1。背景
定义的筛选原则是在1968年由威尔逊和荣格尔,以中央租户-”一方面,将治疗那些先前未被发现的疾病,避免伤害,另一方面,这些人不需要治疗的“(1]。
是否应该引入基因筛查检测癌症易感性是复杂的。其关键元素是四倍。”应该屏幕”意味着一种责任。义务如果筛查的好处大于危害和潜在的好处和坏处对病人,需要考虑更广泛的人口和经济。”所有个人建议不加选择的应用而不是目标人群筛检试验。“遗传素质“包括单基因的变化,多基因变化,或都有?外显率呢?最后,“癌症“需要进一步定义。所有癌症吗?固体肿瘤?特定类型的癌症吗?为所有基因改变屏幕上每个人都可以使所有类型的癌症至少可以说是雄心勃勃的。它将超越任何国家筛查项目的规模。为了回答这个问题,也许最好首先考虑健康检查计划的概念。
2。遗传变异
由于进化,人类基因多样性。估计正常人类基因组变异的数量大约是5000000,其中大约10000蛋白质变化,蛋白质删除150,估计有40 - 100出现新创事件(2]。这些变体的多数只有一个轻微的,或没有,对健康有害的影响。大多数已知致病变种位于我们的DNA编码的部分,只占2%的基因材料。基因检测使用基因面板或全外显子组测序着重于编码序列,但最近,应用全基因组测序检测癌症诱发变异脱颖而出。大多数癌症遗传易感性与序列变异,但还有其他遗传机制可能影响患癌症的风险,如甲基化缺陷(宪法一种(甲基化3)、印迹障碍(例如,贝威二氏综合症4]),和copy-neutral结构重组5)(例如,MSH2反演[6和3号染色体易位VHL(7]),不容易被全基因组测序。
2.1。遗传易感性疾病
孟德尔疾病通常与单个基因变异或家庭的基因,这通常是通过联系确定研究涉及家庭影响与特定的障碍。与常见的复杂疾病相关变异通常通过大规模全基因组关联涉及案件确定与控制的影响。大多数这样的变异基因间的而非编码DNA和单独施加只有轻微影响的风险。多基因风险评分是量化的累积效应的遗传变异分别有一个小的影响对疾病的易感性。变异与癌症有关与不同的风险,根据病人的年龄、性别、变异的类型,基因/基因的一部分,它们和其他coinherited遗传修饰符。患癌症的风险也可能修改进一步通过生活方式/环境因素。
3所示。遗传筛查肿瘤易感性
世界卫生组织将筛选定义为“未被发现的疾病的筛检在一个看似健康的,无症状人群通过测试,考试或其他程序,可以快速、轻松地应用到目标人口”(8]。乳腺癌、肠癌、和宫颈癌是英国的主要癌症筛查项目。这些项目已经被筛选标准指导由威尔逊和荣格尔于1968年。
标准可以分为三个主要组件基于威尔逊和荣格尔[设定的问题9)(表1在补充材料):疾病、筛选试验,诊断和治疗。
3.1。这种疾病
毫无疑问,癌症是一个重要的健康问题。全球死因是心血管疾病、原则和癌症是第二10]。我们的知识和理解的深度周围癌症的自然历史得到了不断的改进。许多癌症有定义良好的自然历史,如结肠直肠癌的adenoma-carcinoma序列和原位癌浸润性乳腺癌,而另一些则不明确(p53签名,浆液性卵巢癌输卵管上皮内癌,等等)。这些症状可能与癌症相关的癌症倾向替代或加速自然历史(例如,错配修复crypts-carcinoma林奇综合征)患者。滞后的时间从一个无症状的病人症状高度可变,取决于多种因素。基因,倾向运营商与不完全外显率相关的变异可能永远不会开发一种癌症,但这样做的风险更高,一般年龄相同的癌症。然而,滞后时间通常是足以招收一个人到一个相关检测/监测规划或启动外科/化学预防,在适当的减少风险的策略。
3.2。的筛选试验
访问模型提出的疾病控制和预防中心、公共卫生办公室的基因组学表明,基因测试应该基于四个关键标准评估,即分析有效性,临床有效性,临床实用程序,和伦理、法律和社会影响(11),指标,进一步扩大了英国基因检测网络包括基因-疾病协会的证据,和可行性测试交付(12]。
分析有效性的评估应包括考虑分析敏感性和特异性以及临床敏感性和特异性(表2在补充材料)13,14]。评估临床敏感性和特异性是特别具有挑战性的癌症患者在考虑测试,考虑到广泛的多基因遗传异质性和可能的贡献的风险。评估的参数也具有挑战性的情况下没有癌症患者表型。
