文摘

背景。本研究旨在探讨血清铁蛋白的预后价值在重症脓毒症患者,使用MIMIC-IV数据库。方法。从MIMIC-IV数据库提取数据。成人患者符合sepsis-3的标准,包括铁蛋白的检测。病人被分成子组根据最初的血清铁蛋白。最初的血清铁蛋白和死亡率之间的关系是由使用Lowessregression,逻辑回归,ROC分析。亚组分析被用来寻找互动因素和验证结果的鲁棒性。结果。分析2451例显示阳性血清铁蛋白和住院死亡率之间的线性关系。high-ferritin患者住院死亡率的风险更高,但没有发现重大协会low-ferritin子群与那些铁蛋白在正常参考值范围。血清铁蛋白适度预测能力了(AUC = 0.651),住院死亡率的最优截止值591.5 ng / ml。铁蛋白≥591.5 ng / ml作为一个独立的预后预测住院死亡率、住院死亡率的风险增加了119%。在亚组分析我们发现依然强劲,急性肾损伤和贫血被认为是互动的因素。结论。高血清铁蛋白是一个独立的预后标记在脓毒症患者死亡率的预测。进一步需要高质量的研究来确认铁蛋白和败血症的患者的预后之间的关系。

1。介绍

败血症危及生命的器官功能障碍引起的感染,这是一种致命的疾病,住院时间延长,高发病率和死亡率(1]。因此,脓毒症是一个重大的公共卫生问题,超过1900万名患者被诊断为败血症和每年约有40%的患者又放电后他们的第一个90天内(2]。虽然国际拯救败血症患者运动指南定期更新直接标准化治疗败血症、脓毒症的治疗仍然是临床医生、挑战性和脓毒症的死亡率仍然很高3]。复杂的病理生理过程和不合时宜的干预是脓毒症的重要贡献者穷人的结果。及时诊断和评估脓毒症是早期治疗和干预的关键条件,这被认为是至关重要的方面改善脓毒性的患者的预后(3]。一些评分系统,如顺序器官衰竭评估(沙发),急性生理和慢性健康评估II (APACHEII),广泛应用于脓毒症的诊断和预测脓毒症在临床实践中死亡的风险。都是有效的但仍然过于复杂和耗时的由于包含太多的参数。找到一些有效具有重要意义和使用方便脓毒症的诊断和预后的生物标志物。

过度炎症反应二次感染的宿主反应特异表达是脓毒症的核心病机发展的器官损伤(4]。铁是必不可少的几乎所有生物体和细胞代谢的需要和要求专门的功能。除了充当中央中氧的血红蛋白和肌红蛋白绑定,铁也扮演着关键的角色在许多代谢过程中宿主和病原体(5]。保持铁稳态的人体基础代谢至关重要。血清铁蛋白通常被认为是一个好的指示器的铁商店在大多数情况下。与此同时,血清铁蛋白也被称为急性相反应物,调控转录或转录后的促炎细胞因子。最近的一些研究表明,铁代谢参数可以作为危重患者预后标记和败血症的病人6- - - - - -8]。然而,由于疾病的异质性和参与者,仍然需要进一步的调查,探索使用铁代谢参数作为生物标志物的可行性预测脓患者的结果。尽管大多数发表的研究建立一个高程的关系铁蛋白和穷人的结果,其临床应用仍有限,需要进一步评估,特别是搜索最优截止值。

在目前的研究中,我们试图调查发生在败血症患者血清铁蛋白和临床结果之间的联系通过使用医疗信息集市等重症监护IV (MIMIC-IV)数据库超过76000急救护理病人的入院的53569例患者。

2。材料和方法

2.1。研究设计

这是一个单中心回顾性队列研究。所有的数据都来自MIMIC-IV数据库(版本2.0)。MIMIC-IV数据库是一个中心,全球、公开可用的存储库结构数据的危重病人从2008年到2019年在贝斯以色列女执事医疗中心(波士顿,马萨诸塞州)。MIMIC-IV 2.0版本是最新版本,可以在获得生理网自由(Johnson et al ., MIMIC-IV(版本2.0)。生理网。https://doi.org/10.13026/7vcr-e114)[9]。这个数据库是批准的机构审查委员会(irb)麻省理工学院(MIT)。作者碎“五年规划,他通过了考试的美国国立卫生研究院(NIH)网络课程名为“保护人类的研究参与者”,并获得认证(认证号43025968),负责所有数据提取。提取的数据结构化查询语言pgAdmin4和PostgreSQL 9.6。

