遗传学研究

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研究文章|开放获取

体积2023年| 文章的ID6670514| https://doi.org/10.1155/2023/6670514

特征和预后的生物微环境在肺腺癌Disulfidptosis-Related lncRNAs签名

卓杨,^1、2 Shenglan曹,² Fangli王,² Kangming杜,³ 和方胡 ⁴

学术编辑器: 宏达刘

收到了 2023年6月14日

修改后的 2023年7月12日

接受 2023年7月25日

发表 2023年8月04

文摘

背景。的角色disulfidptosis-related lncRNAs尚不清楚在肺腺癌。方法。分析软件进行了使用不同的R包,这是基于公共数据从癌症基因组图谱(TCGA)数据库。transwell试验是用来评估肺癌细胞的入侵和迁移能力。结果。在我们的研究中,我们确定了1401个与disulfidptosis-related lncRNAs显著相关基因(|和| > 0.3 )。然后,我们构建了一个预后模型组成的11 disulfidptosis-related lncRNAs,包括AL133445.2 AL442125.1, AC091132.2, AC090948.1, AC020765.2, CASC8, AL606834.1, LINC00707, OGFRP1 U91328.1, GASAL1。该预测模型具有满意的预测性能。此外,风险评分及临床信息结合开发列线图。分析生物浓缩和几种数据被用来识别潜在的高风险和低风险组患者之间的差异。此外,我们注意到,免疫疗法nonresponders风险更高的分数。与此同时,在高危患者多烯紫杉醇反应更强烈,紫杉醇和长春花碱。此外,模型的进一步分析lncRNA OGFRP1,包括临床、免疫渗透,生物富集分析,transwell化验。我们发现通过抑制OGFRP1,肺癌细胞的入侵和迁移能力可以显著的阻碍。结论。我们的研究结果可以为未来的研究提供方向在相关领域。此外,我们确定的预后的临床应用潜力。

1。介绍

在世界范围内,肺癌是最常见的癌症之一,和其发病率仍在增长1]。被称为一种多因素疾病,肺癌涉及环境和遗传因素(2]。在所有亚型中,肺腺癌(LUAD)是最主要的类型。尽管大量医学进步,一些患者的预后LUAD仍不满意(3]。此外,LUAD的发病机制在很大程度上是未知的,和早期诊断仍不足,这在一定程度上导致治疗挑战LUAD [4]。因此,识别和LUAD有关的基因可能改善预后,疾病的诊断和治疗。

非编码RNA的长度超过200基地被称为长非编码RNA (lncRNA)而闻名的广泛监管效果(5]。LncRNAs有多个效果模式包括竞争内源性RNA(龙头)机制,此种,转录调控,等等6]。此外,许多研究表明,lncRNAs可能导致癌症的发展。例如,香港等人发现lncRNA cdc 6可以促进乳腺癌进展通过电抗器机制(mir - 215 / cdc 6) (7]。元等人发现lncRNA TLNC1肝癌可能会加速发展,阻碍了p53信号通路(8]。在肺癌,锅等人发现lncRNA JPX可以通过miR-33a-5p / Twist1促进肺癌发展轴(9]。高等人发现lncRNA PCAT1可以抑制radioimmune反应通过调节排气口/刺痛信号[10]。华等人发现lncRNA LINC01123促进增殖和有氧糖酵解的龙头、机制(mir - 199 - a - 5 - p / c轴)(11]。最近,刘等人发现一本小说名叫“disulfidptosis”细胞死亡细胞死亡形式,这是由于异常的细胞内积累二硫化依赖SLC7A11 [12]。Disulfidptosis不同于凋亡和ferroptosis以前无特征。因此,未来的勘探lncRNA调节disulfidptosis在这个领域可以为未来的研究提供方向和揭示可能的目标。

在我们的研究中,我们确定了1401个与disulfidptosis-related lncRNAs显著相关基因(|和| > 0.3 )。然后,我们构建了一个预后模型组成的11 disulfidptosis-related lncRNAs,包括AL133445.2 AL442125.1, AC091132.2, AC090948.1, AC020765.2, CASC8, AL606834.1, LINC00707, OGFRP1 U91328.1, GASAL1。此外,风险评分及临床信息结合开发列线图。分析生物浓缩和几种数据被用来识别潜在的患者在高风险和低风险组之间的差异。此外,我们注意到,免疫疗法nonresponders风险更高的分数。与此同时,多西他赛高危病人的反应更为强烈,紫杉醇和长春花碱。此外,模型的进一步分析lncRNA OGFRP1,包括临床、免疫渗透,生物富集分析,transwell化验。我们发现通过抑制OGFRP1,肺癌细胞的入侵和迁移能力可以显著的阻碍。

