定义新的领域的研究问题和协议通过公众参与创伤性脑损伤:初步结果和文献之回顾

文摘

创伤性脑损伤(TBI)是最常见的导致死亡和残疾的年龄低于40年。损失的财务成本收益和医疗保健是一个巨大的负担家庭,社会,社会关怀,和医疗保健的成本,估计每年£10亿(约脑损伤(在线))。目前,我们仍然缺乏一个完整的理解在创伤性脑损伤的病理生理学和生物标志物代表的下一个前沿的突破性发现。不幸的是,许多原则限制其广泛采用。脑组织抽样的主要诊断神经肿瘤学学会举办的;遵循这条道路,我们假定这些信息来源于神经组织样本获得的创伤性脑损伤病人在住院可能与结果数据在创伤性脑损伤的患者中,使早期、准确,和更全面的病理分类,指导治疗和未来研究的意图。我们提出各种方法组织抽样的机会:两种方法依赖于一个专门的样品被;其余部分依赖于组织,否则将被丢弃。来评估验收,并按指导方针由国家研究伦理服务出发,我们进行了一项调查的创伤性脑损伤和non-TBI病人承认我们的创伤病房和他们的家人。100响应收集2017年12月至2018年7月,合并两个重新设计,以应对病人的反馈。 75.0% of respondents said that they would consent to a brain biopsy performed at the time of insertion of an intracranial pressure (ICP) bolt. 7.0% replied negatively and 18.0% did not know. 70.0% would consent to insertion of a jugular bulb catheter to obtain paired intracranial venous samples and peripheral samples for analysis of biomarkers. Over 94.0% would consent to neural tissue from ICP probes, external ventricular drains (EVD), and lumbar drains (LD) to be salvaged, and 95.0% would consent to intraoperative samples for further analysis.

1。介绍

创伤性脑损伤(TBI)是最常见的导致死亡和残疾的年龄低于40年。140万人参加急诊(ED)最近的一次头部受伤每年仅在英格兰和威尔士(1]。创伤性脑损伤是一个重要的公共健康问题,据估计为41%的整体(葵花籽油)由于受伤而丧失的生命年(2]。除了直接的影响,是一个重要的间接影响与自我保健需要援助,就业生产力,和社会关系,尤其是考虑到大多数的严重创伤性脑损伤是年轻人3]。主要损伤时发生影响,而二次伤害,也称为“延迟nonmechanical损伤,”由于中断发生的正常代谢常常导致炎症和坏死。主要受伤无法调制一旦发生损伤,但脑外伤护理的重点是预防或衰减二次伤害。

2016年脑外伤基础指南(4提倡管理严重的弥漫性脑外伤保守在重症监护病房(ICU)与神经保护措施,指导下颅内压(ICP)监测、潜力提供脑脊液(CSF)排水插入外部心室排水(EVD)如果ICP仍然很高。在这种情况下,有一个血肿适合外科疏散,病人可能经历一个颅骨切开术或颅骨切除术减压大脑。因此,当前的治疗选择是有限的缓解压力(疏散血肿,去除骨或排水CSF)和支持ICU患者的护理5]。尽管许多试验仍然没有改变创伤性脑损伤的治疗选项,和治疗中心支持病人的脑损伤。

尽管已经取得了进展,要理清创伤性脑损伤的病理生理学6),这并没有转化为临床实践。尽管重要的研究工作,目前没有治疗的选择,除了减压和支持,积极改变的过程中受伤。急性期公布的众多研究生物标志物进行(7- - - - - -27];然而,重要的是要注意,这些样本得到周边地,和我们没有多少信息丢失的知识当脑静脉血与系统性混合静脉血。