2.2。败血症的病人的选择

在目前的研究中,第三国际共识定义为脓毒症和脓毒性休克(Sepsis-3)标准被改编为脓毒症诊断的指标(1]。败血症患者ID列表获得结构化视图。简而言之,传染性患者沙发分数≥2被确定为败血症的病人。总共有34899名患者被诊断为败血症承认ICU部门。去医院再次入院的病人,只有第一次住院和ICU-admitted信息。病人不到18年,那些缺乏血清铁蛋白参数被排除在外。为了减少铁补充剂的影响,补充铁质暴露患者在ICU住院14天前和被排除在外。最终,2451名符合条件的患者被包含在最终的分析(图1)。

2.3。变量提取

人口统计信息和类型从入学表得到了承认,病人表,ICU的细节结构视图。并发症被确定的基础上记录ICD-9代码见表S1。沙发上的分数被用来评估脓毒症的严重程度。实验室研究结果的价值和生命体征脓毒症诊断收集后第一次绘制。血清铁蛋白获得了从lab-events的表,使用等项id 50924。“血清铁蛋白的正常范围是30 - 400 ng / mL的男性和13 - 150女性MIMIC-IV数据库。因此,患者分为三组血清铁蛋白,和结果进一步比较三组:low-ferritin集团正常参考值范围(NRR)集团和high-ferritin组。

本研究的主要结果是住院死亡率。次要结果包括28天死亡率,90天的死亡率,ICU死亡率,length-of-hospital保持(了),length-of-ICU保持(ICU-LOS),急性肾损伤(AKI),血管加压的使用,和沙发上的分数。28和90天的死亡率被定义为死亡的人数前28天,首次入住ICU后90天。了和ICU-LOS被定义为天在医院加护病房。阿基的定义是基于肾脏疾病改善全球的结果(KDIGOs)指南10]。血管加压的使用定义当患者用药记录,包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺,在24小时内脓毒症的诊断。

2.4。异常值和缺失数据的管理

winsor2命令的离群值调整阈值的范围从1到99。25%以上的指标缺失值从最终分析中删除。意味着或中值被用来代替缺失值与缺失的数据指标小于10%。线性回归方法被用来预测和取代缺失的值在剩余的数据缺失(10%到25%)。细节的缺失值如表所示S2。

2.5。统计分析

分类数据提出了数字和比例,利用卡方或确切概率法进行测试。数值数据显示为平均值±标准偏差(SD)或中位数和四分位范围(差)根据是否正态分布的变量。利用学生的数字数据进行了测试t以及或Mann-WhitneyU测试。比较三组中,单向方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯的测试执行。局部加权散点图平滑(洛斯)回归和逻辑回归进行探讨血清铁蛋白之间的关系和医院感染性病人的死亡率。血清铁蛋白和概率风险的预后意义(或)95%可信区间(CI)计算通过使用一个单变量和多变量物流模型。的变量值小于0.10的单变量逻辑分析将进一步用于多元物流回归。接受者操作特性曲线(ROC)分析评估血清铁蛋白的预后价值,使用曲线下面积(AUC)作为评价指标,进一步确认最优截止值。亚组分析是根据年龄,性别,沙发上得分(中位值= 3),使用血管加压的,阿基,病原体文化,贫血评估健壮性和探索异质性的来源。

统计分析在目前的研究都是由使用占据统计软件(版本15.0)。一个双尾检验值< 0.05被认为是具有统计学意义。我们目前的手稿准备根据闪光灯语句指南(11]。

3所示。结果

3.1。病人特点和一般临床参数

总的来说,2451败血症的患者被认为是包含到合格的队列(如图1)。与资格组相比,患者包括在最终的分析有更高的死亡率,再洛杉矶,阿基发展的比例更高,血管加压的曝光(表S3)。一些患者基线特征差异被发现合格的和不合格的同志们。的基线特征和临床参数(表提供了合格的队列1)。患者分为生存和nonsurvival组根据住院的生存情况。病人死亡年龄(65.78±16.43和62.32±17.47, )而幸存者;没有发现显著差异在性别和入学的类型。除了贫血,没有发现显著差异在其他并发症。Nonsurvival患者不太可能有贫血(58.02%比67.52%, )。沙发上得分较高nonsurvivals相比之下,幸存者(4(差3到6)和3(差2 - 5), )。实验室研究结果,生命体征是生存和nonsurvivals之间明显不同。Nonsurvivals阿基发展比例较高(90.30%比74.15%, )和血管加压的曝光(55.25%比33.20%, )。nonsurvivals文化积极的为37.82%,高于生存患者(32.84%, )。所有铁代谢参数(所有明显不同 )。nonsurvival患者血清铁蛋白较高而生存患者(892(差:352年至2881年)和430年(差:181年至1031年), )。