2。方法

2.1。数据收集

的公共数据LUAD患者从癌症基因组图谱数据库下载,TCGA -KIRC项目。最初的转录组数据表单”STAR-Counts。“最初的临床数据形式是“bcr-xml。的转录组数据,作者的R代码是用于数据规范化。临床数据安排使用Perl代码。编码基因和lncRNA之间的区别是基于基因组参考文件(GRCh38.gtf)。肿瘤具备干细胞从先前的研究得到的数据(13]。

2.2。基因和lncRNAs Disulfidptosis-Related的集合

disulfidptosis-related基因的列表被刘收集从先前的研究和他们的同事12]。相关分析是用来确定disulfidptosis-related lncRNAs。为特定disulfidptosis-related基因,lncRNAs |和| > 0.3 被视为disulfidptosis-related lncRNAs。Cytoscape软件被用来可视化coexpression网络disulfidptosis-related genes-lncRNAs [14]。

2.3。预后模型的建设

作为第一步,病人被随机分配到培训和验证军团。与预后相关的基因被确定使用单变量Cox回归分析。最后通过使用套索回归变量进行了优化。最后,用于构造多变量Cox回归分析预测模型的公式”风险评分= lncRNA系数+ lncRNA B系数B +…+ lncRNA N系数n .”

2.4。列线图的阴谋

诺模图是由结合风险评分及临床信息,以提高其临床适用性。校准图被用来评估是否准确计算图表预测生存。

2.5。生物富集分析

基因集富集分析(GSEA)用来进行生物富集分析是基于多个基因集(15]。

2.6。免疫细胞和药物敏感性分析

多个算法被用来量化的免疫渗透状态LUAD组织微环境,包括伊势亚,CIBERSORT,史诗,MCPCOUNTER, QUANTISEQ,计时器16- - - - - -20.]。single-sample GSEA (ssGSEA)是用来量化的免疫功能21]。使用肿瘤免疫功能紊乱和排斥(潮流)算法,免疫疗法的反应检查(22]。癌症的药物敏感性的基因组数据(GDSC)数据库被用来分析药物敏感性[23]。

2.7。细胞培养和定量实时PCR (qPCR)

使用的肺癌细胞株A549和中冲在这项研究中被储存在我们的实验室和常规条件下培养(5%股份有限公司₂和37°C)。生产cDNA、总RNA提取使用通用和反向转录RNA提取工具包(豆类、上海、中国)。引物用于qPCR补充文件所示1。

2.8。细胞转染

细胞转染是使用lipofectmine执行2000年根据标准程序。OGFRP1的成分设计和购买从广州RiboBio(广州)和目标序列如下:shRNA1, 5′-GGTGTTCACATGGCAGTAA-3′;shRNA2 5′-GGATACTGAGAGTGCACAA-3′;和shRNA3 5′-GCATTGACATGTTTGGCAT-3′。

2.9。Transwell化验

根据标准程序,transwell化验进行A549和中冲细胞株(24]。

2.10。统计分析

所有统计分析使用R版本4.0.4和GraphPad棱镜8软件。统计值的阈值是0.05。不同的统计分析方法应用根据数据分布形式。

3所示。结果

我们研究的流程图如图1。

3.1。识别Disulfidptosis-Related lncRNAs LUAD

基于先前的上述研究,SLC7A11基因,SLC3A2, RPN1, NCKAP1, NUBPL, NDUFA11, LRPPRC, OXSM, NDUFS1, GYS1被确认为disulfidptosis-related基因。我们发现所有这些disulfidptosis-related肿瘤组织的基因调节,对癌症(图来显示他们的潜在影响2(一个))。相关分析发现1401 disulfidptosis-related lncRNAs显著相关性基因disulfidptosis-related lncRNAs(图2 (b))。

(一)

(b)