大多数当代基因测试执行使用下一代技术但从单基因可以改变许多感兴趣的几十个甚至几百个基因。最近,全外显子组测序(韦斯)和全基因组测序(WGS)在诊断测试已经成为可用的设置。数据分析由韦斯WGS可能集中到特定的基因/感兴趣的地区,所谓的“虚拟面板,可能是无限制的,无意中识别潜在的偶然发现(表3在补充材料)。基因检测变得越来越具有成本效益的、多基因面板变得更大,将众多的基因,其中有许多与癌症风险薄弱或未经证实的协会。随着面板上的基因包括数量的增加,也会确定某个致病性变异的可能性,确定变异的可能性一样不确定的意义(15]。
所有测试的局限性,重要的是要考虑到某些地区在技术上具有挑战性的人类基因组序列,如重复,或者GC-rich地区,可能是复杂的存在假基因(13]。谨慎解释相关的负面结果的基因组区域,覆盖不佳建议临床怀疑是高的地方。
生殖系基因检测的实际问题交付包括短缺专业顾问并适当地同意病人和工作人员准确地执行测试和分析结果。
标准和指导基因变异解释ACMG发表的2017年(16]。目的是提供共识全世界的实验室和临床医生如何解释基因的结果。癌症的变异解释集团在英国国家论坛提供了一个变异的解释帮助实验室标准化实践中心(17]。其他国际专家小组(ClinGen专家组18,谜19),和洞察力20.])代表了全球多学科努力指导变体的分类。尽管全球的可用性专家,变异的解释和分类很复杂,特别是如果一个变体中确定一个病人没有现成的表型。许多变异不能被明确列为致病性或良性的,因此被列为“变异不确定的意义。“良性变异很少报道回到病人。沟通的致病性的结果是相对简单的(取决于基因和估计相关的风险)。解释说,不确定意义的变种(VUS开头)已被确定是毫无疑问的。缺乏全球共识如何变异不确定的意义应遵循(定期或由谁)。一些实验室/临床服务保持寄存器,定期执行系统的重新解释;其他服务缺乏劳动力的能力提供任何此类系统综述(21]。病人能够处理一个不确定的结果,像VUS开头,已被证明取决于他们的预备调查和后续测试咨询:执行解释的充分性和清晰的vu是关键(22]。病人焦虑和痛苦是应该解决的潜在危害。女性的载体BRCA1/2VUS开头已被证明有更高层次的焦虑和痛苦相比,女性与明确的致病或良性结果(23]。然而,当结果是致病的,潜在的好处只是一样好开始筛查可以提供。
虽然基因测试的成本正在下降,说明了后全基因组测序的成本预测摩尔定律(24整个经济形势,这不是。负担能力的癌症易感性筛查应考虑所有相关的成本。这应该包括病人从筛选邀请,交付结果,任何必要的检查或治疗。多个高技能员工需要促进遗传筛查。原材料成本从血液管和引物,甚至应该包括邮资的费用。也会有最初的支出成本建立这样一个筛选项目。此后,相关的成本与类型相关的癌症诊断和治疗癌症。
4所示。风险评估和减轻
完善的癌症筛查项目表明,早期干预可以改善临床结果。遗传性癌症易感性综合征患者,死亡率可以显著减轻筛选,如结肠镜检查在林奇综合症或MRI /乳房x光检查遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(25,26]。对于某些类型的癌症,或与广泛的定义糟糕的表型相关的基因,一个健壮的筛选试验可能不是现成的,要么因为筛选试验尚未被证明具有生存优势或因为公共卫生系统不能随时提供相同(27,28]。的癌症,预防性手术可能不是可行的,对于其他人,与预防性手术相关的潜在风险可能大于潜在好处。一个开始筛选存在那里,对病人是一个潜在的好处和相关的成本效益对于更广泛的经济,目的是及早发现疾病,因此更容易治愈/固化阶段。如果没有开始检查,病人可能被告知风险增加,没有一个明确的管理计划。这可能会导致焦虑、痛苦、不确定性,最终伤害的病人。
一旦已经建立了一个变种的致病性,问题依然存在外显率和表现性。癌症风险与致病相关基因的特定变体,可以进一步修改其他环境和基因因素。尤其是癌症风险估计致病性变异基因和建议运营商广泛的管理基于高度选择组织的流行病学研究。传统的基因测试标准旨在识别患者高先天的变异概率检测基于他们个人和家庭的历史。高风险患者个人的风险估计和癌症家族史可能大大超过那些在未经选择的病人发现人口遗传筛查项目的一部分。这有着重要的意义在癌症相关监测的可行性和成本效益,与越来越多需要屏幕检测一个癌症。此外,对手术和麻醉工作负载的影响,许多航空公司可以选择降低风险的手术。有一些证据表明群体筛查高渗透诱发潜在的遗传变异可预防癌症(可能具有成本效益29日]。
5。讨论
考虑到由威尔逊和荣格尔开发的筛选标准,很明显,有一些路要走所有的个人都可以遗传易感性癌症筛查。一个不同的问题,可能更容易可行的是“我们可以屏幕上所有的个人倾向某些癌症?”