3.2。败血症的患者的临床结果三个铁蛋白类

后将患者分为三组根据NRR,铁蛋白不同类别之间的关系和临床结果进一步评估(如表所示2)。这些结果表明,高铁蛋白与较高的死亡率显著相关,ICU死亡率,28天死亡率、90天的死亡率(所有 )。增加血清铁蛋白也是相关医院持续时间(时间越长 ),ICU时间(时间越长 ),沙发上的分数越高( ),阿基发展的风险更高( ),和更高比例的血管加压的使用在第一个24小时的脓毒症诊断( )。重要的是要注意,血清铁蛋白的增加,即使是在正常范围内,也与阿基的风险更高( ),医院的持续时间(时间越长 ),和ICU ( ),相比之下,low-ferritin组。死亡率无显著差异被发现之间的low-ferritin组和NRR组(所有 )。

3.3。血清铁蛋白和败血症的患者的住院死亡率

图2显示了铁蛋白和败血症的患者住院死亡率之间的关系通过使用洛斯平滑技术。近线性关系被发现在所有败血症的患者,尤其是在那些有贫血和那些没有积极的文化。似乎更高层次的铁蛋白与败血症的患者的高死亡率相关。然而,关系不太清楚对于那些积极文化和那些没有贫血(数字2(b) -2(e))。

进一步探索血清铁蛋白的异常变化的影响在住院死亡率,血清铁蛋白是分为11个组。所有患者根据NRR分类,这些high-ferritin组进一步分组每隔200 ng / ml。逻辑回归模型进行评价之间的关系铁蛋白和住院死亡率的风险NRR小组参考。如图3(a),铁蛋白的高程与脓毒血症患者住院死亡率增加有关调整或从1.37(95%可信区间1.00到1.37, )4.61(95%可信区间3.38到6.29, )。铁蛋白和死亡率之间的关系不再存在于low-ferritin子群(未调整或0.79,95%可信区间0.18到3.45, )。为了消除混杂因素的影响,进行了多元回归分析确定血清铁蛋白对住院死亡率的独立因素。的变量值小于0.10的单变量逻辑分析和性别是包含在当前的多元回归分析(见表S4)。调整的趋势或如图3(b)。这些趋势持续在调整了潜在的混杂因素,但统计上的显著差异消失在区间HNRR 400 ng / ml(调整或1.23,95%可信区间0.84到1.73, )和区间从1600 ng / ml - 1800 ng / ml(调整或1.82,95%可信区间1.82到3.82, )。低铁蛋白并不是一个独立的危险因素在目前的模型(调整或1.18,95%可信区间0.25到5.46, )。

3.4。高血清铁蛋白和铁蛋白的预测价值住院死亡率

预测价值和血清铁蛋白的最佳截止值计算为所有子组在整个队列使用ROC分析(图4(一))。结果表明,血清铁蛋白有温和的预测能力(AUC = 0.651)和最优截止值为591.5 ng / ml。如表所示3,铁蛋白≥591.5 ng / ml是败血症的患者住院死亡率的独立预测指标(调整或2.29,95%可信区间1.83到2.87, )。这意味着患者血清铁蛋白高于591.5 ng / ml有关的风险增加了119%的死亡率。老年人,降低温度,呼吸速率更高,更高的白细胞,更高的乳酸,血红蛋白降低,那些沙发分数≥3,贫血,血管加压的使用,和阿基发展也显著相关(所有住院死亡率的风险增加 )。亚组分析是由使用相同的模型来证实我们的研究结果的鲁棒性和找到潜在的互动因素(图4 (b))。我们的研究结果表明,铁蛋白≥591.5 ng / ml表现良好在所有子组除了那些没有阿基开发(调整或1.18,95%可信区间0.61到2.28, )。安琪和贫血被确定为重要的互动因素(p互动= 0.039和0.028)。

4所示。讨论

在这个回顾性队列研究中,我们表明,海拔高度与贫穷相关的血清铁蛋白明显败血症的患者的结果。高铁蛋白与更高的死亡率,延长医院ICU的持续时间,阿基发展的风险更高,使用血管加压的。积极的线性相关性被发现血清铁蛋白和败血症的患者住院死亡率之间的关系。血清铁蛋白≥591.5 ng / ml是败血症的患者的住院死亡率的独立预测因子,这可能增加119%的住院死亡率风险。我们目前的研究并没有表明,铁蛋白的降低死亡率的危险因素。安琪和贫血被当成重要的互动因素。我们的数据提供了更多积极的证据表明血清铁蛋白的影响发生在败血症患者死亡率和预后的风险,这可能会进一步促进血清铁蛋白作为一种生物标志物的临床应用在脓毒症的诊断和预后。