S100B [7,11,12)可能是最广泛研究创伤性脑损伤的生物标志物;然而,人们已经发现多发伤患者建议浓度升高受到extracerebral损伤的影响。Galectin-3 (GAL3) [8,21]是一种炎性蛋白表达在中枢神经系统的炎症,与积极的血浆浓度之间的相关性被发现GAL3和格拉斯哥昏迷评分(GCS)成绩,暗示这可能反映了创伤严重程度。Copeptin [23,26)水平也显示相关性较差的结果,和高水平的特异性神经元烯醇酶(研究)7,13,14)已被证明是一个指标的死亡率。泛素的结合c端水解酶L1 (UCH-L1) [9,22,27)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) (10,22)已被证明产生优越的敏感性和特异性,创伤性脑损伤患者与健康对照组区分开来。释放基质金属蛋白酶9 (MMP9) [8)可以发现轻度创伤性脑损伤后8小时,而髓磷脂碱性蛋白(MBP) [7,15,16)经常山峰48至72小时后受伤,可以为2周居高不下。MBP也被认为是一个潜在的颅内出血和创伤性轴突损伤的生物标志物18),和MBP myelin-associated糖蛋白(MAG)产品少突细胞髓鞘脱失,可以预测患者的功能结果的轻度创伤性脑损伤(17]。τ蛋白的测量在持续严重创伤性脑损伤病人CSF与结果证明相关;然而,这是一个糟糕的预测当测量外周血或轻度创伤性脑损伤(24]。证明了这个简短的总结TBI-specific的艺术状态的生物标志物,创伤的研究在这个领域的兴趣正在增加专门为预期的飞跃向前的生理病理学和可能性的理解设计很受欢迎预测工具(见表1)。

创伤性脑损伤动物模型分析微观和细胞的影响(28- - - - - -30.]进行;然而,这些有限的应用程序,因为他们对人类和人类的数据不一定准确翻译仍然稀缺(31日]。脑组织抽样以外的肿瘤手术已经做得很偶尔,与哈瑞et al。32)获得开放术中活检样本26患者持续的创伤性脑损伤和关联Pyykko CT扫描和et al。33)获得大脑皮质活检患者使用活检针从102年正常压力脑积水(一组)。

由于这些原因,在创伤性脑损伤的预后仍然极其困难的。国际任务等各种模型存在预后的临床试验(影响)试验和分析创伤性脑损伤(34];然而,它们的可靠性预测一个生还的损伤或神经很差的结果是没有高到足以允许撤出保健。尽管上述生物标志物带来新的希望,需要进一步研究其敏感性和特异性评价其可能在临床实践中的作用。这样,目前的管理仍然仅仅围绕长期ITU保健和康复与重大资源影响不是很少导致病人处于一个植物人或最小意识状态。

作者提出一个新颖的前瞻性研究来获得新鲜的严重创伤性脑损伤病人的大脑组织样本,为了相关细胞,蛋白质组,代谢组,和在未来,基因组数据的临床结果。我们也建议从颈静脉球获得纯脑静脉血静脉导管来分析大脑静脉生物标志物和比较他们外围配对样本。

严重创伤性脑损伤的病人,根据定义,无法同意参与研究,通常,近亲往往不能立即可用。根据国家指导方针出发研究伦理的服务,我们进行了一个社区咨询调查的病人和他们的家人为了建立他们对我们提出的认知。

2。方法

试点调查是创建和管理到26病人和病人家属在本院治疗创伤性脑损伤。这个调查是注册为一个服务评价和获得道德我们的机构审查委员会批准。它是由伦敦皇家医院,服务人口> 5 mln的人;它代表了最繁忙的重大创伤中心在伦敦和账户在英国最大的创伤中心。这项调查的目的是衡量公众通常采取样本是否会被丢弃的进一步分析是可以接受的。我们包括的问题收集额外的血液测试和插入颈静脉球收集从大脑中静脉引流静脉导管。

反馈收集的试点调查被用来创建一个进一步的调查(调查1),包含更多的信息。我们介绍的问题获得脑活检时插入的ICP螺栓和尿液,唾液和粪便样本同时评价的生物标记物。

调查1管理四组的患者从我们医院及其感染地区(东伦敦):脑损伤病人和他们的家人在神经外科病房;创伤性脑损伤后续诊所求诊的患者;以前一般人口的创伤患者表示有兴趣协助使用调查猴子研究问题;创伤性脑损伤病人参加伦敦东部的进展(一家英国的脑损伤慈善机构)中心。反应都是匿名。所有受访者有能力独立填写问卷。除了调查猴子集团所有参与者有机会要求额外的信息,这是员工提供的管理调查如果需要。

关于匿名反馈调查1和存储的样本被纳入进一步版本的调查(调查2)解决这些问题并提供额外的信息。总的来说,受访者有更多了解这些变化后,提供的信息量似乎更满意。

在分析数据时,飞行员调查数据主要被认为是独立的调查。调查1,调查的回复2,调查猴子反应整理和分析。

试点调查,调查1,和调查2作为补充材料(可用相连在这里)。

3所示。结果

试点的调查表明,92.3%的受访者愿意支持研究神经组织附着ICP探针和EVD / LD要求适当的存储和分析旨在确定细胞和分子的变化。此外,96.2%的受访者愿意支持研究坏死脑组织切除手术的时候出于同样的目的,和80.8%的人愿意为颈静脉球导管插入确定生物标志物负载直接从大脑的引流静脉(见表2,图1)。

