文摘
在X染色体失活,许多染色质的变化发生在未来不活跃的X染色体,包括收购各种压抑的共价组蛋白修饰,异染色质蛋白质协会,和启动子DNA甲基化。在这里,我们总结反式行为因素和独联体元素已经被证明参与人类活动的X染色体组织和压实。
1。介绍
X染色体失活(XCI)是女性所使用的剂量补偿的形式细胞平衡两性X连锁基因表达水平在哺乳动物1]。结果,不活跃的X (Xi)压实,在圆,略紧配置相比更平坦和扩展的结构活性X (Xa) [2]。这种压缩结构习被认为限制访问的转录机器。Xi发育诱导异染色质的是一个典型的例子,或兼性异染色质,很容易检测到在人类细胞中DNA染料(3)作为一个人口染色质量通常在核的外围发现称为巴氏小体(4]。异染色质通常被认为转录沉默(5),和异色的区域的基因组被认为是“浓缩”,因此更容易一些转录机器。
的起始XCI依赖于X染色体的一个区域被称为X失活中心(XIC)。在XIC X-inactive特定的记录(XIST)长非编码RNA基因编码XIST表示未来的Xi,涂层在独联体(6]。阴阳1 (YY1)是一种重要的转录激活XIST(7),也服务范围XISTRNA的轨迹(8]。
XISTXi诱发许多表观遗传变化,包括损耗等常染色质的组蛋白修饰的组蛋白乙酰化作用[9和组蛋白H3 dimethylation赖氨酸4 (H3K4me2) [10]。其他表观遗传变化是获得包括组蛋白变体的收购macroH2A [11),而压抑的组蛋白修饰的沉积,包括组蛋白H3的trimethylation赖氨酸(H3K9me3) [910)和27 (H3K27me3) (12]。众所周知,Xi是通过增强剂介导的H3K27me3 zeste 2 (EZH2) [12)的一部分polycomb压制复杂2 (PRC2) [13),但目前还不清楚这组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HMTase)负责ξH3K9me3标志。此外,有DNA甲基化CpG岛(14和招聘的异染色质蛋白质如异染色质蛋白1 (HP1) [15),染色体结构维护柔性铰链domain-containing蛋白1 (SMCHD1) [16]和ligand-dependent核receptor-interacting因子1 (LRIF1),也称为HP1-binding蛋白质(HBiX1) [17]。
除了染色质的变化之外,还有一个延迟的DNA复制s阶段期间,,使其相对于异步复制Xa (18),H3K27me3复制的DNA的乐队在midlate s阶段和乐队H3K9me3复制H3K27me3复制完成后(19]。总的来说,这些变化可能会负责关闭大多数基因表达式来自Xi (20.]。
Xi是建立之后,XCI进入维护阶段。很难扭转的影响基因镇压一旦达到这个阶段,体现高度的力气就能恢复大规模基因体细胞(21]。几种机制来协同工作,以确保Xi的专制国家。这包括继续XISTRNA表达、DNA甲基化、组蛋白hypoacetylation [22,收购macroH2A [23]。DNA甲基化是一个健壮的方法使基因在一个专制国家,和基因的激活与DNA hypomethylation在启动子区域24]。此外,实现DNA甲基化可能与组蛋白修饰如H3K9me3,根据最近的一项研究建议,论述了Mbd1-Atf7ip-Setdb1通路在维护XCI [25]。Atf7ip行为协同与methyl-DNA结合蛋白Mbd1和H3K9甲基转移酶Setdb1,链接与H3K9me3 DNA甲基化,这个途径是至关重要的维持在体细胞Xi的沉默状态。
2。蛋白质参与XCI
2.1。MacroH2A
MacroH2A H2A的变种,具有广泛的C末端尾巴,三分之二的蛋白质(26]。MacroH2A Xi丰富,通过免疫荧光可以被视为一个强烈染色结构,称为macrochromatin身体,也伴随着巴氏小体在人类细胞(11]。在人类视网膜色素上皮细胞(RPE1)习中期染色体,macroH2A沉积与H3K27me3标志,形成一个交替带型与H3K9me3领土。macroH2A在Xi的积累发生在Xi的后期阶段。
