文摘
目的。草药是至关重要的中国民族医学的象征之一。调查不同的草药策略对病毒性心肌炎的分子反应大大有利于针对当前国际药物开发缺乏奇迹的治疗。方法。文献检索平台被应用于现有实证证据的收集病毒myocarditis-related single-herbal策略。SwissTargetPrediction Metascape,发现工作室配合多数据库调查潜在的目标基因,互动蛋白质和分子对接。结果。六single-herbal药物组成的黄芪(Hedysarum Multijugum格言),Yuganzi (Phyllanthi果实),Kushen (Sophorae Flavescentis基数),Jianghuang (Curcumaelongae根茎),Chaihu (柴胡)和Jixueteng (Spatholobus Suberectus邓恩)满足要求。有11个重叠和73独特的自然组件检测到这些草药。SLC6A2、SLC6A4 NOS2、PPARA PPARG,疼痛,CYP2C19, CYP51A1, CHRM2同样的目标6药草和识别为病毒myocarditis-associated符号。MCODE算法暴露的枢纽作用没有Jianghuang SRC和表皮生长因子受体在策略。随后,我们学习了分子间相互作用的草药组件及其针对heart-tissue-specific CHRM2, FABP3, TNNC1, TNNI3, TNNT2, SCN5A和白细胞介素6 cardiac-myocytes-specific MMP1、平台加上病毒性心肌炎。十个互动等特点π烷基和范德瓦耳斯ARG111建模,LYS253, ILE114,和VAL11心肌肌钙蛋白(TNNC1-TNNI3-TNNT2)和ARG208 ASN106,和ALA258 MMP1满足潜在沟通锚鞣花酸,5α,9α-dihydroxymatrine, leachianone g通过氢键和疏水相互作用,分别。结论。综合结果发现之间的差异和联系六个草药对病毒性心肌炎通过组件和目标分析,促进药物的发展。
1。介绍
草药keystone坚持的生存和发展中国传统医学(中医);除了中国,草药也广泛应用于改善人类健康在苏美尔和古埃及数千年(1- - - - - -4]。目前,不仅在中国,而且在日本,韩国,和一些东南亚国家,草药从公共卫生和医学领域获得越来越多的认可在西方国家由于公认的草药治疗属性(5]。
有几种中草药疗效的临床和实验证据心血管病、糖尿病、癌症和其他炎症或病毒性疾病。心血管调查涉及781例表明,标准化的摄入大蒜提取物(600到900毫克每天)加上0.41 L更易与降低血清胆固醇水平(6]。此外,大蒜提取物已被证实可以降低血压,抗凝血生物活性(7,8]。二甲双胍(双胍药)收购了法国淡紫色,Galega officinalis,是一个普遍的一线治疗糖尿病(3]。之前的报告还显示,肉桂有助于改善2型糖尿病患者的糖耐量(9]。姜可以削弱炎症过程,及其组成部分双重抑制剂的花生四烯酸代谢途径(炎症性10]。流行病学研究已经证明,摄入富含多酚类的食物,如生姜、人们炎性疾病的风险较低11]。老鼠研究展品,天然的抗炎成分水飞蓟素、姜黄素、槲皮素,有效的非甾体类消炎消炎痛,抑制异常的地穴焦点(12]。涉及人类结肠癌,香叶醇是一个非循环单萜醇来源于柠檬草(Cymbopogon citratus),抑制了聚胺生物合成和细胞生长13]。中医和印度阿育吠陀医学的研究涉及到在管理内存和浓度。银杏调查显示,它允许痴呆和认知能力衰退的经验记忆功能在健康成人(14,15]。茵陈蒿是著名的传统中药,其提取enynes负责anti-hepatitis B病毒的影响显著抑制病毒DNA复制(16]。通过治疗40和80年μ克/毫升剂量的Sambucus黑质果提取物、H9N2流感病毒的效价和蛋白质合成的人类上皮细胞明显减少反映了草干扰进入的病毒或释放的病毒粒子17]。
