文摘

我们执行当前的研究探索潜在的预测价值血清肿瘤坏死因子(TNF)像弱诱导细胞凋亡(调整)浓度的28天脓毒症患者的死亡率。成人感染性患者(年龄≥18年)承认一般ICU 2016年11月和2017年10月之间连续纳入我们的前瞻性研究。调整浓度检测在败血症的患者和健康对照组。动态变化调整浓度之间的第一天和第三天进入ICU(ΔTWEAK浓度)也被测量。79败血症的患者包括19人(24.1%)死亡后28天的随访期内。我们确定了动脉乳酸、中位数水平以上病人和男性作为一个独立因素在28天脓毒症患者的死亡率。调整的血清水平显著降低败血症的患者相比,控件(417.4±196.7 pg / ml和1243.8±174.3 pg / ml,p< 0.001)。我们发现一个积极调整浓度和沙发之间的相关性分数(斯皮尔曼相关系数0.235,p= 0.037)。接受者操作特征曲线下面积(AUROC)ΔTWEAK浓度28天死亡率为0.754 (95% CI 0.645 - -0.844)。我们也评估结合的诊断性能指数(ΔTWEAK浓度和乳酸),获得了AUROC 0.860 (95% CI 0.763 - -0.928)。总之,我们的研究发现低浓度调整在败血症的患者比健康对照组。此外,增加疾病过程中调整浓度预测28天发生在败血症患者死亡率高。动态变化的调整应该是当前的一个重要补充预后标记。

1。介绍

脓毒症仍然是一个住院病人的常见原因。针对快速的出现和快速发展的特点,这也是一个常见的原因住院病人的死亡,尤其是那些重病(1,2]。虽然临床医生有一个相对好的理解为脓毒症的病理生理学,他们无法阻止它成为全世界的一个主要公共卫生问题(1,2]。

至关重要的临床医生获得早期识别和建立合理的临床过程对败血症的病人。为此,一些生物标记物如乳酸和原降钙素(PCT)定期分析病人承认重症监护室(ICU)和公认的可靠的脓毒症预后预测指标(3- - - - - -5]。然而,现有生物标志物的预测价值是有限的,需要发现新的标记为临床决策。此外,随着脓毒症的定义已经更新在2016年(sepsis-3) [1),还必须重新评估一些既存的生物标志物的诊断性能。

肿瘤坏死因子(TNF)像弱诱导细胞凋亡(调整)是一种分泌TNF家族中的配体和存在于形式的膜结合和可溶性变体6,7]。后者可以测量血清中反映的总水平调整池(6]。通过与受体结合其纤维母细胞生长factor-inducible 14 (Fn14),调整涉及到许多生物效应包括组织repair-associated流程,例如,细胞增殖,细胞迁移和血管生成,以及炎性信号通路的激活8,9]。Fn14的低表达在正常组织和表达伤害发生时显示一个特殊的角色调整/ Fn14通路在炎症10]。的激活效应调整促炎细胞因子(il - 6,引发等。)[11],一些先前的研究评估调整在炎症的作用,发现明显交替循环调整水平在某些慢性炎性疾病如系统性硬化症,肝硬化,等。(12,13]。先前的研究[6,14)也试图揭示调整患者的脓毒症的作用。然而,当前可用的证据不一致的以下问题:在败血症的患者和健康对照组的差异调整浓度,调整浓度之间的关系和其他生物标记,调整浓度与疾病严重程度之间的相关性,等。(6,14]。此外,很少有研究关注的角色调整浓度的动态变化的人口,这对败血症的患者的预后可能更有意义。

在目前的研究中,我们检测到的浓度调整前瞻性观察队列,并试图探讨其潜在的预测价值28天脓毒症患者的死亡率。

2。材料和方法

2.1。病人

成人感染性患者(年龄≥18年)承认一般ICU 2016年11月和2017年10月之间连续纳入我们的前瞻性研究。3.0根据脓毒症的诊断标准(1),脓毒症定义为威胁生命的器官功能障碍(顺序(sepsis-related)器官衰竭评估(沙发)≥2分)特异表达宿主反应引起的感染。败血症的患者最初广谱抗生素经验性治疗,例如,碳青霉烯,一旦诊断被证实和deescalation经验性抗生素采用3 - 5天后如果可能的话(根据微生物培养结果)。我们排除了病人死后3天内承认ICU。我们的研究协议遵循的指导方针1975年赫尔辛基宣言》(2008年修订)。书面知情同意了之前所有的病人纳入我们的研究。这项协议也得到医院伦理委员会批准。