更新调查后,进一步收集100份回复。结果表明,仅有7.0%的受访者不同意脑活检ICP螺栓插入的时候,而75.0%的人会同意脑活检ICP时宣布确定螺栓和18.0%。这个分布突显出困难的可能是一般人理解这些概念,尤其是在网上调查进一步提问的机会是有限的。此外,18个“不知道”的受访者大脑切片,7“没有的”和75年“是的”,虽然不构成任何概念问题的调查,可以展示人们处理的潜在犹豫不决在急性创伤情况下立即决定。

这说,我们的调查显示,94.0%的人会同意脑组织附着ICP探针和96.0%会同意神经组织附着EVD和LD技巧,用于进一步分析。值得注意的是,95.0%同意采取术中样本,从血液在操作站点和坏死的大脑,否则被丢弃,和70.0%同意一个颈静脉球导管插入获取大脑静脉样本(见表3,图2)。

4所示。讨论

这种社区咨询透露一个压倒性的积极意见在创伤性脑损伤病人和他们的家属对于进一步研究创伤性脑损伤的前景,特别是对于获取脑活检时插入ICP监视器、颈静脉球导管插入,使用脑组织和脑脊液样品,否则会被丢弃。严重创伤性脑损伤患者丧失是由于创伤性脑损伤的性质,因此无法为自己同意;因此,公众和患者的调查是至关重要的,因为他们探索周围的伦理问题,提出研究的评估验收。我们选择不涉及家庭nonsurvivors的创伤性脑损伤,消除情感偏见可能会遇到他们的反应相比,理性的答案。

的支持和热情我们收到这个社区协商过程中突出了识别的人受到创伤性脑损伤,进一步的工作是需要在了解创伤性脑损伤的生理病理学,从而可能提高预测和促进治疗策略。

虽然代理同意的问题是不包括在我们的调查,这是专门处理由2005年的心智能力法(部分30-33)进行侵入性研究提供了合法的权力涉及人们没有能力提供研究已通过适当的身体。以前社区磋商紧急外科手术无行为能力的病人显示这是一个可以接受的方法,涉及这些患者纳入研究[35- - - - - -37]。虽然这是一个很好的起点,我们应该强调这些研究使用相关的潜在的治疗,可能有直接的好处。事实上,皮质激素明显的头部受伤后随机化(崩溃)试验35)在创伤性脑损伤评估氨甲环酸;克拉克et al。36)是评估的作用得到颅骨切除术急性硬膜下血肿的疏散和Scotton et al。37)是评价硬膜下疏散港口体系作为一种微创治疗15疏散的替代品。相反,在我们列出的研究调查,虽然不影响我们的标准治疗,可能没有必要导致任何直接参与者的利益。因为这一原因,社区咨询开始前被认为是这种类型的临床实验的临床试验中,患者不太可能有能力同意加入试验,探索生物标志物研究提出脑活检是不会有潜在的直接利益主体。

有很多提出假设背后的病理生理学对创伤性脑损伤;然而,仍然存在有限的信息,建议增加住院死亡率在过去三十年后创伤性脑损伤(38,39]。许多的原因是多因素疾病将缺乏改进的原因在这个领域缺乏理解底层机制和实验模型的限制32]。此外,正如前面指出[预测仍然是一个重大挑战41)尽管模型提出的上述影响和碰撞试验。

哈瑞et al。32]获得从26患者持续的创伤性脑损伤和脑组织进行了颅骨切开术,发现明显改变特定的挫伤和pericontusions组织和细胞水平的第一个研究调查解剖,细胞和分子的变化人类的创伤性脑损伤。在他们的重要发现是pericontusional地区容易挫伤公布的细胞毒性因子,提供维修和本次的窗口和暗示治疗选项可用。我们相信,这项研究是至关重要的,打开进一步的工作在人类创伤性脑损伤的可能性,这可能会提供更多的相关信息比组织病理学研究动物模型或尸检研究。