心肌炎是一种炎症性心肌病,症状包括不规则的心跳,pectoralgia,气短,运动能力下降18]。与毒素、细菌感染和自身免疫性疾病,病毒感染是心肌炎的最大原因18,19]。正链RNA病毒,柯萨奇病毒B3 (CVB3)和柯萨基病毒B5、柯萨奇B家族成员的单链RNA病毒,是主要病原体对急性和慢性病毒性心肌炎(20.]。还有其他致病病毒,如腺病毒、脊髓灰质炎病毒、风疹病毒、丙型肝炎,巴尔病毒,细小病毒B19,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (21]。研究开发的新生儿肠病毒心肌炎由柯萨奇病毒B展品,新生儿的死亡率是31%和66%的幸存者与只有23%的婴儿发展严重的心脏损伤完全恢复(22]。心肌炎还发生在患者感染了冠状病毒。例如,急性心肌炎是中东报道呼吸系统综合症冠状病毒爆发(23]。解剖研究表明,35%的患者感染了病毒目前病毒RNA在心肌爆发的严重急性呼吸系统综合症(24]。12 COVID-19患者,5例演示病毒在心肌(25]。同样,康等人和Tavazzi等人报道的情况下与心肌炎COVID-19 [26,27]。甲型流感病毒导致的死亡超过60万人仅在美国在第二次世界大战结束,其死亡率更常见于老年人,孕妇、婴儿、和糖尿病等慢性疾病的人(28,29日]。心肌炎是流感感染的特点之一。有明确的临床诊断为急性心肌炎的流感病例的10%,40%有结论性的诊断在解剖30.]。在严重感染,心肌炎与死亡率有关流感患者在重症监护室31日]。相反,登革出血热复杂化的情况下急性心肌炎是罕见的32]。对51例心肌炎的体现,死亡率是27% (33]。此外,偶尔暴发性心肌炎病例报道(34]。在11年随访,93%的暴发性心肌炎患者活着急性nonfulminant心肌炎患者的比例为45%35),住院死亡率较高的重型组(36]。强调,cytomegalovirus-associated心脏炎引起免疫抑制患者的死亡率高达60% (37]。病毒性心肌炎(VMC)是一个全球性的健康问题;遗憾的是目前,它仍然缺乏一个有效的治疗策略。全身糖皮质激素在心肌炎患者提供潜在的积极作用(38]。药物如利尿剂、β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂通常用于VMC的治疗方法,但是在严重的情况下,患者将接受植入式心脏除颤器或心脏移植18,19]。值得注意的是VMC死亡的诱因,高达百分之二十的病例都是由于心肌炎猝死的年轻人的39]。
尽管丰富的成就阐明中药的有效性在病毒、single-herbal策略的差异已经很少,尤其是对VMC。,依靠打开resource平台和生物信息学方法,我们设计并执行一项调查比较化学成分、分子的目标,和他们的相互作用不同的single-herbal策略可能加上治疗VMC并试图对VMC提供灵感。
2。材料和方法
2.1。草药信息检索
理解医疗策略单一草药治疗的一个草本和已经透露有关VMC的抗病毒活性,进行信息搜索PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)和网络科学(http://www.webofscience.com),免费检索引擎对生物医学文献[40,41]。的关键字检索指的以下条款:病毒性心肌炎和草。文献发表在过去的20年里,研究单一草药被认为是,草药,实际上被证明是有效的在病毒性心肌炎病例筛选和收集。
2.2。中药活性成分的筛选
中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP) (https://tcmspw.com/tcmsp.php)显示12个基本性质如草药分布、吸收、排泄和代谢和完全调用视图草药基于框架的系统药理学(42]。草药的拉丁名字TCMSP被注释的当前工作。PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)作为一个公共存储库带来的更多是小和更大的分子化学结构等数据,安全,毒性和一般应用于化学生物学研究和药物发现43]。结合这两个数字资源,活性成分当选的基准参数的口服生物利用度≥30%,drug-likeness≥0.18,和一致的PubChem Cid或InChIKey,但是没有非状态(44,45]。
2.3。目标预测
SwissTargetPrediction (http://www.swisstargetprediction.ch)是一个分析平台ligand-based目标预测的生物活性小分子和向全世界一百多个国家提供服务46]。以分子形状和化学结构为基础,该平台合并不同的化学相似性和措施达到具体目标预测(47]。草药compound-target网络可视化通过Cytoscape v3.6.0。
2.4。病毒Myocarditis-Centric象征
GeneCards (https://www.genecards.org)作为一个综合和检索数据库供应包容,权威的纲要少有人类基因的信息。知识数据库集成相关基因来自近一百五十个web数据源的数据,体现基因组、转录组、蛋白质组学、基因,临床和功能信息48]。病毒性心肌炎是输入关键字的内容,和疾病的象征是随后组装。