3.2。预测模型

我们的第一步是把LUAD患者分成1:1 TCGA军团基于数据训练和验证。首先,我们确定prognosis-related lncRNAs使用单变量Cox回归分析训练队列。然后,套索回归分析应用于降低数据维度(数据3(一)和3(b))。最终,11 disulfidptosis-related lncRNAs被确定为一个预测模型,包括AL133445.2 AL442125.1, AC091132.2, AC090948.1, AC020765.2, CASC8, AL606834.1, LINC00707, OGFRP1 U91328.1, GASAL1(图3(c))。每个病人的风险评分计算公式的“风险得分= AL133445.2−0.6694 + AL442125.10.5915 + AC091132.2−0.4289 + AC090948.1−0.4188 + AC020765.2−0.2100 + CASC80.1571 + AL606834.10.2287 + LINC007070.2059 + OGFRP10.2934 + U91328.1−0.4533 + GASAL10.3135。“训练队列的概述图所示3(d)。如公里生存曲线所示,高危患者比低风险病人预后差(图3(e))。令人满意的预测模型的性能被ROC曲线(数据显示3(f) -3(h);1年期AUC = 0.771, 3年AUC = 0.741, 5年AUC = 0.753)。还有更多的死亡的高危人群(图3(我))。低风险病人相比,高危患者的存活率更差(图3(j))。ROC曲线还表示良好的预测性能模型的验证组(数字3(k) -3(m);1年期AUC = 0.678, 3年AUC = 0.746, 5年AUC = 0.766)。这些模型的预测效果lncRNAs数据所示S1- - - - - -S3。在单变量和多变量分析,风险评分是一个独立的预测病人的生存(图S4)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

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(g)

(h)

(我)

(j)

(k)

(左)

(m)

图3

建设一个预后模型。(a, b)套索回归分析;(c)多变量cox回归分析;(d)的概述我们的模型在训练队列;之间的操作系统(e)公里生存曲线高和低风险组(培训组);(f-h): ROC曲线的模型1 -,3 -,和5年生存率(培训组);(我)的概述我们的模型验证组;(j)公里生存曲线的操作系统之间的高收入和低风险组(验证组);(km)的ROC曲线模型在1 - 3 -,5年存活率(验证队列)。

3.3。临床相关分析和计算图表

此外,临床高风险和低风险的患者进行了探讨(数据之间的差异4(一)- - - - - -4 (f))。我们发现AL133445.2调节,而AC091132.2和风险评分在女性患者(图表达下调4(一));T3-4患者有更高的风险评分(图4 (b));AC020765.2调节,而LINC00707和OGFRP1相对年轻的患者(图中表达下调4 (c));AL442125.1、U91328.1和风险评分在M1调节患者(图4 (d));AC091132.2和AC090948.1 iii iv期患者(图中表达下调4 (e));AC091132.2和AC090948.1表达下调,而OGFRP1和风险评分在N1-3调节患者(图4 (f))。临床信息和风险评分结合创建一个列线图(图4 (g))。之间有令人满意的符合实际的生存和nomogram-predicted基于校正曲线(图生存4 (h))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

图4

临床相关分析和计算图表。(a)的表达模型lncRNAs和不同性别患者风险评分;(b)的表达模型lncRNAs和患者的风险评分不同的T台;(c)的表达模型lncRNAs和风险评分在不同年龄段的患者;(d)的表达模型lncRNAs和患者的风险评分不同的M阶段;lncRNAs (e)的表达模型,风险评分患者不同临床阶段;(f)的表达模型lncRNAs和风险评分在不同患者N阶段;(g)列线图阴谋是由结合临床资料和风险评分;1 - (h)校准曲线,3——5年。

3.4。生物富集

接下来,高和低风险组之间生理上的差异。GSEA表明缺氧的途径,有丝分裂纺锤体,糖酵解,epithelial-mesenchymal过渡(EMT) G2M检查点,MYC目标,mTORC1信号和MYC目标高危患者(图中被激活5(a))。去参考条款,姐妹染色单体分离,核分裂,有丝分裂染色体着丝粒区域,核染色体分离,染色体隔离,有丝分裂姐妹染色单体分离调节在高危患者(数字5(b) -5(g))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

3.5。几种分析

然后,我们量化的免疫渗透LUAD组织基于多个算法,包括伊势亚,CIBERSORT,史诗,MCPCOUNTER, QUANTISEQ和定时器。积极的风险评分之间的相关性被发现单核细胞、巨噬细胞和单核细胞,T_cell_CD4 + _Th2,但与CD8 + T细胞负相关,CD4 + T细胞、B细胞、NK细胞(图6(一))。免疫功能分析表明,在高危患者,免疫type_II_IFN_response方面,检查,T_cell_costimulation,和HLA表达下调,表明高风险患者免疫功能水平较低(图6 (b))。LUAD患者,免疫疗法是一个重要的治疗选择。因此,我们首先探讨了差异关键免疫检查点(CTLA4、PD-1 PD-L1, PD-L2)在高和低风险的患者。我们注意到CTLA4有较高的表达水平低风险病人(图6 (c))。为其他免疫基因检查站,与此同时,我们注意到一个更高的小鼠表达水平,TNFSF9, HMGB1,而低水平的BTN3A1 CD40LG, ENTPD1, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB2, HLA-DRA, ICAM1, ITGB2, SELP, SLAMF7, TIGIT, TNFRSF14, TNFRSF4, TNFSF15, TNFRSF25, CD48因子,NRO1在高危患者(图S5)。根据潮流算法,免疫反应可能有较低的风险评分(图6 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