2.2。数据收集

几个基本临床特征(如年龄、性别、温度、血压、感染源,抗生素应用,等。)收集如ICU的患者。肝功能、肌酐、血常规测试、PCT、c反应蛋白(CRP)在24小时内测定的临床检验医学中心医院。氨基端pronatriuretic肽(中位数水平以上病人)(维达PBN2, bioMerieux,马西l '法国演员名)(24小时内)和血清乳酸(动脉血液使用血液气体分析仪、宝石与iQM总理3000年;仪器实验室,贝德福德,MA)(30分钟)内测量在我们部门。沙发得分和APACHE II(急性生理和慢性健康评估分数)也尽快计算包括败血症的患者。

连续收集血清样本的检测调整水平在24小时内入院后,第三天(入学后48 - 72小时)进入加护病房。血清样本然后离心机15分钟在2800×g和储存在−80°C以下分析。我们发现调整浓度使用商用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒Cusabio(武汉,中国)。必要时采用适当的样本稀释(5倍稀释)。

我们证实了28天死亡率作为主要观察终点的研究。

2.3。统计分析

利用学生连续变量进行比较t以及或Mann-Whitney U测试。分类变量进行比较χ2测试或Fisher精确检验。斯皮尔曼等级相关用于双变量相关分析。多元逻辑回归是由向前LR的方法。P< 0.05被认为是具有统计学意义。上述统计分析进行了使用IBM SPSS软件版本22.0(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。接受者操作特征(ROC)曲线生成的评估诊断性能。比较接受者操作特征曲线下的区域(AUROCs)是由使用软件MedCalc版本12.7.0.0 (MedCalc软件投资兴建,奥斯坦德,比利时)。

3所示。结果

3.1。基线特征包括败血症的患者和28天死亡率相关的因素

八十三名患者最初包含在我们的队列,其中4例在入院3天内死亡我们部门。总共有79败血症的患者包括在我们的研究和19例(24.1%)死亡后28天的随访期内。研究人群的整体平均年龄为66.6±17.0年,大多数男性患者(55/79)。肺部感染是最常见的感染源,包括占53.2%(42例)的患者。其他传染性来源包括腹部(19例,24.1%)、泌尿系统(3例,3.8%),大脑(2例,2.5%)、乳房(1例,1.3%)和下颌脓肿(1例,1.3%)。的传染来源其他11个病人(13.9%)没有证实或诊断为多个内脏器官感染没有识别第一个感染。八个病人被诊断为败血症的癌症患者。癌症类型包括食道癌(3例),肺癌(2例),胆囊癌症(1例),膀胱癌患者(1),和弥漫型大b细胞淋巴瘤(1例)。

调整基线的平均血清水平为417.4±196.7 pg / ml(中位数387.0 pg / ml;四分位范围(差)246.0 -565.0 pg / ml)。与幸存者相比,年长nonsurvivors被发现(p= 0.025),更多的男性(pAPACHE II(= 0.031),高p= 0.010)和沙发的分数(p= 0.001),高血清乳酸水平(p= 0.001)和中位数水平以上病人(p= 0.007)。第三天的血清浓度的调整nonsurvivors入学也更高(p= 0.026)(表1)。

为了揭示基线28天死亡率有关的因素,我们进行了多变量逻辑回归分析年龄、性别、APACHE II,沙发上得分,乳酸,中位数水平以上病人,调整(LR转发方法)。我们发现动脉乳酸(或1.36,95%可信区间1.09 - -1.70,p= 0.006),中位数水平以上病人(或1.000,95%可信区间1.000 - -1.001,p= 0.009),男性性别(或15.81,95%可信区间1.54 - -162.48,p28天= 0.020)作为独立因素败血症的病人的死亡率。