2.5。富集分析
基于网络资源Metascape (https://metascape.org)提供了一个全面的注释和分析基因列表来实验生物学家(49]。富集分析的目标是用来检测基因本体论(去),京都基因和基因组的百科全书(KEGG)通路,蛋白质相互作用网络(PPI),和组织特异性Metascape位置。的值小于0.05定义为具有统计学意义。
2.6。蛋白组分的相互作用
蛋白质数据库(PDB) (http://www1.rcsb.org/)档案和实验性地确定股票的3 d结构核酸,蛋白质,和复杂的组件来自晶体学,核磁共振光谱、电子显微镜(50]。我们使用了open-accessible PDB收集蛋白质的分子结构的草药成分的目标智人设置检查。receptor-ligand相互作用靶蛋白和活性成分是由软件BIOVIA发现工作室v16.1.0 [51]。
3所示。结果
3.1。六Single-Herbal策略和天然成分
根据前面的实验证据(52- - - - - -57),我们筛选六个single-herbal策略包括黄芪(总部,Hedysarum Multijugum格言),Yuganzi (YGZ,Phyllanthi果实),Kushen (KS,Sophorae Flavescentis基数),Jianghuang (JH,Curcumaelongae根茎),Chaihu (CH,柴胡)和Jixueteng (JXT,Spatholobus Suberectus邓恩)作为限定对象分析。按照预先制定的标准,我们收集了17(例如,玛伊琳和jaranol), 14(例如,鞣花酸和beta-sitosterol), 36(例如,inermine和sophocarpine), 2(豆甾醇和CLR), 13(如醋酸linoleyl和黄芩苷)和19(例如,芒柄花黄素和calycosin)选民在总部,YGZ, KS, JH, CH, JXT(表S1)。进一步统计结果说明,11日,9日,33岁,1,8日和11个独特的独立组件中确定总部,YGZ, KS, JH, CH, JXT(表S2)。相反,槲皮素(MOL000098)是常见的总部,YGZ, CH, KS,以及山柰酚(MOL000422),芒柄花黄素(MOL000392),毛地黄黄酮(MOL000006),和豆甾醇(MOL000449)重叠在三个不同的策略和异鼠李亭(MOL000354) calycosin (MOL000417), (3 s, 8、9、10 R, R, 13 14年代,17 R) -10年,13-dimethyl-17 - [(2 R, 5 s) 5-propan-2-yloctan-2-yl] 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12日,14日,15日,16日17-dodecahydro-1H-cyclopenta[一]phenanthren-3-ol (MOL000033),(+)儿茶素(MOL000492) beta-sitosterol (MOL000358)和矮牵牛配基(MOL000490)同时在两个不同的策略(图1;表S2)。
3.2。锁定目标基因和VMC-Associated符号
使用SwissTargetPrediction,我们预测从上述组件的相应的目标,408年,325年,505年,46岁,326年和468年目标有机会单独被捕获在总部,YGZ, KS, JH, CH,和JXT(图S1;表S3和S4)。玛伊琳之间提出了概率为100% (MOL000211)、异鼠李亭(MOL000354),芒柄花黄素(MOL000392)、山柰酚(MOL000422)、槲皮素(MOL000098),鞣花酸(MOL001002) digallate (MOL000569),毛地黄黄酮(MOL000006), (-) -epigallocatechin-3-gallate (MOL006821) hyperforin (MOL003347) psi-baptigenin (MOL000507),和各自的4(例如,SAE1和POLB), 6(例如,XDH和CA2), 1 (IL2), 17(例如,NOX4和AKR1B1), 67(例如,AVPR2和MAOA), 44(例如,GPR35和ERBB2), 2 (POLA1和POLB), 34(例如,CDK5R1和FLT3), 15(例如,MAPT和DNMT1), 1 (NR1I2),(表1 (PPARA)目标S5)。有984 VMC-related符号注释GeneCards(表S6)。我们绘制了这些符号和发现潜在目标74年,67年,100年,12日,64年和96年相同的元素在总部,YGZ, KS, JH, CH, JXT(图S1;表S7)。九VMC-related符号、SLC6A2 SLC6A4、NOS2 PPARA, PPARG,疼痛,CYP2C19、CYP51A1和CHRM2高亮显示和共享,共同目标6 single-herbal策略。