3.6。基因组不稳定性和药物敏感性分析

基因组不稳定性是影响肿瘤恶化的另一个重要因素。因此,我们研究了在高和低风险病人的基因组特性。结果表明,风险评分呈正相关,三甲,mRNAsi, EREG-mRNAsi,表明高风险患者得分可能会有更糟糕的基因组不稳定性(数字7(一)- - - - - -7 (d))。在长春花碱药物敏感性分析,多西他赛,紫杉醇似乎对高危患者癌症(图更加敏感7 (e))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

3.7。进一步探索OGFRP1

然后,我们选择OGFRP1进行进一步分析。我们发现OGFRP1调节在LUAD肿瘤组织(图8(a))。公里生存曲线表明,OGFR1与更糟糕的总生存期(OS),无病生存期(DSS)和无进展生存(PFI)(数据8(b) -8(d))。ssGSEA结果表明OGFRP1 Th2细胞呈正相关,但与B细胞负相关,TFH, CD8 + T细胞,细胞毒性细胞、T细胞和Th1细胞(图8(e))。生物富集分析表明,OGFRP1呈正相关,MYC目标,有丝分裂纺锤体,E2F目标,G2M检查点和糖酵解(图8(f))。临床分析显示OGFRP1和N阶段之间的负相关。OGFRP1如图的可拆卸的效率S6,sh # 2被选为进一步实验。然后,我们执行一个transwell试验。显著减少肺癌侵袭和迁移是观察当OGFRP1抑制(图8(g))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

4所示。讨论

在全球范围内,肺癌仍是一个重大的公共卫生问题。肺癌是一种多因素疾病,其发病机制尚不清楚。随着分子生物学的发展,人们逐渐探索癌症发生、发展机制和发展前景的靶向治疗为特定目标。因此,在分子水平上探索可能的目标具有重要意义。

我们所知,这是第一份研究的角色disulfidptosis-related lncRNAs LUAD。在我们的研究中,我们确定了1401个与disulfidptosis-related lncRNAs显著相关基因(|和| > 0.3 )。然后,我们构建了一个预后模型组成的11 disulfidptosis-related lncRNAs,包括AL133445.2 AL442125.1, AC091132.2, AC090948.1, AC020765.2, CASC8, AL606834.1, LINC00707, OGFRP1 U91328.1, GASAL1。此外,风险评分及临床信息结合开发列线图。分析生物浓缩和几种数据被用来识别潜在的高风险和低风险的患者之间的差异。此外,我们注意到,免疫疗法nonresponders风险更高的分数。与此同时,多西他赛高危病人的反应更为强烈,紫杉醇和长春花碱。此外,模型的进一步分析lncRNA OGFRP1,包括临床、免疫渗透,生物富集分析,transwell化验。我们发现通过抑制OGFRP1,肺癌细胞的入侵和迁移能力可以显著的阻碍。

我们的研究结果发现11模型lncRNAs LUAD的角色,这与disulfidptosis过程相关联。在某些情况下LncRNAs一直与癌症。例如,lncRNA AC090948.1被发现与脂质代谢有关,cuproptosis,在癌症和免疫25- - - - - -27]。胡锦涛等人发现,AC020765.2与自噬在肺癌28]。江等人发现抑制CASC8可能影响肺癌进展和osimertinib敏感性FOXM1-dependent的方式(29日]。此外,郑等人发现AL606834.1与ferroptosis在肺癌30.]。马等人证明LINC00707可以通过调节Cdc42促进肺癌发展(31日]。我们的结果表明,这些模型lncRNA与disulfidptosis过程相关,这可能提供了一个新颖的理解他们的角色在肺癌。