根据英国癌症统计,最常见的癌症是乳腺癌、肠、肺、前列腺(30.]。这些占每年>新癌症病例的50%。乳腺癌是女性中最常见的癌症,男性前列腺癌最常见31日]。最常见的遗传性癌症乳腺癌和肠癌。已经有国家临床筛查项目在乳腺癌和肠道癌症,以及项目根据遗传形式的这些癌症。因此,筛查遗传性乳腺癌和肠道癌症将逻辑领域的探索。卵巢癌,虽然不常见,治疗与高成本和高死亡率,但有一个显著的遗传贡献,可以防止如果早期降低双边输卵管卵巢切除术。以人群为基础的基因筛查高风险变体诱发这种类型的癌症已被证明是成本效益(29日]。
一个重要的考虑是是否真正想要的基因筛查的个体。有证据表明,一般人口基因检测与癌症风险意识的加强导致不可避免的增加需求32]。直接面向消费者测试的出现已经使个人独立探索他们的遗传风险的必然结果,临床医生参与当结果报告为任何其他比“正常”(33]。总的来说,人口有积极态度基因检测(34]。最著名的例子,增加吸收在基因检测对乳腺癌和卵巢癌和可以追溯到“安吉丽娜·朱莉效应”(35]。数据来自英国女性强调他们已经接受人口乳腺癌和卵巢癌基因检测与一致性不同的人口统计36]。这些因素通常都鼓励和支持一个人口的人口遗传筛查的意愿。
检查队列中的种族的人应该考虑在决定基因筛查项目的可行性和数字需要测试来检测突变载体。德系犹太人血统的人,例如,携带致病变种的先验概率乳腺癌易感基因1或BRCA21在40,而1/195的频率non-Finnish欧洲人(37]。非欧洲血统的人在很大程度上是弱势群体的基因组研究,所以载波频率在这个病人少人口是定义良好的。解释这个事实也增加挑战变体。
足够的遗传咨询是至关重要的,如果提供一个人口筛查项目;传说,基因测试没有适当的预备调查咨询可能比有益的风险更大。当前文学侧重于个人经历BRCA测试。重要的是,目前还没有数据随机控制试验,考虑预备考试辅导与人口没有预备考试辅导BRCA测试(38]。但是,当考虑到心理的影响BRCA测试中,有许多相互矛盾的证据(39]。癌症相关的痛苦和焦虑的共同主题是那些携带致病变种显著增加,特别是在短期内,与一般水平恢复正常时间40,41]。执行个人收到的vu,会有增加需要支持和咨询了解结果的影响和预防/筛选选项可用于个人(42]。特别是年轻女性一直强调更多的弱势群体乳腺癌易感基因1测试(43]。这可以外推到其他年轻个体接受癌症基因检测。例如,这些人可能太年轻,输入一个特定的筛查项目,或者他们可能感到约束的生活选择,比如有孩子在年轻的时候比他们原计划(38]。相比这些担忧,最近的一项研究调查人口BRCA测试在北伦敦德系犹太人非常积极的关于人口筛查。它发现一个经济合适的项目可以包括交付足够的预备调查咨询(33]。更广泛的遗传咨询人口规模将是一个巨大的挑战。所需的资源顾问个人必要的测试之前和之后都是巨大的。临床遗传学服务目前没有这个能力44]。数字媒体可以提供一个替代或兼职面对面的咨询45];交互式在线目标筛选人口中心可能是一个解决方案。这将需要大量的初始投资时设置一个筛查项目。
遗传实验室在英国也同样在压力下解决目前的诊断检测的要求。目前实验室中心提供各种各样的癌症基因测试,目前很容易和快速访问NHS病人会议测试标准。基因测试请求的数量将大大增加如果筛查项目实施,以及当前遗传实验室提供的服务不会是可持续的。重大投资在实验室、生物信息学的支持,需要和安全数据解决方案。