3.3。两个类之间相互比较的条款和KEGG通路的目标
富集分析对调查其中的草药整体目标和VMC-related目标去KEGG Metascape模块。我们检测到显著招募(p< 0.05)3514、3290、3979、556、3328年和3811年到393年,366年,418年,23岁,370年和416年在总部的所有目标,途径YGZ, KS, JH, CH,和JXT反过来,1553,1691,1956,117,1540,和2076年到255年,253年,319年,0,229年和335年VMC-related目标的途径。通过分析十大(图2;表S8),我们发现细胞反应的氮化合物(去:1901699)是广泛被草药策略的目标除了所有目标的JH VMC-related JH的目标和KS,其次是积极的监管转移酶活性(去:0051347)为总部的所有目标,YGZ, CH, JXT, VMC-related总部的目标,KS, JXT。两重叠条件包含应对伤害(:0009611)和积极的调节蛋白激酶活性(:0045860)和两个KEGG通路蛋白聚糖参与癌症(hsa05205)和内分泌阻力(hsa01522)只发生在丰富VMC-related目标与不同的草药策略相比,以及磷酸转移酶的活动,一个酒精组受体(:0016773),蛋白激酶活性(去:0004672)激酶活性(去:0016301),trans-synaptic信号(去:0099537),突触信号(去:0099536),和中的刺激神经组织的交互(hsa04080)丰富所有目标。
3.4。互动相关目标的相应的蛋白质
MCODE调用算法探索草药的PPI目标。YGZ总部的整体目标,KS, JH, CH,和JXT分别分为9日12日,11日,2,6和10集群,以及VMC-related目标划分为2、1、4 0,2和4集群MCODE分数(图S2;表S9)。SRC(度≥21)、表皮生长因子受体(度≥22),HSP90AA1(度≥25),AKT1(度≥11),MAPK1(度≥28),PRKCA(度≥27),和PTK2(度≥16)的核心PPI是由两个以上的草药有针对性的策略除了JH,而应用程序(度≥104)总部,YGZ, KS, CH, JXT,和HSP90AB1(度≥91)总部,YGZ, KS,只不过JXT中心整体目标(表的成员S9)。JH显示一个人的目标,这可能是由于更少的目标比其他草药的策略。CYP51A1、PPARG NOS2 FDFT1,船舶,和CYP2C19很少被映射为VMC-related目标与蛋白质的相互作用。
3.5。组织特异性草药目标的位置
通过分析整个或VMC-related目标的特定位置,在31日类型的组织和细胞的29种,我们发现YGZ针对整个妳,CHRM2, FABP3, UTS2R, KCNA5, PDE3A, TNNC1, TNNI3, TNNT2,秋明石油公司和VMC-related CHRM2, FABP3, TNNC1 TNNI3, TNNT2显著(p< 0.01)位于心脏,作为重要的(< 0.001)作为KS针对整体妳的CHRM2, CHRNA5, S1PR3, UTS2R, KCNA5, LNPEP, PDE3A, PLA2G5, SCN5A, TNNC1, TNNI3, TNNT2,秋明石油公司,MAPKAPK2,和TNNI3K VMC-related CHRM2, CHRNA5, SCN5A, TNNC1, TNNI3,和TNNT2(图3;表S10)。cardiac-myocytes-specific位置明显集中(< 0.01)由总部针对整个妳的MMP1、平台,RGS4, PLK2, CH针对整个妳,F2R, MMP1、和JXT针对整个妳,白细胞介素6、MMP1、平台,PLK2和白细胞介素6 VMC-related MMP1、平台(图3)。
3.6。分子间相互作用引起的草干预