GSEA表明缺氧的途径,有丝分裂纺锤体,糖酵解,EMT, G2M检查点,E2F目标,MYC目标,mTORC1信号,MYC目标被激活在高危病人。肿瘤的局部缺氧是一个重要的特征。在肺癌,史等人发现YTHDF1与低氧适应相关,以及肺癌进展(32]。张等人注意到在没有氧气的情况下,骨骨髓来源间充质干细胞可以诱导肺癌转移通过exosomal microrna和EMT通路(33]。杨等人发现FOXP3可能激活Wnt /β连环蛋白信号和EMT促进肺癌恶性表型(34]。刘等人发现可以激活EMT根据NF - il - 6κB / TIM-4轴,因此,促进肺癌转移(35]。刘等人发现TRIB2之间的交互和PKM2能促进肺癌进展通过调节有氧糖酵解过程(36]。华等人表明,缺氧引起的lncRNA-AC020978可以提高肺癌发展通过糖酵解代谢受PKM2 / HIF-1α轴(37]。Tantai等人发现PHLPP2 ubiquitylation TRIM46可以修改,因此,提高肺癌糖酵解和药物抗性38]。

风险评分的影响免疫细胞浸润的原因之一可能是预后差异不同的高危人群。张等人发现巨噬细胞极化受到SPP1可以导致免疫逃避LUAD [39]。陈等人发现exosomal-circUSP7源自肺癌细胞可能导致CD8 + T细胞功能障碍,因此,影响效率的anti-PD-L1疗法(40]。方等人发现IDO1可以下调NKG2D阻碍NK细胞功能,进一步抑制肺癌发展(41]。

虽然我们的分析是基于高质量的数据和严格的分析,一些限制是不容忽视的。首先,disulfidptosis-related基因的列表是来自前面的刘和他们的同事们进行的研究。然而,随着相关研究的深入,将会有越来越多的潜在基因调节蛋白质合成缺陷。第二,免疫渗透执行分析使用各种生物信息学算法。然而,生物信息学算法不能完全量化肿瘤内部的实际情况。

数据可用性

生成的数据集和/或分析在当前的研究中可在癌症基因组图谱数据库存储库(https://portal.gdc.cancer.gov/),可从相应的作者合理的请求。

信息披露

卓杨、曹Shenglan Fangli王co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

图S1。公里生存曲线模型lncRNAs LUAD笔记(OS): (A)公里生存曲线的GYS1 LUAD (OS);(B)公里生存曲线的LRPPRC LUAD (OS);(C)公里生存曲线的NCKAP1 LUAD (OS);(D)公里生存曲线的NDUFA11 LUAD (OS);(E)公里生存曲线的NDUFS1 LUAD (OS);(F)公里生存曲线的NUBPL LUAD (OS);(G)公里生存曲线的OXSM LUAD (OS);(H)公里生存曲线的RPN1 LUAD (OS);(我)公里生存曲线的SLC3A2 LUAD (OS); (J) KM survival curves of SLC7A11 in LUAD (OS). Figure S2. KM survival curves of model lncRNAs (DSS) Notes: (A) KM survival curves of GYS1 in LUAD (DSS); (B) KM survival curves of LRPPRC in LUAD (DSS); (C) KM survival curves of NCKAP1 in LUAD (DSS); (D) KM survival curves of NDUFA11 in LUAD (DSS); (E) KM survival curves of NDUFS1 in LUAD (DSS); (F) KM survival curves of NUBPL in LUAD (DSS); (G) KM survival curves of OXSM in LUAD (DSS); (H) KM survival curves of RPN1 in LUAD (DSS); (I) KM survival curves of SLC3A2 in LUAD (DSS); (J) KM survival curves of SLC7A11 in LUAD (DSS). Figure S3. KM survival curves of model lncRNAs (PFI) Notes: (A) KM survival curves of GYS1 in LUAD (PFI); (B) KM survival curves of LRPPRC in LUAD (PFI); (C) KM survival curves of NCKAP1 in LUAD (PFI); (D) KM survival curves of NDUFA11 in LUAD (PFI); (E) KM survival curves of NDUFS1 in LUAD (PFI); (F) KM survival curves of NUBPL in LUAD (PFI); (G) KM survival curves of OXSM in LUAD (PFI); (H) KM survival curves of RPN1 in LUAD (PFI); (I) KM survival curves of SLC3A2 in LUAD (PFI); (J) KM survival curves of SLC7A11 in LUAD (PFI). Figure S4. Univariate and multivariate analysis of risk score Notes: (A) Univariate analysis of risk score; (B) Multivariate analysis of risk score. Figure S5. The expression level of immune checkpoint molecules in high- and low-risk patients. Figure S6. Knockdown efficiency of OGFRP1 in A549 and PC-9 cell lines Notes: (A) Knockdown efficiency of OGFRP1 in A549 cell line; (B) Knockdown efficiency of OGFRP1 in PC-9 cell line.(补充材料)

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