积分角色的特定蛋白聚糖在头发生长和脱发:机制背后的生物活性蛋白聚糖与Nourkrin替代疗法与Marilex®®模式脱发和休止期脱发

文摘

滤泡蛋白聚糖是关键球员和结构、功能、和监管角色的成长和循环行为的毛囊。特定蛋白聚糖强烈的表达模式与卵泡期过渡,进一步确认其功能参与。研究表明,生物活性蛋白聚糖,如versican decorin,可以积极地触发卵泡期转变anagen-inducing, anagen-maintaining,免疫调节特性。这种新兴的洞察力导致识别的“特异表达蛋白多糖代谢“似是而非的因果关系或调停病理学在男性和女性的头发生长障碍。支持这个拒绝的表达蛋白聚糖据报道在生长期缩短的情况下,滤泡小型化。促进科学交流,我们建议将这病理学”卵泡hypoglycania (FHG),“结果能力受损的滤泡细胞补充和维护关键蛋白聚糖在生长期的相对浓度最低。持久FHG可能推进结构性衰退,称为蛋白聚糖滤泡萎缩(PFA)。这个过程被认为是一个积分型脱发的发病的因素(PHL)和休止期脱发(TE)。地址FHG和PFA,蛋白聚糖替代疗法(PRT)程序使用口服marine-derived提取(Nourkrin与Marilex®®,由制药医生Aps,奥尔胡斯,丹麦)包含特定蛋白聚糖。在临床研究中,这种治疗显著降低头发下降,促进头发的生长,改善患者的生活质量与男性和女性脱发。 Accordingly, PRT (using Nourkrin® with Marilex®) can be recommended as an add-on treatment or monotherapy in patients with PHL and TE.

1。介绍

蛋白聚糖是结构性和功能性大分子组成的核心蛋白质共价连接到一个或多个多糖链通过O -(丝氨酸/苏氨酸)或N -(天冬酰胺)联系。粘多糖或黏多糖,早已无支链的多糖组成一个重复的二糖单位。五个类型的粘多糖,硫酸乙酰肝素(HS),硫酸软骨素(CS),硫酸dermatan (DS)、透明质酸(HA)和硫酸角质素(KS),结合有限数量的核心蛋白质构成各种各样的蛋白聚糖。虽然首次发现细胞外基质(ECM)组件,这些大分子在细胞内丰富的、细胞膜和pericellular(基底膜带)矩阵。蛋白聚糖通常分类基于细胞/亚细胞分布和结构特点1]。取决于它的功能,每个类的蛋白聚糖展品独特的细胞和组织分布模式(2]。

几十年的严谨的研究公布,除了关键结构角色、蛋白聚糖是生理活性分子,调节细胞过程。这些监管角色部分通过绑定实现蛋白聚糖受体酪氨酸激酶和修改一系列下游信号通路(3]。调节蛋白聚糖代谢途径的控制细胞生长、粘附和迁移,胶原蛋白fibrillogenesis,免疫功能和组织修复2]。遍在和多样化的功能意味着任何结构性失真或不平衡生产和蛋白聚糖的降解可能导致疾病。典型的例子是黏多糖病、肿瘤发生、动脉粥样硬化斑块的形成(4),骨关节炎(5),和头发生长障碍(6]。

当前审查旨在提供一个最新的账户生命周期中的角色的特定蛋白聚糖的毛囊的病理生理学和讨论他们的相关性不同类型的脱发。简洁的讨论的理论和实验依据小说类的开发和实现的脱发治疗,也就是说,proteoglycan-based疗法,提供。所述,可用临床证据的有效性这一新兴疗法,目前被称为口服蛋白聚糖替代疗法(PRT)使用Nourkrin与Marilex®®(由制药医生Aps、奥尔胡斯、丹麦),一直承诺在各种类型的脱发男性和女性。

2。毛囊内的蛋白聚糖的存在

毛囊是一个错综复杂的产物mesenchymal-epithelial交互和唯一的哺乳动物器官,经历反复出现的纤维生产(生长期),降解(退化期),休息(静止期)和再生(neogen)周期7]。维持这样一个动态的系统要求精细管理和及时调节平衡多种真皮和表皮组件包括细胞和细胞外的元素。

明显的波动之间的联系卵泡葡糖氨基葡聚糖和相移的头发生长周期最初报道在60年代末(8),后来老鼠(详细描述9)和人(10]。自那时以来,数十年的研究(9- - - - - -15)证明,蛋白聚糖及其多糖发挥半个积分函数在毛囊的发展和增长的监管。组织学研究表明,头发滤泡表达独特的蛋白聚糖的合成,与周围的皮肤环境(16]。有趣的是,这些专门的蛋白聚糖的分布发生戏剧性的变化在头发生长周期(15,17]。这种动态表达模式及其合理的功能相关性在这一节中描述。