目标包括CHRM2 FABP3、TNNC1 TNNI3, TNNT2, CHRNA5, SCN5A,白细胞介素6、MMP1、平台本地化发病的核心是选择研究分子间相互作用与草药成分通过使用数字PDB资源。除了空CHRNA5信息,receptor-ligand交互分析CHRM2 (PDB ID: 4 mq, 6粗人),FABP3 (PDB ID: 3 wxq 5 hz9), TNNC1-TNNI3-TNNT2 (PDB ID: 1 j1e), SCN5A (PDB ID: 4 dck 6泥浆,5 dbr 4 jq0 4 ovn)、白细胞介素6 (PDB ID: 5 fuc 4 ni9),可以施(PDB ID: 2 j0t, 3),平台(即PDB ID: 1 tpk, 5),和他们的绑定组件显示活性CHRM2 (PDB ID: 4 mq), FABP3 (PDB ID: 3 wxq), TNNC1-TNNI3-TNNT2 (PDB ID: 1 j1e)和MMP1施(PDB ID: 3)各自12日(表3、4和9组件S11)。相互作用的类型包括烷基、π烷基,碳氢键,π阴离子,π酰胺阳离子,π堆放、范德瓦耳斯吸引人,传统的氢键π孤独的一对,连同模氢键主要发生在组件与CHRM2交流,FABP3, TNNC1-TNNI3-TNNT2(图4;数据S3和S4)。
4所示。讨论
先前的研究已经报道,10毫升总部口服液日常显著减少窦性心动过速,频繁的过早心室收缩,室上性心动过速和改善心肌酶和心脏功能指标与安慰剂相比68年每日VMC的孩子(57]。与总部的干预口服液,VMC的孩子也显示高水平的视黄酸受体相关孤儿核受体γ,forkhead转录因子,interleukin-11,转化生长因子β,以及低水平的interleukin-17A interleukin-21,肌酸kinase-MB,心肌肌钙蛋白I, granzyme B,可溶性fas配体,caspase-3 [57]。YGZ提取与减少心脏CVB3滴度,CVB3-related细胞凋亡的抑制作用,抑制心肌的病理损害myocarditic老鼠(55]。Sophoridine是一个生物碱分离中草药KS。大鼠的血清样本获得口服sophoridine减少病毒感染心肌细胞浓度,而sophoridine明显降低肿瘤坏死因子mRNA表达和增加mRNA的表达干扰素和白细胞介素- 10”[56]。积极成果,如提高生存率,改善减肥,和心脏组织病理学是由JH的活性成分减轻全身和局部心肌的促炎细胞因子如白细胞介素- 6的表达,interleukin-1β,CVB3-infected小鼠肿瘤坏死因子(53]。CH保护细胞免受病毒感染和对CVB3m复制有明显的抑制作用在细胞治疗组(54]。水提物的JXT显著抑制了CVB3的mRNA表达和连带降低15天死亡率百分之四十和百分之四十五和30天死亡率在百分之四十五和百分之五十剂量的50毫克/公斤和100毫克/公斤在老鼠52]。因此,六个single-herbal策略包括总部,YGZ, KS, JH, CH, JXT被选为负责任的草药对VMC进行调查。
使用TCMSP PubChem SwissTargetPrediction,我们筛选了79组件及其786潜在目标由六个single-herbal重复删除策略。整个786年的目标范围超过150 VMC-associated符号。我们的首要任务是关注分析九常见VMC-associated目标包括SLC6A2 NOS2, SLC6A4, PPARA,疼痛,CYP2C19、PPARG CYP51A1, CHRM2六草药的策略。Sodium-dependent去甲肾上腺素转运体的目标9草药组件编码SLC6A2和突触前负责去甲肾上腺素再摄取。之间的血管、心脏和肾脏,它起着至关重要的作用,交感神经活动的分布。遗传SLC6A2障碍能引起体位性心动过速综合征而受损的心脏功能SLC6A2熟悉各种器质性心脏病如缺血性心脏病、充血性心力衰竭,压力诱导心肌病(58]。NOS2编码诱导一氧化氮合酶。心肌浸润的巨噬细胞表达高水平的诱导一氧化氮合酶在CVB3-infected雄性老鼠(59]。较高的循环和当地的信使rna和蛋白质的浓度NOS2有助于降低病毒的股票(60]。缺乏NOS2结果突然上升与柯萨基病毒感染小鼠的死亡率(61年]。但特别是CVB3-infected老鼠心脏的加剧NOS2表达夸大了心肌损伤(62年]。Sodium-dependent羟色胺转运体基因编码SLC6A4活跃在心脏瓣膜发展,其缺乏与明显的血管周的结合,间质,瓣膜纤维化(63年]。