于不同的样本大小之间和其他的研究68年),以及不同的种族背景(70年,71年)和实验设置(71年]。他们还调查了可能的连接rs3020314 ESR1 RPL基因变体,但没有发现突出的链接,这是不符合早期德国的研究报道rs3020314变体的负相关的风险RPL [72年]。
因此,雌激素受体基因RPL是协会还针对特定地理区域和特定人群,和其他相关的研究是必要的。
3.5。其他基因多态性
下面提到的基因不能被归类到上面提到的基因类型,但在文献搜索建议相关RPL的发展。的一些基因已经被证实了许多实验与RPL有关,而另一些则新提出的调查人员,可能需要更多的数据进行验证。
3.5.1。金属蛋白酶基因多态性
蛋白质调节基质金属蛋白酶(MMPs)在胚胎及胎盘植入至关重要对于一个成功怀孕。在人类中,23个已确定基质金属蛋白酶。调解ECM降解基质金属蛋白酶是calcium-dependent zinc-containing肽链内切酶,组织重构,脱落的细胞表面受体,和处理各种信号分子(73年]。一个荟萃分析的燕74年)表明,MMP2−735 t等位基因和MMP9−1562 t等位基因密切结合RPL的风险。
3.5.2。ATP 6 v1g3基因
ATP 6 v1g3蛋白质主要在细胞质中表达和染色棕色。在陈的研究75年),高表达的ATP 6 v1g3蛋白被发现在胎盘绒毛和中期组织,分别。高表达的ATP在女性RPL 6 v1g3蛋白质。然而,它的分子机制发展的RPL仍不清楚。
3.5.3。细胞质的遗传多态性GST基因
氧化应激(OS) (76年)是指体内氧化与抗氧化失衡状态。必不可少的先决条件正常新陈代谢,生长和发育,是提供足够的氧气在胚胎期间,胎儿和产后时期。ROS的产生由于缺氧或氧过多,炎症或感染引起氧化应激和细胞结构和功能的变化77年]。缺陷在孕产妇解毒系统可能导致RPL因为胚胎更暴露于外源性和内源性化合物。许多研究表明,胞质GST基因的遗传多态性与RPL[的风险78年- - - - - -82年]。已经提出,GSTA1基因的基因变异,GSTA1 - 69 c / T多态性(rs3957357)显著相关的危险RPL在意大利女性RPL [83年]。然而,一些研究也报道,gsta1 - 69 c / T多态性相关不显著的发展在中国汉族人口(RPL84年]。因此,GST基因多态性之间的关系和RPL也可能与种族有关。此外,精子DNA是容易受到氧化损伤,增加精子DNA碎片(SDF)也可能导致胚胎发育异常(85年]。
3.5.4。生物钟基因的遗传变异
越来越多的证据表明,昼夜节律影响大量的生理系统,包括生殖(86年,87年]。最近的动物的证据就散了,同步时钟中断活动与妊娠并发症的发病机理有关。重复的光暗周期干扰内源性昼夜节律的变化,大大减少怀孕的成功率在老鼠88年]。此外,在人类生殖能力受损与夜间工作紧密联系(89年]。在人类中,夜班工人已被证明有生殖异常和不良妊娠结局的发生率增加流产、低出生体重和早产90年]。基因变异的生理基因ARNTL和NPAS2被认为有助于生育,ARNTL基因的遗传变异是更高的流产和数量密切相关的特定基因型NPAS2基因与降低流产的(91年]。基因变异的生理基因ARNTL2、CRY2 DEC1, PER3和RORA基因也被结合早产胎盘早剥的风险增加(92年]。此外,事实证明,低水平的时钟表达式在孕妇可能会导致流产93年),和一个时钟基因的研究提供的证据表明,遗传变异可能与IRSA [94年]。
3.5.5。Mucin-Related基因多态性