Pyykko et al。33)大脑皮质活检获得从102年正烷烃和调查患者促炎细胞因子之间的关系和脑脊液神经元损伤的生物标志物。这对于获取研究开创了一个先例在活的有机体内通过穿刺活检脑组织样品外脑部肿瘤手术的领域。从当前的研究表明,这个概念不是简单;然而,只有7%的人表示,他们不会同意这一点。

的抽样技术,如微量透析可把时程延长生物标志物在脑脊液间隙空间已经很成熟,但是有限的应用程序由于难以有效评估感兴趣的蛋白质的浓度在活的有机体内(41]。进一步的工作为现场即时诊断的可能性大大增强快速、廉价的检测方法感兴趣的蛋白质,和可以执行这些测试在急诊室或在床边。除了唾液和等离子体,重视在脑脊液显示有意义的变化或失衡的神经组织(17]。

创伤性脑损伤的生物标志物一直收集越来越多的关注;然而,大多数已发表的研究集中在外周血样本。见解通过样品从纯生物标志物的趋势在创伤性脑损伤后大脑静脉血液(经颈静脉球)与那些从外周血中获得可能是有用的了解多少信息是迷失在外围静脉血,证明在先前的试验研究[42]。此外,这可能允许两者之间的相关性,并允许外围的验证样本。

5。当前研究的局限性

这些调查的反应包括之前持续创伤性脑损伤患者和他们的家庭;一个元素的偏见可能会因此出现。此外,尽管所有受访者能够独立完成调查,与教育有关的信息,知识能力,恢复的程度并没有记录也有待进一步分析。

执行试点调查是重要的工具开发和定位设计调查的进一步措施1、改善与调查2。收集的所有数据获得过程中这个社区咨询并进行最终分析可以被批评因为细微差别的参与者收到的信息在不同的阶段,不同的方法的集合。尽管这是公认的一个限制的研究中,我们考虑这个选择方法论上听起来,因为问题的调查基本上是非常相似的,如果不是相同的。

6。结论

当前可挽回的创伤性脑损伤依赖于减压管理大脑和支持性护理。目前没有可用的治疗旨在减弱二次伤害。我们假定,获得的信息在活的有机体内组织抽样可以直接未来研究更精确的预测模型和治疗选择。作为研究协议的一部分,我们进行了一项社会磋商旨在调查病人的理解研究的挑战和对未来的研究他们的支持。收集到的反应总体非常有利,许多病人和他们的家属承认这个公众参与项目的实用性和重要性和压倒性的比例愿意同意为此样品被未来的研究。这些调查的反应尤其相关,因为他们认为广泛的社会共识,支持这种类型的研究,因此部分回答道德问题围绕着参与持续严重创伤性脑损伤病人因此丧失,无法同意参与研究。鉴于上述,我们希望我们的研究将有助于研究协议要求提供证据支持在活的有机体内组织抽样从患者严重创伤性脑损伤。

数据可用性

问卷调查的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

所有交互与患者按照道德标准机构和国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。

的利益冲突

所有作者证明他们没有利益冲突。

补充材料

补充材料1:创建试点调查来衡量响应头部受伤的病人和他们的家庭建立感知的可接受性进行实验室分析的神经组织,否则可能会被丢弃,获得外周血样本,和颈静脉球的插入导管患者严重创伤性脑损伤。补充材料2:调查1创建试点调查的反馈。这包含更多细节和响应选择“不知道。“这还包括新的问题获得额外的组织,即。,brain biopsies at the time of insertion of intracranial pressure monitors, and obtaining extra samples of bodily fluids for analysis. Supplementary material 3: Survey 2 created following feedback from Survey 1 to answer questions regarding anonymity, the secure storage of samples in our laboratory, and that no further research investigations would be conducted at follow-up.(补充材料)