2.2。PRC1和PRC2
Polycomb复合物PRC1和PRC2执行组蛋白修饰XCI过程的一部分。PRC2复杂催化H3K27me3 [27)和PRC1复杂的组蛋白H2A催化泛素化赖氨酸119 (H2AK119u1) [13]。PRC2复杂的招聘XISTRNA在Xi是通过瑞士/ SNF家庭解旋酶介导的腺苷三磷酸酶alpha-thalassemia /精神发育迟滞x连锁(ATRX) [28]。已经表明,大约有150强有力的结合位点PRC2 Xi,它主要是在二价领域,作为播种PRC2绑定的网站传播(29日]。二价染色体的域区域展示H3K27me3-repressive和H3K4me3-active组蛋白标记被认为是发育的特征基因。PRC2招聘到附近位点nonbivalent域内主要围绕这些种子网站,然后观察放下H3K27me3标志在一个浓度梯度29日]。
有两种途径可以招募PRC1复杂的Xi,依赖PRC2或独立存在的PRC2 [13,30.- - - - - -32]。早期的证据表明,PRC2复杂的直接招募XISTRNA和放下H3K27me3 [27],它可以被PRC1(称为规范化PRC1)放下H2AK119u1 [13]。最近,另一类PRC1复合物称为经典之中PRC1被发现,其招聘Xi是独立于H3K27me3马克30.]。经典之中PRC1复合物的例子包括RING1-YY1-binding蛋白质(RYBP-PRC1) [31日)和polycomb集团无名指3/5-PRC1 (PCGF3/5-PRC1)可以招募其他经典之中PRC1复合物和PRC2复杂建立H3K27me3修改chromosome-wide Xi (32]。
招募polycomb复合物发生在Xi的早期阶段。Polycomb复合物浓缩在Xi很容易探测Xist是诱导和浓缩时丢失Xist表达式是抑制(33,34]。
2.3。HP1
HP1是另一个蛋白质被认为是重要的建立和维护ξ异染色质。对于人类来说,有三种亚型的HP1: HP1-alpha, HP1-beta, HP1-gamma,所有的含有3大类:chromodomain能够识别并被招募到H3K9me3 Xi,铰链域,和一个彩色的影子域是重要的HP1蛋白二聚和浓缩35- - - - - -37]。已经表明,所有三个亚型的HP1习可以发现在人类间期(15]。HP1可以识别H3K9me3修改和帮助维持异染色质结构和基因沉默对人类Xi,它通常被认为是一个维护系数ξ。
2.4。hnRNP U / SAF-A和夏普/口头的
虽然确切的机制Xist介导chromosome-wide失活和基因沉默在很大程度上仍然是未知的,有几个因素已确定与交互XistRNA和至关重要的Xist介导的基因沉默。这些因素包括hnRNP U / SAF-A [38)、夏普/口头的(39- - - - - -42),hnRNP K (39]。
核基质结合蛋白hnRNP U / SAF-A锚定的至关重要XistXi (38]。hnRNP(异构核核糖核蛋白)是一个家庭的rna结合蛋白基因转录调控的重要功能。hnRNP U / SAF-A是广泛分布在细胞核中,但主要集中在Xi (43,44]。hnRNP U / SAF-A包括三个领域:dna SAF域,敏捷的域和rna结合RGG域。SAF和RGG领域的招聘和定位很重要Xist(38]。失去hnRNP U / SAF-A导致移位Xist从X染色体RNA, hnRNP U / SAF-A是至关重要的建立在ES细胞分化[Xi38]。它也表明hnRNP U / SAF-A所需Xist介导的基因沉默(42]。
rna结合蛋白/口头的是很重要的Xist介导的基因沉默(39- - - - - -42),最近被证实在胚胎植入前的胚胎45]。口头的招募增强剂和促进剂的活性基因位于X染色体上Xist是调节并迅速水解一旦建立了基因沉默(45]。Xist通过交互与夏普/口头新兵HDAC3, HDAC3删除从组蛋白乙酰化修饰39,40,42]。夏普/口头分别由Pol二世(45,46),作为之间的一座桥梁Xist和转录机械/组蛋白修饰符。