铁代谢的平衡对维持人类的各种新陈代谢至关重要。血清铁蛋白浓度是一个有用的生物标志物反映铁储存的状态(12]。低水平的铁蛋白表明缺铁,铁蛋白水平升高时指出,铁过载没有炎症(12,13]。同时,铁蛋白被认为是急性期反应物,可以显著增加感染性和非感染性炎症反应(14]。最近,疾病和铁蛋白之间的关系正在获得越来越多的关注。铁蛋白的异常变化被认为是癌症诊断和预后的生物标志物,结缔组织疾病,全身性炎性疾病,甚至是全球流行的COVID-19 [15- - - - - -18]。

脓毒症具有极高的发病率和死亡率,并寻求有效的诊断和预后指标的脓毒症一直是一个相当大的兴趣的话题。血清铁蛋白的预后价值在危重患者全因死亡率和败血症的患者被报道之前(6- - - - - -8]。脓毒症患者有较高的铁蛋白水平比其他诊断在ICU的部门,而铁蛋白水平更高的脓毒性休克组(6]。积极的相关性观察铁蛋白和沙发之间分数(7]。为老年人群体hyperferritinemia,脓毒症患者或固体比与其他诊断恶性肿瘤预后较差(19]。一致地,我们发现有一个明显的铁代谢失衡在当下脓毒症群。Nonsurvival患者更高浓度的血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度,但较低的转铁蛋白水平,这与前面的结果一致(7]。有一个近线性血清铁蛋白和住院死亡率之间的关系。我们进一步发现,591.5 ng / mL最强的识别能力的生存和nonsurvival病人在住院期间。铁蛋白浓度超过591.5 ng / mL作为一个独立的预后预测脓毒症,和我们的亚组分析的关键结果依然强劲。减少血清铁蛋白没有影响败血症的患者的死亡率在目前的研究中,这是不符合以前的报告关于儿童严重脓毒症和脓毒性休克(20.]。在之前的研究中,铁蛋白小于200 ng / ml的孩子有更高的死亡率与那些铁蛋白相比,范围从200到500 ng / ml(23%比9%)。这个区别我们的研究和前一个部分可以解释小样本,不同的截止值,和参与者。真正low-ferritin和NRR之间的关系应由未来的研究进一步证实了与一个更大的样本量。更重要的是,同样重要的是要注意,在基线信息有显著差异,临床结果之间的合格和不合格的子组,表明这些病人包括在最终的分析可能不能完全代表整个脓毒症群MIMIC-IV数据库。我们承认潜在的选择性偏差和小型研究偏见可能对目前的结果未知影响。

有趣的是,子组的预测价值丢了没有阿基发展,但它与整个队列显示相同的趋势。安琪和贫血的互动影响本研究达到统计上的显著水平。阿基是脓毒症的常见并发症之一。大约三分之一的感染性AKI患者可能产生[21]。与此同时,阿基被认为是脓毒症的危险因素的发展。脓毒症的发病率约为40%在危重患者阿基(22]。血清铁蛋白水平被认为是一种有效的生物标志物在预测阿基的发展和肾功能的恢复23,24]。尽管铁蛋白的主要功能是调节铁代谢,一些临床前研究表明,铁蛋白对肾脏的影响独立于铁加载和可能不仅限于铁封存(25,26]。重(FtH)和光(FtL)链铁蛋白被认为是肾脏的主要监管机构组织。Zarjou等人报道,损失的FtH粒细胞有助于细胞激素风暴的废除,也显著防止两组和改善结果27]。FtH表达在肾近端小管在调停宽容是至关重要的抗感染和阿基28]。FtL的过度表达可以抑制炎症反应,减少器官损伤,促进感染小鼠的生存通过抑制NF -的激活κB通路(27]。由于nonAKI子群的预测价值的损失,我们已经与假阳性结果带来的担忧。贫血是本研究的关键“,尤其是缺铁性贫血。自铁蛋白减少缺铁性贫血的诊断标准是至关重要的,它显然是不恰当的诊断缺铁性贫血患者铁蛋白增加,甚至在本研究使用ICD的代码。贫血是用作代理在目前的研究中。幸运的是,我们的研究结果是强劲的乏力和nonanemic子组。作为一个非特异性生物标志物,很多影响因素,包括生长激素,缺氧,贫血,内质网应激,对铁蛋白水平有很大的影响。结果应该谨慎的解释,尤其是在那些结合疾病可能会影响铁的新陈代谢。