引用

1. t·戴维斯和寄托,“头部受伤:分类、评估、调查和管理儿童头部受伤的早期,年轻人和成年人(176年不错的指导方针CG),“档案的疾病在儿童教育和实践版,卷100,不。2、97 - 100年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Majdan d . Plancikova a马斯河et al .,“多年的寿命损失由于创伤性脑损伤在欧洲:16个国家的横断面分析,“《公共科学图书馆·医学》杂志上,14卷,不。7篇文章ID e1002331 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 汉弗莱斯,r·l·伍德c·菲利普斯和Macey美国“创伤性脑损伤的成本:一个文献综述,”ClinicoEconomics和结果的研究5卷,第287 - 281页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. n .卡尼a . m .托坦c O ' reilly et al .,“方针管理严重创伤性脑损伤,”神经外科,卷80,不。1,6 - 15,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . Ganau和l . Prisco,“评论”Neuromonitoring在创伤性脑损伤”、“密涅瓦anestesiologica,卷79,不。3、310 - 311年,2013页。视图:谷歌学术搜索
6. c·沃纳和k·恩格尔哈德”,创伤性脑损伤病理生理学”,英国麻醉学杂志,卷99,不。1,4 - 9日,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . r . Kulbe和j·w·戈德斯”,当前状态的液体生物标志物在轻度创伤性脑损伤,”实验神经学,卷275,不。Pt 3, 334 - 352年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·山j . Szmydynger-Chodobska o·沃伦,f·穆罕默德,b·j·辛克和A . Chodobski”的新面板的血液生物标志物的诊断轻度创伤性脑损伤/脑震荡在成人中,“杂志上的创伤,33卷,不。1,49-57,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 通用Brophy称s Mondello l .爸爸et al。”Biokinetic分析泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1)在严重创伤性脑损伤病人biofluids,”杂志上的创伤,28卷,不。6,861 - 870年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s . Mondello l .爸爸,a Buki et al .,“神经元和神经胶质的标记是不同的与计算机断层扫描发现和结果在严重创伤性脑损伤患者:一项病例对照研究,“急救护理,15卷,不。3,R156页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . s . Jagoda j . j . Bazarian j·j·布鲁斯et al .,“临床策略:神经影像学和决策在成人急性轻度创伤性脑损伤的设置,“急诊医学年鉴,52卷,不。6,714 - 748年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Ohrt-Nissen l . Friis-Hansen b·达尔j . Stensballe b . Romner和l·s·拉斯穆森”extracerebral创伤如何影响S100B测量的临床价值吗?”急诊医学杂志,28卷,不。11日,第944 - 941页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. c . b .队长g . w . Hergenroeder m . j . Hylin j·b·Redell a . n摩尔和p . k .破折号,”生物标志物为轻度创伤性脑损伤的诊断和预后/脑震荡,”杂志上的创伤,30卷,不。8,657 - 670年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. t . Ingebrigtsen和b . Romner脑损伤的血清生化标记:一个简短的回顾,强调临床效用轻微的头部受伤,”恢复神经病学和神经科学,21卷,不。3 - 4、171 - 176年,2003页。视图:谷歌学术搜索
15. p . m . Kochanek r·p·伯杰h . Bayr a·k·瓦格纳l·w·詹金斯和r·s·克拉克,”生物标志物的主要发展损伤创伤和缺血性脑损伤:诊断、预后、探测机制,和治疗决策,”目前看来在急救护理,14卷,不。2、135 - 141年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 赫尔·e·c·,耀科c . Lindsell j·布罗德里克et al .,”系列生化标记急性缺血性中风协会”中风,37卷,不。10日,2508 - 2513年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Ganau n . Syrmos m .巴黎et al。“生物医学工程的当前和未来的应用蛋白质组学分析:预测生物标志物在neuro-traumatology,”药物,5卷,不。1,19页,2018。视图:谷歌学术搜索
18. a t m·埃文斯h . v . Remmen Purkar et al .,“微波和磁(M2)蛋白质组学的轻度创伤性脑损伤的小鼠模型,”平移蛋白质组学,3卷,10-21,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m·a·Burguillos m . Svensson t·舒尔特et al .,“Microglia-secreted galectin-3充当toll样受体4配体,导致小胶质激活,“细胞的报道,10卷,不。9日,第1638 - 1626页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . Ganau m .巴黎:Syrmos et al .,“纳米技术和生物医学工程是如何支持神经肿瘤学学会举办的预测生物标志物识别,”药物,5卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. Y.-F。沈,W.-H。Yu X.-Q。董et al .,“等离子galectin-3浓度的变化在创伤性脑损伤后,“我们共同Chimica学报卷,456年,第80 - 75页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . r . Diaz-Arrastia k . k . w . Wang爸爸et al .,“急性创伤性脑损伤的生物标志物:等离子体的泛素水平之间的关系c端hydrolase-L1胶质原纤维酸性蛋白,”杂志上的创伤没有,卷。31日。