3.2。调整浓度败血症的患者和健康对照组

我们包括20名健康对照组(平均年龄45.1±11.3岁,男性和女性9 11日)。调整的血清水平显著降低败血症的患者相比,控件(417.4±196.7 pg / ml和1243.8±174.3 pg / ml,p< 0.001)(图1(一))。

3.3。调整浓度和28天死亡

我们发现一个积极调整浓度和沙发之间的相关性分数(斯皮尔曼相关系数0.235,p= 0.037)。然而,幸存者之间没有统计学意义和nonsurvivors调整浓度(p=(图0.642)1 (b))。考虑到潜在的调整浓度动态变化之间的相关性(ΔTWEAK浓度)和28天死亡率,我们发现调整浓度的第三天进入ICU(入学后48 - 72小时)。我们发现在nonsurvivorsΔTWEAK浓度明显高于病人幸存下来后28天的随访期间(中位数50.0 pg / ml,差25.0到193.0 pg / ml和中位数-47.5 pg / ml,差-184.0到30.5 pg / ml,p= 0.001)。我们进一步评估的诊断性能ΔTWEAK浓度为28天死亡率,这引发了一个AUROC 0.754 (95% CI 0.645 - -0.844)(图2;表2)。

然后我们将ΔTWEAK浓度的诊断性能与常规生物标志物(乳酸、PCT、CRP) 28天死亡。我们发现类似AUROCs乳酸和ΔTWEAK浓度(0.746和0.754之间p= 0.922)。此外,ΔTWEAK的诊断性能比PCT和CRP浓度(AUROC 0.754和0.524,p= 0.020和0.754和0.534,p分别为= 0.024)(图3(一个);表2)。

此外,由于相对更好的诊断性能ΔTWEAK浓度和乳酸,结合指数综合了两个生物标记物通过逻辑回归和AUROC为0.860 (95% CI 0.763 - -0.928) (p= 0.062与ΔTWEAK浓度和比较结合指数p= 0.063比较结合指数和乳酸,分别)。结合指数计算如下:1 / (1 + exp (- (3.178 - -0.620乳酸- 0.012ΔTWEAK)))。结合指数下降预测更高的28天发生在败血症患者死亡率和截止值为0.7759。(图3 (b);表2)。

3.4。调整浓度的相关性和其他生物标记

我们还进行了相关性分析调整浓度和其他生物标记。我们没有发现调整浓度之间的相关性和CRP, PCT,中位数水平以上病人或乳酸。然而,有逆ΔTWEAK浓度之间的相关性和c反应蛋白(相关系数-0.227,p= 0.044)或PCT(相关系数-0.242,p= 0.031)(表3)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们包含了79名败血症的患者,发现低于健康对照组血清水平的调整。我们也探讨了预测价值增加的血清浓度调整为28天脓毒症患者的死亡率和暗示积极调整浓度与疾病的严重程度之间的相关性。

脓毒症是一个多方面的宿主对感染和被发现激活都赞成和抗炎反应(1]。免疫失衡脓毒症的发展至关重要。脓毒症的免疫状态不同疾病的不同阶段。持续期间和恶化的免疫抑制疾病的进展表示预后不良(15]。作为肿瘤坏死因子家族的一员,调整产生的促炎效应诱导il - 6,引发,单核细胞趋化因子- 1 (16]。因此毫不奇怪,调整浓度在脓毒症的发病机制可能大大改变。

我们的研究发现,调整浓度显著降低败血症的患者相比,控制,这与Roderburg的结论是相一致的et al。(6),相反Nagai的结果et al。(14]。这种差异可能部分归因于不同的基线特征包括病人和控制。所有的病人群Nagaiet al。被诊断为感染性休克和直接血液灌流治疗;疾病严重程度调整浓度可能是一个重要因素。与此同时,在与健康对照组,Nagaiet al。包括20 nonseptic控制和潜在的变更调整浓度由于其他病理生理特性差异的另一个来源。血清浓度调整信使rna也可能揭示交替之调整水平。Chicheporticheet al。(11)发现调整mRNA的表达下调表达水平在急性炎症,这些数据进一步验证我们的研究的结论。