2.5。SMCHD1和LRIF1
SMCHD1首次被描述在一个N-ethyl-N-nitrosourea (ENU表示)诱变屏幕识别基因表观遗传调控和基因沉默(47]。SMCHD1属于染色体(SMC)域的结构维护家族的蛋白质,包括cohesin和condensin [48),但不同的SMC铰链域不是蛋白质的中间,而是在糖基。习,SMCHD1已被证明是重要的沉默(维护阶段16),异染色质压实(17的甲基化,CpG岛(49]。
SMCHD1至关重要的随机XCI胚胎和印XCI在胎盘16]。失去SMCHD1不干扰的积累Xist习或H3K27me3修改,这表明SMCHD1并不参与XCI的起始阶段,但维护阶段。这也暗示了这一事实,在间期细胞核,SMCHD1丰富Xi (16]。在缺乏SMCHD1, Xi领土的松散是观察到的17]。建议SMCHD1浓缩在H3K27me3领土,而LRIF1 / HBiX1丰富与HP1 H3K9me3领土通过互动,和SMCHD1之间的交互和LRIF1 / HBiX1汇集了H3K27me3领土和H3K9me3领土形成密实的结构(17]。值得注意的是,PRC2和H3K27me3可有可无的压实过程,而XIST需要正确的本地化SMCHD1和LRIF1 / HBiX1 Xi (49,50]。
HBiX1 / LRIF1第一次被确认为一种新颖的核矩阵转录抑制因子称为ligand-dependent核receptor-interacting因子1 (LRIF1 RIF1,或C1orf103) [51]。这是一个HP1-interacting蛋白质丰富在间期细胞核Xi。它已被证明是必不可少的Xi染色质的压实17,52]。通过其卷曲螺旋HBiX1 / LRIF1与SMCHD1域与域取决于SMCHD1 [17,52]。
2.6。SETDB1
设置域分岔1 (SETDB1) H3-K9组蛋白赖氨酸甲基转移酶最高的活动9 trimethylation [53,54),已被证明是重要的建立H3K9me3 [55习)和维护基因沉默在鼠标(25]。最近,它表明SETDB1损失不会导致大规模H3K9me3松散Xi但结果的变化人类Xi的领土(56]。尽管SETDB1招聘的途径通过TRIM28 KRAB-zinc手指蛋白质(57]沉默基因表达特征的一些常染色体区域(58),现在还不知道如何招募Xi SETDB1。
总结的过程XCI关于招聘的蛋白质参与和他们的订单,hnRNP U / SAF-A的定位至关重要Xist未来习;Xist然后传播和外套整个染色体。Xist新兵polycomb复合物PRC2 PRC1和压抑的组蛋白修饰了下来。夏普/口头驱逐RNA聚合酶和抑制转录。MacroH2A然后招募和CpG岛是甲基化,在这一点上,建立XCI结束阶段。异染色质蛋白质如HP1、SMCHD1 LRIF1, SETDB1发挥其功能的维护阶段XCI,共同维护Xi的异染色质结构和基因沉默。
3所示。lncRNAs参与X染色体失活
XIC最小区域在两个必要和充分的X染色体发起XCI [59,60]。XIC包含一些蛋白编码基因和非编码基因。基本的XIC是该地区编码XISTlncRNA和TSIXlncRNA,反义转录XIST可以调解的镇压XIST(61年]。
XIST首次被发现是重要的1991年在老鼠和人类XCI [62年- - - - - -64年]。XISTlncRNA 17 kb的长度;在XIST几种串联重复序列区域是守恒的。最高度保守的重复是必不可少的基因沉默在XCI [65年]。的upregulationXIST表达式是沿习未来失活的第一步。的本地化XIST未来Xi依赖于转录因子YY1并开始成核中心的外显子1内XIST轨迹(8]。它已被证明的传播XIST遵循一个分段机制。前目标拥有地区蔓延到干预gene-poor地区(66年]。XIST然后新兵polycomb蛋白质PRC1 PRC2建立专制组蛋白标记为不活跃的染色质结构的维护(27]。