最近的一项研究表明,MUC4多态性与RPL易感性在韩国妇女95年]。在这项研究中,MUC4 rs882605 C >和MUC4 rs1104760 > G与风险增加密切相关的RPL韩国女人。粘蛋白分泌上皮细胞的生殖组织产生粘液的子宫颈和子宫内膜,这在生殖过程中起着重要的作用96年]。粘蛋白4 (MUC4)是主要的粘蛋白在子宫内膜上皮细胞96年]。一项研究发现,MUC4促进细胞迁移,改变子宫内膜环境,并创建上皮的弱点,从而促使胚胎植入的失败(96年]。
因此,一些基因突变和基因多态性RPL(表的危险因素1),它可以推测基因突变和基因多态性可能发生在多个并发,增加的复杂性RPL病因。
4所示。染色体异常
4.1。染色体异常的胚胎
胚胎染色体异常的根本原因RPL,主要不孕,智力迟钝的孩子,先天畸形、生长迟缓等障碍。胚胎染色体异常的发生率总体的60%13),和RPL是29% - -60%的发病率14- - - - - -16),其中大多数是染色体数目异常(96%),和一些结构异常(3%)(97年]。
以下4.4.1。染色体数目异常的胚胎
数值异常的染色体被归类为非整倍性(三染色体细胞,单倍体)和多倍体,和非整倍体染色体异常是最常见,占70%,其中60%是三染色体的97年),其次是多倍体和单倍体,16-trisomy (12% - -19%), 22-trisomy(4% - -10%),和X-haploidy(6% - -10%)是最常见的98年]。非整倍体胚胎的遗传风险因素包括减数分裂错误,有丝分裂错误,父母的染色体结构异常。预断通常孕产妇减数分裂染色体不可分割的结果,通常涉及到染色体13日16、18、21和22。同时,迄今己常染色体monosomal堕胎不常见,大多是x性染色体发生的损失的X染色体。多倍体,如三倍性或四倍体性,通常是由两个精子或卵子不单独直接在孕产妇减数分裂和受精;四倍体性可能导致受精卵(有丝分裂不可分割的99年]。母亲的年龄也发现胚胎非整倍性的一个主要危险因素(One hundred.];非整倍体胚胎的比例增加25 - 35%的35岁以下的女性在降价岁妇女(55 - 85%101年,102年]。
4.1.2。胚胎染色体结构异常
胚胎染色体异常来源于两个方面:第一,染色体畸变引起的内部和外部因素在配子形成或受精卵分裂;第二,染色体异常的胎儿继承配偶,造成胚胎流产或自发流产。理论上,胚胎与不平衡易位无法生存,而染色体平衡易位可以生存本质上保留遗传物质和无明显异常。然而,大多数临床研究发现,一些胚胎染色体平衡易位也可以流产,流产和其他的原因不能排除(103年]。
4.2。染色体异常的夫妇
染色体异常出现在至少一个伙伴在3% - -8%的RPL夫妇,其中92.9%是结构异常和少量的数值异常。常见的染色体数目异常包括特纳综合征(45,XO), Klinefelter综合症(47岁,XXY) superfeminine综合症(三倍X综合症,47岁,XXX)和双Y综合症(47岁,XYY) [98年]。染色体结构异常是由易位(包括相互平衡易位和罗伯逊的易位),大约有3.5%的家庭,父母都是运营商的结构性染色体重组(104年]。其他人包括嵌合,环染色体,染色体插入,倒置、复制和删除12]。父母的染色体易位,反演和拷贝数变异的应用都是口头较多、笔头在夫妇和RPL(2 - 5%)比一般人群(0.7%)(104年- - - - - -107年]。在夫妇和RPL,男性伴侣平均利率的2.7倍性染色体非整倍体和非整倍体率的3 - 6倍染色体13日18日或21日(108年]。
4.2.1。准备易位