Peroxisome-proliferator-activated受体包括α、β和γ亚型(64年]。PPARA编码peroxisome-proliferator-activatedα受体的激活改善实验性自身免疫性心肌炎通过抑制Th17细胞分化在表达抑制视黄酸受体相关孤儿核受体γ和磷酸化信号传感器和转录激活3在活的有机体内(65年]。PPARG编码peroxisome-proliferator-activated受体γ。小异质二聚体合作伙伴可以减弱肥厚性反应,表达心中虽然炎症和代谢的变化与mRNA水平的显著变化PPARA和PPARG在小异质二聚体合作伙伴overexpressing细胞(66年]。有证据表明,治疗peroxisome-proliferator-activated受体的配体(WY14643)α促进小鼠抗炎细胞因子白细胞介素- 10”mRNA的表达(67年]。peroxisome-proliferator-activated受体β受体激动剂(GW501516)和peroxisome-proliferator-activated受体γ激动剂(罗格列酮)引起白细胞介素- 10”发布68年]。除了移植M2 polarization-related因子白细胞介素- 10”,使用peroxisome-proliferator-activated受体γ受体激动剂也可以表达下调巨噬细胞M1 polarization-related interleukin-1等因素和白细胞介素- 6 (69年]。在总部和KS,据报道,黄芪糖蛋白和Fufang Kushen注入液体导致增加白细胞介素- 10”的水平(70年,71年]。调节基因CYP2C19和频繁的表达相应的蛋白细胞色素P450 2 c19一直视为保护补偿反应在慢性克山病,一个地方性心肌病(72年]。CYP51A1编码羊毛甾醇14-alpha demethylase。的CYP51A1缺乏小鼠显示心脏衰竭和杀伤力由于心脏发育不全,血管生成,心室中隔、心外膜的缺陷73年]。乙酰胆碱酯酶编码的疼痛是参与调节乙酰胆碱水平抗炎分子连接到炎症反应(74年]。CHRM2编码毒蕈碱的乙酰胆碱受体M2的错义突变(C722 G)中标识CHRM2引发心力衰竭、心律失常和猝死在扩张型心肌病患者75年]。根据这些特点,它似乎是合理的,六个草药策略具有抗病毒和抗炎作用,保持心脏的健康发展,并防止心力衰竭定位和调节SLC6A2 NOS2, SLC6A4, PPARA, PPARG, CYP2C19、CYP51A1,疼痛,CHRM2。
下面是机器学习的潜在目标指的是功能丰富,蛋白质相互作用,特定位置分析比较不同草药VMC-associated目标整体目标的策略。的数字VMC-associated上述元素丰富的目标,超过3000 300条款和KEGG通路被整个草药策略没有JH的目标。我们的研究结果表明,细胞反应的氮化合物(:1901699)和积极的监管转移酶活性(去:0051347)倾向于被极大地丰富了整个VMC-associated目标。有一个报告,一氧化氮禁用coxsackieviral蛋白酶2由active-cysteine S-nitrosylation在体外和生活COS-7细胞和人类心脏衰竭可能防守76年]。组蛋白乙酰转移酶能够诱导和对抗肥厚性增长77年]。应对伤害(去:0009611),血液循环(去:0008015),循环系统流程(:0003013),和积极的调节蛋白激酶活动(:0045860)显然是被VMC-associated目标。巨噬细胞的先天免疫细胞刺激免疫反应和伤口愈合,其中M2巨噬细胞覆盖30到百分之七十的渗透在急性病毒性心肌炎(78年]。此外,M2巨噬细胞极化升高密切相关的抑制炎症和有利于减轻VMC [79年]。过继转移的M2巨噬细胞降低心脏炎症(80年),而加速M2巨噬细胞的极化改善心脏损伤后VMC小鼠(81年]。与病毒感染、急性perimyocarditis导致血液动力学的不稳定性(82年]。P38增殖作用的蛋白激酶(MAPK)在CVB3-induced心肌炎通路中发挥着重要作用。小鼠模型实验验证,microrna的目标MAP2K3 / P38 MAPK信号明显减少病毒滴度,变弱的细胞凋亡率,延长居住时间对CVB3感染(83年]。宝贵的证据表明,总部、KS和CH参与约束表达式,磷酸化,激活p38 MAPK反过来(84年- - - - - -86年]。这部分结果突显了一个事实,草药目标集中相关VMC的发展和响应。