血清铁蛋白通常是增加在脓毒症;然而,铁蛋白在脓毒症发展的贡献的作用和发展仍不能建立在临床研究。下面的机制可以解释生物铁蛋白和脓毒症之间的关系。要注意的第一件事是炎症的影响因素和急性期蛋白红细胞的破坏。红细胞生成被称为关键原因调停的圆形铁水平,和细菌扩散已被证明是由铁充足和抑制铁饥饿在临床前模型(29日,30.]。iron-overloaded小鼠模型,小鼠脓毒性增加对感染的易感性和更高的死亡率在脓毒性模型(31日,32]。因为细菌的增殖取决于铁,主人往往减少圆形铁水平可以被认为是一种防御机制来限制细菌生长和抗感染33]。这种效应是肝脏抗菌多肽介导的,可以有效地减少肠道对铁的吸收,促进巨噬细胞吞噬铁。铁蛋白是一种重要的储存蛋白铁。显著减少循环肝脏抗菌多肽介导的铁可以有效地增加铁蛋白的表达。更重要的是,对肝细胞的损害可能会导致铁蛋白的释放进入循环,这是铁蛋白的主要站点的存储(34,35]。肝细胞损伤也会导致hepcidin的合成和分泌异常,也有助于铁蛋白的异常表达34]。铁蛋白被认为是一个保护因素。麦卡洛K报道,血清铁蛋白和FtL可以防止hyperinflammation在脓毒症,这是与NF -的减少有关κB激活(27,36]。此外,尽管减少循环铁可以有效降低细菌增殖,铁毒性,iron-related氧化应激,副作用的铁积累也很重要。铁积累可能导致细胞死亡,这被称为ferroptosis。这是一个新成立的iron-dependent细胞死亡类型产生的铁积累和脂质过氧化作用[37,38]。铁负荷增加巨噬细胞可以抑制吞噬并杀死病原体的能力(39]。FtH和光FtL在脓毒症的影响进行了讨论。值得注意的是,一位名叫FtL hyperferritinemia的常染色体显性遗传综合征可能会混淆我们的判断(36]。FtL hyperferritinemia患者细胞内FtL和血清铁蛋白水平增加,但他们hyperferritinemia不是与炎症反应有关。铁代谢在炎症和感染的过程是非常复杂的;铁蛋白和脓毒症之间的关系在未来需要进一步探讨。

这项研究有一些局限性。首先,由于回顾性研究的性质,潜在混杂因素可能有不可预知的影响了我们的结论。其次,当前使用的脓毒症诊断标准为sepsis-3标准出版于2016年,但目前的队列构造对病人从2008年到2019年。由于脓毒症指南的快速发展可能带来一个很好的印象在脓毒症患者的预后,几年前从数据库中使用一个队列构造可能导致评估偏见。第三,本研究的样本量还不足够大,特别是在亚组分析。一些败血症的患者被排除在外缺乏铁蛋白的结果或铁补充剂暴露可能导致选择性偏差。小样本量的偏见和选择性偏差不应被忽略。更小心要注意解释结果,特别是在一些亚组。第四,动态地改变生物标志物,不同轨迹的铁蛋白可能有不同影响铁蛋白和死亡率之间的关系。轨迹分析将是一个更好的方法来确认他们的关系。 Some sophisticated models should be used to further assess the effect of ferritin trajectories on outcomes in septic patients [40]。高质量的前瞻性群组研究和轨迹分析需要执行解决前面提到的问题。

5。结论

总之,我们的研究在目前的研究表明,更高的血清铁蛋白水平与死亡率更高风险的严重脓毒症患者。血清铁蛋白可能是一种潜在的有用的预后生物标志物对败血症的病人在ICU部门,但还需要进一步的大样本前瞻性研究来证实目前的发现。

数据可用性

在当前的研究中使用的所有数据集MIMIC-IV v2.0中公开的数据库(https://mimic.physionet.org)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

我们现在的工作是在中国国家自然科学基金的支持下,格兰特/奖号码:31371509、31371509;2020年李嘉诚基金会跨学科科研补助金,格兰特/奖号码:2020 lksfg20b;广东科技战略创新基金,资助/奖号码:220927127645167;中国博士后科学基金会授予/奖号码:2022 m712012;山东省医疗卫生科技开发项目、格兰特/奖号码:202003040648;滨州医科大学科学基础,格兰特/奖号码:BYFY2020KYQD40。

补充材料

提出了本研究中使用的结构化数据的补充文件S2。完成的闪光灯指南S3补充文件所示。(补充材料)