相互平衡易位(RBT)是由一种机制同时两条染色体断裂和破碎的片段交换,形成两个衍生染色体,通常在遗传物质没有增加或减少。因此,个体通常没有表型的改变。相互平衡易位(RBT)同源或异源染色体之间可以发生。不过,平衡易位同源染色体之间不能产生配子,所以我们只会讨论之间异源染色体平衡易位产生的情况。(图1(一))。据报道,18日可以产生配子形成配子,只有其中一个是正常的,其余的都是不平衡的配子。隔离是由五个可能的模式:互生,adjacent-1, adjacent-2, 3: 1或4:0(图1 (b))。交流隔离只生产平衡配子。Adjacent-1 Adjacent-2 3: 1和4:0隔离将产生不平衡配子。相互平衡易位发生在一般人群的0.195%,和易位的频率约为1.3%在不育男性109年]。在3%到6%的RPL,双亲的染色体平衡易位(37]。当一个不正常的配子结合到一个正常的卵子或精子,这种不平衡在遗传物质可以诱导染色体或预断。从而导致流产和死胎。
(一)
(b)
罗伯逊的易位发生在近端着丝染色体,指的是过程的两个染色体近端打破trophectodomain染色体长臂。罗伯逊的易位同源或异源染色体之间可能发生,但罗伯逊的同源染色体之间的易位也未能产生配子。因此,我们只总结异源染色体平衡易位(图2(一个))。它是一种特定形式的易位在普通人群发病率的0.1%。易位后,两个长臂相互融合形成更大的染色体,而两个短臂经常丢失。被归类为纯合易位发生的染色体罗伯逊的易位或non-homozygous罗伯逊的易位。异源罗伯逊易位可以产生六种配子生殖细胞形成时,一个正常,一个平衡和其他四个不平衡(图2 (b))。不平衡配子可导致流产、畸形和死产由于遗传物质的不平衡。对于纯合子罗伯逊的易位,将军后代只有形成转移预断或染色体的可能性。
(一)
(b)
平衡易位和反演不影响父母的表型,但他们不平衡配子减数分裂期间可能确实是部分负责堕胎。同样,罗伯逊的亲代染色体的易位可能导致流产,先天性残疾或精神发育迟滞的后代(110年]。染色体11 6 4 1和18是最常见的染色体易位(111年]。
4.2.2。反演
反演是一种染色体重新排列时形成染色体在两个地方休息,形成3段。中间段被180°然后加入反向形成染色体重新排列,分为inter-arm反演和intra-arm反演(数字3(一个)和3 (b))。倒染色体在减数分裂形成一个反转回路,同源染色体进行重组产生四种类型的配子,一个正常,一个反演载体,另外两个不平衡配子与部分复制和删除部分没有或双有丝分裂(数字3 (c)和3 (d)),加上正常的配子,遗传物质引起的不平衡,导致流产或死胎。臂间反演是最常见的染色体1、9和11日的患病率RPL病人人口的1.0%和2.28%,显著地高于一般家庭人口。有一些争论关于RPL染色体9的反演效果。一些研究表明发票(9)是最常见的多态变异在不育夫妇112年),而宋et al。113年还暗示inter-arm反演的9号染色体是正常变异,通常不影响个人的健康。大多数学者认为,臂间的9号染色体多态性和反演运营商没有异常表型。然而,越来越多的研究澄清,这是密切相关的如不孕和RPL临床异常条件。
(一)
(b)
(c)
(d)
4.2.3。复制和删除
染色体的删减和增加,被称为拷贝数变异(CNV) [105年),被归类为大CNV (≥10 Mb)和亚微观的CNV (< 10 Mb)。核苷酸微阵列技术是用来检测染色体在复发性流动产品,和小染色体的缺失X被发现在6%的RPL女性。16号染色体复制是最常见,其次是X染色体缺失和三个一组染色体异常,染色体21和22个重复。小删除重复的染色体,如染色体2、4、9、13、14、15、17、18、20重复也发现(112年]。更大的删除和增加基因拷贝数异变涉及在线人类遗传学(人类)基因和基因拷贝数异变在大型数据库中没有找到正常的个体很可能与妊娠有关的损失,和病理较小的基因拷贝数异变(< 400 kb)具有不确定的意义,不得与流产密切相关(105年]。
4.3。染色体多态现象