时的表达XIST是独一无二的Xi, lncRNA吗TSIX规定的X染色体将Xa。TSIX反义转录的吗XIST和有拮抗作用XIST表达式。TSIX控制XIST表达式通过修改染色质的DNA甲基化状态XIST启动子(67年,68年]。之前的X染色体的选择将是未来Xa或喜,两个X染色体发生之间的染色体配对。配对可能重新分配的重要转录激活物只允许瞬时表达TSIX对未来Xa (69年- - - - - -72年]。
其他一些lncRNAs被发现是重要的催化剂XIST表达式:RepA (27],Jpx [73年,74年],Ftx [75年]。
4所示。独联体习元素参与的组织
在人类RPE1细胞的间期,Xi由两部分构成的结构形式,与所有H3K9me3乐队聚集在一起对核外围和H3K27me3乐队更多的内部核(19]。如何以及为什么Xi安排成为这两个隔间还不清楚。可能的因素可能导致这种安排包括各种染色质蛋白质绑定到H3K27me3 H3K9me3标志,分别和self-aggregate。另一个或其他因素可能导致这种安排是潜在的DNA折叠元素。几家大型串联重复序列的DNA序列(TRs)已确定是独一无二的X染色体,包括macrosatellite DXZ4,和TRs X56 X130。这些TRs采用Xi-specific常染色质的配置是受表观遗传组织者蛋白质CCCTC-binding因素(CTCF) [76年]。DXZ4、X56 X130已被证明相互作用在数以百万计的基地,专门从Xi的等位基因,可能充当epigenetically调控DNA折叠元素(77年,78年)形成巨大的染色体循环限制Xi (79年]。每个TR位于之间的交集H3K9me3 H3K27me3乐队和可能导致的划分由两部分构成的结构(19]。
5。X染色体失活对疾病的影响
除了pseudoautosomal地区位于Xp和Xq的技巧,X染色体上的大多数基因已经失去了Y染色体。因此,男性对于大多数x连锁基因半合。因此,x染色体隐性遗传突变等位基因在男性将成为主导和疾病爆发将不可避免。女性提供一些保护由于XCI x连锁隐性障碍。
因为XCI发生在一个多单元的阶段,选择哪一种X沉默是随机在每个单元独立决定,女性是一个马赛克,一些细胞表达突变的等位基因,和其他人表达野生型等位基因。如果突变等位基因影响细胞生长或生存,这些细胞将不再给扭曲的外观的野生型活性x扭曲XCI自然发生,这可能影响疾病严重程度。Fabry疾病就是一个例子,有一个在x连锁溶酶体alpha-galactosidase突变。正态分布的峰值代表了相同数量的细胞与父亲或母亲的X染色体选为Xi。在尾端的正态分布的现象称为XCI倾斜,在一个末端,可能是无症状的,但对另一端的分布,有严重的疾病。影响的方向和程度倾斜XCI Fabry疾病女性患者的表型和进展(80年]。
XCI作为平衡机制在哺乳动物细胞表达不同性别之间的差异,但有一定程度的逃离基因镇压在正常和疾病细胞。系统最近的一项调查将转录组从449个人在29日组织表明,除了683 x连锁基因灭活,有异质性表达模式在不同的个人和组织(81年]。x连锁基因活化组织[岁也被观察到82年- - - - - -84年),自身免疫性疾病(85年),和癌症(86年- - - - - -88年]。有证据表明,在卵巢癌细胞,有一个独特的x连锁的基因表达和逃避,这表明XCI可能在卵巢癌的发展发挥作用89年]。
6。结束语
X染色体失活是经典的模型系统研究表观遗传的问题。我们学习在X染色体失活环境也可能是有用的在常染色体解决尚未解决的问题和发展环境。研究和更多的X染色体失活机械的见解可以协助为X连锁开发策略和治疗疾病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作得到了博士学位开始基金从西安医科大学(项目号。2020 doc14和2020 doc17)和中国陕西省自然科学基础研究计划(项目号。2021金桥- 776和2021金桥- 774)。