基因变异的解释是另一个潜在的陷阱。变异可以升级或降级为当证据的变化。系统考虑到这将需要建立。有多个变体重新分类的场景,所有这些都可以产生影响的个人和家庭的结果。结果改变的可能性时,必须考虑个人同意基因测试。
最近更新的同意和机密性在基因组医学提供了一个讨论关于测试的记录和/或存储的遗传物质(46]。这可以用于主流基因测试,所以从理论上讲,这可能是一个合适的同意基因筛查的基础。保险的问题也需要解决之前个体进行基因测试。确定致病变种可以在这个领域有着重要的意义。
目前讨论的问题主要是解决在单基因遗传变异问题。然而,在现实中要复杂得多。多基因风险尚未解决。多基因风险是常见的高潮,罕见,和中间的遗传变异及其交互影响个体对疾病的易感性(47]。多基因风险起着更大的整体作用在癌症易感性比单基因变异48),但评估的实用性构成重大障碍计算(23]。
几百个低风险等位基因影响患癌症的风险已确定。多基因风险评分(PRS)试图量化的一些常见的基因变异累积效应分别有一个小的影响对疾病的敏感性。多基因风险评分只能用于提供信息风险相对于它的人口是导出生成一个绝对风险估计是不可能的。PRS遵循正态分布在人口,这样个人90%百分位数的疾病的风险是多方面的高于个人的10th百分位数。PRS可以显著影响种族,许多PRS基于欧洲白人人口。PRS也必须被考虑到患者的年龄。PRS预测未来癌症风险影响个人在大量调查研究的基础上研究,包括BARCODE1研究,旨在确定一个专门设计的PRS的效用在分层的男性患前列腺癌的风险一般人群告知有针对性的筛选。的综合评估个体的遗传癌症风险,测试包括单基因和多基因应该承担的风险因素,并解释这种风险评分的上下文中应该仔细考虑更广泛的家族史和其他疾病的遗传机制,使用标准的新一代技术可能不能被检测到。使用分层癌症风险的PRS运营商的高风险的变体乳腺癌易感基因1,BRCA2或其他基因,可能很快成为可供临床使用(49- - - - - -51]。
可改变的危险因素也有其作用。这些占全球大约35%的癌症死亡52]。应该因素如吸烟、肥胖和饮酒是包括对个体的风险?可能是认为应该关注与解决可变的危险因素nonmodifiable风险因素。这可能给更大的净效益的人口作为一个整体。
有很多点可以讨论,在相当大的长度,但是它们超出了本文的范围。鉴于遗传易感性的复杂性为每个单独的癌症,这只是实现一个适当的筛选项目目前并不可行。应该可以说是关键问题。这个讨论尚未解决的一件事是这样的伦理审查。然而,当仅考虑到国民健康保险制度的现状和它所面临的压力在其有限的资源,我认为我们不应该屏幕所有个人癌症遗传倾向。筛查项目需要相当大的卫生资源,强大的基础设施,在国家卫生保健系统和能力应对。屏幕的所有个体遗传易感性的癌症在最广泛的意义上提出要求,英国国民健康保险制度和当前遗传学根本不能满足的服务。一个更精致的筛查计划可以探索和经验教训可以指导未来的任何项目。
“理论上,对抗疾病的筛查方法是一种令人钦佩的…但在实践中,有困难。”(1]
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
补充材料
表1:威尔逊和荣格尔筛查标准的关键元素,19689]。表2:定义为临床和分析的敏感性和特异性8]。表3:比较当代基因检测。∗表明gene-dependent,比基因更昂贵的面板。(补充材料)