染色体多态性是小染色体的变化,可以存在于正常人群,主要在大小、形态、颜色的同源染色体,如卫星d组的变化,增长或缩短染色体subconstrictions,小Y染色体的长度的变化。而染色体多态性以前被认为非病理性的染色体变异发生在异染色质区域,包括结构的微小变化,着色强度,和带宽,越来越多的研究表明,染色体多态性增加的风险发展RPL,也与不孕症有关,精子质量下降,和先天性残疾。临床疗效的机制是,染色体的异染色质区域多态性的变化影响有丝分裂颗粒的作用,以及姐妹染色单体绑定和染色体分离,添加在同源染色体配对困难,影响细胞分裂,从而导致胚胎发育障碍,引发RPL的发展。的染色体多态性也存在于正常的人口,人们以前认为染色体多态性不是RPL的原因,但近年来,很多研究都已经证明了染色体多态性与RPL的发生之间的相关性。
人群中发生染色体多态性应该相对平等的和稳定的。与此同时,一项研究表明,染色体多态性的结果更频繁的在患者RPL比控制的患者,差异明显。在这个研究中,也发现染色体多态性经常发生在中国患者RPL,暗示RPL在中国患者可能隶属于染色体多态性(52]。它也表明,qh + 9多态性是最观察变异患者的复发性流产(RM) [113年]。Amiel et al。114年)报道,丈夫的发票(9)可能会增加杂合性的频率在精子细胞,这可能导致他的妻子流产和胎儿唐氏综合症。
4.4。特殊的染色体异常
4.1.1。关闭胎盘嵌合现象(CPM)
限制性的胎盘嵌合现象发生在全部或部分的基因构成胎盘不同于胎儿。基因异常胎盘密不可分,胎盘功能不全、胎儿生长受限和死亡(105年]。胎儿生长受限(FGR)据报道在CPM病例的71.7%,和早产(< 37周)在31.0%的病例报道。有很高比例的结构还发现胎儿畸形的24.2% CPM的病例。
10/24/11。倾斜X失活
在女性,部分或完全失活X染色体在一个特定的细胞在胚胎时期X染色体失活(105年]。的X染色体失活(XCI)过程始于人类胚胎发育的胚胎植入前的阶段,可能在发展到八细胞阶段(115年]。的极端倾斜XCI(定义为超过90%时,XCI的发病率明显高于)与RPL相关联。的重要性RPL是减少当它被定义为两个或两个以上的损失(116年]。在韩国,倾斜X染色体不与患者RPL原因不明的115年]。在病例对照研究中,弯曲XCI和缩短端粒长度与原发性卵巢功能早衰密切相关(POI)尽管没有改变雄激素(AR)和FMR1基因。此外,端粒短的女性往往表现出一种扭曲XCI [117年]。在锋利的研究等。118年],严重扭曲的发病率高于女性原发性卵巢功能早衰和随着年龄的增加,女性发病率7%小于25年和16%的女性年龄超过60岁。通过马克的研究(119年),提供了坚实的统计证据,女性携带者x连锁隐性胎儿的风险增量RPL致命的缺陷。
5。结论和未来的发展方向
总之,RPL是复杂的病因,往往结果结合多重链异常,与遗传因素涉及不仅异常核型形成染色体多态性(表2)和遗传异常。然而,由于研究样本大小的差异,地理、种族、和人口,许多因素尚未统一的结论,增加和扩大研究样本和地理是必要的。同时,我们应该考虑好遗传咨询和孕期筛查RPL预测提前发现问题。在临床实践中,医生应该详细的病史,和一些辅助测试是必要的帮助屏幕病因。RPL患者应该在怀孕期间更密切的监控,如果有必要,应该在适当的时候终止妊娠。
数据可用性
没有生成数据集或在写综述的过程分析。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
LQL CST写文章和执行所有必要的文献搜索和数据编译。ZTY和FS执行必要的文献搜索和数据编译。DXY表现文章的英文修改和校对。DWW帮助找到文献,修改和校对。TYH修改文章并提供宝贵的建议。HDH设计审查,审查,批准提交的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金(没有。81771575)和自主创新的基础的华中科技大学同济医学院(没有。5003510033)。