除了单个目标,多个目标新药品开发的趋势。我们希望,PPI网络的帮助下,研究单一目标的作用或几个目标网络的平衡及其扰动。在目前的工作,我们发现SRC和EGFR PPI中心有二十多个合作伙伴拥有互动潜在的总部在整个VMC-associated目标,YGZ, KS, CH, JXT。SRC和表皮生长因子受体分别编码原癌基因酪氨酸受体激酶Src和受体酪氨酸蛋白激酶。下coxsackieviral感染,病毒在细胞生产减少了SRC抑制(87年]。EGFR受体激活导致心肌细胞的生长和存活,而无力的表皮生长因子受体信号与过渡从代偿性肥大心脏衰竭(88年]。与其他策略相比,JH的目标有一定特征在PPI网络CYP51A1, CYP2C19、和PPARG整个VMC-associated目标,但NOS2 FDFT1,和VDR只发生在VMC-associated目标。此外,他们的潜在的互动合作伙伴的数量很少(程度< 10)。除了CYP51A1,CYP2C19,PPARG,NOS2前面提到的,FDFT1和论述负责编码角鲨烯合酶和维生素D3受体,分别。丁et al。报道称,网络coexpressed胆固醇代谢的基因的变化包括甾醇合成基因FDFT1是炎症的特征标志压力(89年]。VDR应该参与炎症免疫过程VMC发病的原因,VDR表达显著增加CVB3注射后在小鼠心肌90年]。干扰这些PPI中心可能会扰乱VMC系统在最大的程度上。
下一个细节是,具体目标是在31种发现组织和29类型的细胞。以显著的浓缩为筛选标准,整个类别的特定组织集中目标通常超过由VMC-associated目标数字。如图3,FABP3 CHRM2 TNNC1、TNNI3 TNNT2目的YGZ和CHRM2 CHRNA5, SCN5A, TNNC1, TNNI3,和TNNT2执导KS在心脏局部,以及JXT针对白细胞介素6,MMP1、心肌细胞动作电位平台本地化。心脏组织,除了提到CHRM2脂肪酸结合蛋白3(编码FABP3)缺乏减轻心肌细胞凋亡和心脏重构,形成一个保护缺血性心脏损伤(91年]。TNNC1编码减缓骨骼和cardiac-type肌钙蛋白C1,其突变在心肌病的发展,起着关键作用的TNNC1-A8V突变引起舒张障碍通过提高calcium-ion-binding关联的薄丝和改变钙离子体内平衡和细胞重构(92年]。Cardiac-type肌钙蛋白I3和钠离子通道蛋白类型各自5α亚基编码TNNI3和SCN5A。七42急性心肌炎患者携带罕见biallelic产生或剪切位点与的变化TNNI3或SCN5A(93年]。作为cardio-specific分化因子,cardiac-type肌钙蛋白T2编码TNNT2提升的cardiomyogenic效率cardiosphere-derived细胞形成大量心肌细胞人口(94年]。CHRNA5编码神经乙酰胆碱受体亚基alpha-5。促炎细胞因子的分泌interleukin-1β显著下降了百分之五十,从骨髓巨噬细胞通过比较CHRNA5基因敲除小鼠与野生型控制(95年]。在心脏细胞,CVB3内化触发增加细胞生存和白细胞介素- 6(编码的分泌白细胞介素6接受抗病毒治疗(后)的水平相对较低96年,97年]。套治疗会使间质胶原酶(编码MMP1)表达和减弱心肌纤维化,减少了死亡率在小鼠慢性心肌炎(98年]。多态性在组织类型编码的纤溶酶原激活物平台与中风和心肌梗死和容易受到细菌骨髓炎(99年]。之前报告验证CVB3感染导致的生产autoreactive multiantigens T细胞,这意味着可能autoreactive T细胞在肝脏局部循环,促进病毒性心肌炎发展(One hundred.]。这可能表明,其他VMC-associated目标nonlocalizing心脏组织,与草的存在干预,同样参与VMC的监管流程或心肌损伤,除了CHRM2 FABP3, TNNC1, TNNI3, TNNT2, CHRNA5, SCN5A,白细胞介素6、MMP1、平台。