1,19-25,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. D.-B。杨,W.-H。Yu X.-Q。董et al .,“等离子copeptin水平预测急性创伤性凝血病和进步出血性损伤创伤性脑损伤后,“肽2014卷,58页。26 - 29日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. l .爸爸,m . m . Ramia d·爱德华兹,b·d·约翰逊和s . m . Slobounov”系统综述临床研究脑损伤的生物标志物运动员体育脑震荡后,“杂志上的创伤,32卷,不。10日,661 - 673年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. b . s . Harhangi e . j . o . Kompanje f·w·g . Leebeek和a . i r .马斯河“创伤性脑损伤后凝血障碍。”Acta Neurochirurgica,卷150,不。2、165 - 175年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. l . Dobsa和k·卡伦Edozien Copeptin及其潜在作用在各种疾病的诊断和预后,”Biochemia》,23卷,不。2、172 - 192年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. b .锣和大肠Leznik泛素作用的c端水解酶L1在神经退行性疾病,”药物新闻与观点,20卷,不。6,365 - 370年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Sashindranath大肠销售,m . Daglas et al .,“组织类型的纤溶酶原activator-plasminogen活化剂物抑制剂1复杂促进神经与血管的损伤在脑外伤:证据从老鼠和人类。”大脑,卷135,不。11日,第3264 - 3251页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. H.-W, j·l·哈里斯。叶,I.-Y。崔et al .,“改变了创伤性脑损伤后神经化学概要:1 h-mrs病理机制的生物标记,”脑血流量和代谢杂志》上,32卷,不。12日,第2134 - 2122页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. k . Mallah j . Quanico d Trede et al .,“脂质变化与创伤性脑损伤由3 d MALDI-MSI透露,“分析化学,卷90,不。17日,第10576 - 10568页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. t . Frugier m . c . Morganti-Kossmann d . O ' reilly和c·a·麦克莱恩,“原位检测炎症介质在事后剖析人类外伤性损伤的脑组织,”杂志上的创伤,27卷,不。3、497 - 507年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. g .哈瑞a马哈:Pruthi et al .,“创伤性脑损伤的表征人类大脑显示不同的细胞和分子改变挫伤和pericontusion,”神经化学杂志,卷134,不。1,第172 - 156页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. Pyykko ot, m . Lumela j . Rummukainen et al .,“脑脊液生物标志物和脑活检结果特发性正常压力脑积水,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。第三条ID e91974, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. a . Marmarou j . Lu,屠夫et al .,“影响创伤性脑损伤:数据库设计和描述,“杂志上的创伤,24卷,不。2、239 - 250年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 罗伯茨,“碰撞试验:第一个大规模、随机对照试验在头部受伤,”急救护理,5卷,不。6,292 - 293年,2001页。视图:谷歌学术搜索
36. d·j·克拉克,a·g·Kolias e·a·Corteen et al .,“社区协商在紧急创伤研究:从pre-protocol调查结果,“Acta Neurochirurgica,卷155,不。7,1329 - 1334年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. w . j . Scotton a·g·Kolias v . s .禁止et al .,“社区协商在紧急神经外科研究:教训提出试验为慢性硬膜下血肿患者,”英国神经外科杂志》,27卷,不。5,590 - 594年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. b·p·罗森鲍姆·m·l·凯利诉r . Kshettry和r . j . Weil,”神经障碍、院内死亡和潜在寿命损失年在美国,1988 - 2011,”临床神经科学杂志,21卷,不。11日,第1880 - 1874页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . c . Stein p . Georgoff s梅根·k . Mizra和s . s . Sonnad”150年的治疗严重创伤性脑损伤:系统回顾进展死亡率,”杂志上的创伤,27卷,不。7,1343 - 1353年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. b . w .债券,a . Dhanda c·韦德,j . Massetti c·迪亚兹和d . m . Stein”预测死亡率和长期的创伤性脑损伤后功能的结果:我们能做得更好吗?”杂志上的创伤,卷2014,不。3742年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. l . Ganau l . Prisco g . Ligarotti r . Ambu和m . Ganau”理解神经系统疾病的病理基础通过诊断平台基于生物医学工程创新:新概念和开展的角度,“药物,5卷,不。1,p。22日,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. d·j·波纳·g·w·Hergenroeder m . Awili m . a . Atik和c·罗伯逊,“低钠血症和比较NT-pro-BNP浓度的血液样本颈静脉球和创伤性脑损伤后动脉网站成人:一个试点研究,“Neurocritical保健,7卷,不。2、119 - 123年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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