我们发现一个积极调整浓度和沙发之间的相关性得分。作为沙发分数通常被认为是一个分类系统用于疾病严重程度(17),我们得出的结论是,调整浓度相关疾病的严重程度,这是与以往的研究一致6,18]。然而,正如上面提到的,我们还发现了一个显著的低浓度调整败血症的患者与健康对照组相比。他的现象的原因仍然未知。据说,原因可能是由于不同的炎症反应和免疫状态在脓毒症的不同阶段。还需要进一步的研究来验证这个假设。邹et al。(10]发现Fn14水平调节肺微血管内皮细胞在小鼠sepsis-induced急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。之前的研究也显示,CD163浓度增加严重炎症和巨噬细胞激活过程中由于巨噬细胞附近的金属蛋白酶介导乳沟膜(19]。绑定Fn14调整激活的受体和回收由绑定单核细胞/巨噬细胞清道夫受体CD163 [8- - - - - -10,20.),未来的研究关注Fn14的动态变化和CD163败血症需要揭示炎症反应发展过程中如何疾病。

先前的研究显示在nonsurvivors调整浓度相对高于幸存者(6,18]。在当前的研究中,我们发现幸存者之间没有统计学意义和nonsurvivors调整浓度。多元逻辑回归分析的同时,从年龄,性别,APACHE II,沙发上得分,乳酸,中位数水平以上病人,和调整,调整浓度没有28天死亡率的一个独立因素。但是,我们发现nonsurvivors显示更高浓度调整招生相比,第三天的幸存者(表1)。不同的疾病过程可能是差异的来源。

我们还发现调整浓度的动态变化之间的第一天和第三天进入ICU(ΔTWEAK浓度)。我们发现在nonsurvivorsΔTWEAK浓度明显高于幸存者;换句话说,调整浓度的变化可以预测28天脓毒症患者的死亡率。Nagaiet al。(14)还发现,血清调整水平保持稳定在幸存者,并逐渐提高nonsurvivors 20脓毒性休克患者,这与我们的结论是相一致的。此外,我们评估的诊断性能ΔTWEAK浓度为28天败血症的患者的死亡率。0.754显示的AUROC罚款的诊断性能。我们也获得了0.860的AUROC结合指数(ΔTWEAK浓度和乳酸)在预测28天为败血症的病人死亡率,指示一个相对良好的诊断性能。因此,动态变化的调整应补充当前预后标记。的诊断价值结合的性能指数与ΔTWEAK乳酸浓度和分别为0.062和0.063,分别;大群的进一步研究,可能有利于更有意义的结论。

我们没有发现血清水平的调整和其他生物标志物之间的相关性。我们组之间的差异和之前的研究6]可能归因于复杂的并发症包括患者。例如,中位数水平以上病人可能会影响患者的心肌功能障碍严重脓毒症和脓毒性休克21];PCT和CRP也被评为预测手术患者(22,23]。因此,调整浓度之间的相关分析的意义和其他生物标志物是有限的复杂在感染性并发症患者。正如我们上面提到的,结合指数基于多元回归分析可能为这个人口是可行的。

值得一提的是本研究的局限性。首先,我们只使用商用ELISA试剂盒检测调整浓度。测量调整mRNA和Fn14表达可能需要进一步验证。第二,ΔTWEAK浓度之间的承认和第三天可能不足以反映脓毒症的免疫功能紊乱;更精确的动态变化在未来可能会提供进一步的信息。

5。结论

我们的研究发现,发生在败血症患者调整浓度低于健康对照组。此外,增加疾病过程中调整浓度预测28天发生在败血症患者死亡率高。动态变化的调整应该是当前的一个重要补充预后标记。未来的查询将关注Fn14和CD163可能有助于揭示不同的炎症反应和免疫状态在脓毒症的不同阶段。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究得到了山东省科技发展计划项目(没有。2013 gsf12110)和山东大学的自然科学基础研究基金(没有。12681704)。