分子间相互作用主导各种草药成分的重要理化性质。与12个,3、4、9组件,并各自目标CHRM2 (PDB ID: 4 mq), FABP3 (PDB ID: 3 wxq), TNNC1-TNNI3-TNNT2 (PDB ID: 1 j1e)和MMP1施(PDB ID: 3),我们发现,人类心肌肌钙蛋白(TNNC1-TNNI3-TNNT2),氨基酸ARG111显示传统的氢键与鞣花酸(MOL001002指数6),和LYS253 ILE114, VAL118单独作为一个交互式锚传统氢键和疏水作用的5α,9α-dihydroxymatrine (MOL006582指数1),以及ARG208 ASN106耦合的传统的氢键,ALA258连接疏水作用在MMP1 leachianone g (MOL006626指数2)。最近的一项研究证明,疏水基团和氢键受体可能在类黄酮的抑制效力存在的草药产品抗乳腺癌蛋白(101年]。传统的高亲和性氢键的相互作用锥虫属brucei蝶啶还原酶1或利什曼虫主要蝶啶还原酶1 chroman-4-one一半暴露对化合物的相关活动和可能的原因之一抑制性的影响chroman-4-one一半的2还原酶(102年]。绑定的亲和力FKBP22好寒性的细菌,Shewanellasp, SIB1本机或降低的胰岛素主要是通过疏水作用[103年]。因此,ARG111、LYS253 ILE114, VAL11心肌肌钙蛋白和ARG208, ASN106, ALA258 MMP1可能阐明绑定的潜力对VMC草药成分和相应的目标。
5。结论
在目前的工作中,我们收集了六个single-herbal策略对VMC和筛选活性成分和相应的目标。富集分析强调固定在PPI网络为中心的目标,具体目标局部心里,注释后VMC-related符号。除此之外,一个receptor-ligand交互模型阐明分子间相互作用的潜在类别和高效氨基酸基于草药组件在心脏病变的位置和目标。这些发现可能有助于开发新的治疗和靶向药物对VMC的未来。
缩写
| CH: | Chaihu |
| CVB3: | 柯萨奇病毒B3 |
| 走: | 基因本体论 |
| 总部: | 黄芪 |
| KEGG: | 京都基因和基因组的百科全书 |
| JH: | Jianghuang |
| JXT: | Jixueteng |
| KS: | Kushen |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| PDB: | 蛋白质数据银行 |
| PPI: | 蛋白质相互作用 |
| 中医: | 中国传统医学 |
| TCMSP: | 中药系统药理学数据库和分析平台 |
| VMC: | 病毒性心肌炎 |
| YGZ: | Yuganzi |
数据可用性
所有生成的数据或分析在本研究中包括这篇文章。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
YC的协议设计研究中,进行背景调查,分析数据,编辑原草案。YL和TZ收集和分析数据,我们修订后的手稿。摩根大通、西城、BZ提供建议应用程序的数据库资源,解释的数据,和描述的讨论。于曹、刘杨和张天贡献同样这项工作。
补充材料
图S1。草药成分的相应的整体和VMC-related目标。图S2。目标的相应蛋白质交互网络。图S3。TNNC1-TNNI3-TNNT2氨基酸,可以与不同的交互。图S4。潜在的分子间相互作用结合草药组件CHRM2 FABP3, TNNC1-TNNI3-TNNT2,可以。表S1。草本植物及其组件。 Table S2. The common and unique components of different herbal strategies. Table S3. Component ID and targets. Table S4. Herbal targets. Table S5. A 100% binding possibility between the component and target. Table S6. VMC-related symbols identified in GeneCards. Table S7. The common and unique VMC-related targets of different herbal strategies. Table S8. TOP 10 elements significantly enriched by whole target and VMC-related targets. Table S9. Target details in the PPI network. Table S10. Tissue- and cell-specific location of targets. Table S11. Potential match relation between the component and target.(补充材料)