总体看来,对头发的生长生理/病理生理学模型没有考虑到蛋白聚糖的作用将是相当不充分和不完整的。

2.1。滤泡蛋白聚糖的分布

蛋白聚糖的分布模式和毛囊周围已经指定使用免疫组织化学和免疫荧光技术。尖锐分歧的ECM的合成perifollicular地区之间和周围真皮和表皮区已经被复制的化验证明(7,11]。这种独特的配置提供了重要线索理解每个蛋白聚糖的角色在毛囊miniorgan的功能。

anagenic毛囊,以下类型的蛋白聚糖表达(18]:(1)Lecticans或hyalectans:这个家族蛋白聚糖由四个成员组成,其中两个是在毛囊的间质部分中找到。Versican,大量细胞外CS蛋白多糖,在真皮乳头高度表达(DP)和近端部分的结缔组织鞘(CTS),同时存在aggrecan仅限于头发下的远端部分的CTS和矩阵(7,16]。这些蛋白聚糖的tridomain结构允许他们同时结合凝集素、透明质酸等粘多糖和功能细胞表面分子之间的桥梁和ECM (19]。(2)小富亮氨酸蛋白聚糖:这个家庭,decorin和实验测量中表达不同的滤泡区域。Decorin已被确认的ECM DP和滤泡胀13,20.),而实验中表达强烈基底膜和CTS毛囊(16]。(3)基底膜蛋白聚糖:HS蛋白聚糖,perlecan和CD44和CS蛋白多糖,bamacan,卵泡基底膜中7,16]。(4)膜相关海关蛋白聚糖:Syndecan-1是特定于上皮部分毛囊和已经发现外,在较小程度上,内根鞘和发根16]。

这个典型的生长期分布进行广泛的转换在一个正常的头发生长周期。

2.2。再分配期间头发生长周期

滤泡的主要组件架构,蛋白聚糖是毛囊的周期性的大小和形态的转换(10,21]。证据表明,滤泡蛋白聚糖的再分配模式遵循一个积极主动,而不是被动模式,不成比例的相对变化的大小不同的滤泡区域(15,16]。此模式支持的功能参与卵泡生长周期中的特定蛋白聚糖。尤其是proteoglycan-rich间质部分,DP和CTS,显示大量cycle-associated可塑性(22]。人类的研究表明,显著增加的体积DP从静止期毛发生长初期阶段,由于细胞的数量变化和ECM每个细胞的数量23]。telogen-to-anagen过渡期间,在DP成纤维细胞的数量翻番的同时,proteoglycan-rich ECM的体积增加,支持发展和生存的细胞(10]。因此,保持正常范围内“每个细胞ECM卷”是至关重要的。知道ECM具有高度生物活性的蛋白聚糖,一个相对较小的变化,他们的每个细胞数量可能会起到不成比例的大功能作用[23]。

经过几十年的广泛的研究揭开了分子滤泡蛋白聚糖的循环再分配的细节。据报道,c DP的蛋白聚糖开始消退早期生长中期和mid-catagen CTS的晚些时候,离开在静止期接近没有染色。值得注意的是,这些变化仅仅是观察到的在较低的部分滤泡细胞增殖活跃(10]。versican和decorin特别显示的表达一个完整的相关性和毛囊的生长活动达到浓度峰值在DP和CTS在生长期IV的高度。支持,基因表达分析证明增加超过5×decorin mRNA在中期到后期生长期。毛囊进入退化期,decorin表达式撤退的乳头和颈部区域(干细胞种群居住)和静止期年底完全消失。之后,伴随的头发恢复生产在第二生长期中,c蛋白聚糖开始reaccumulate培养一个新的周期(12,13,24]。相比之下,HS蛋白聚糖,集中在毛囊上皮部分,显示小变化在anagen-to-telogen转换,反之亦然(10]。

跟踪粘多糖的表达在毛发周期的不同阶段产生了相似的表达模式和退化。总粘多糖以及HA和CS mid-anagen时达到高峰并开始下降时,毛囊进入退化期(8]。图1说明了关键蛋白聚糖的循环再分配在一个正常的头发生长周期。

3所示。蛋白聚糖的功能角色头发生长周期

胚胎形成后,两种截然不同的状态之间的毛囊周期性变化,活动和休眠;因此,它被称为一个“双稳态miniorgan”[26]。这种行为,这需要循环结构变化和激活毛囊干细胞,依赖于一种微妙的稳态平衡多种信号通路,受体,生长调节器、转录因子、生理分子生物钟基因、细胞因子、神经肽、激素、前列腺素(18]。当一个不平衡在这个multiparametric平衡超过某个阈值,一个飞跃从一个状态到另一个将被触发7,26]。足够这个模型预测,通过改变参数,任何可以诱导毛囊进入或停留在两个稳定的国家之一。休止期脱发脱发(TE)和模式(PHL)是明显的预测表现(在后面的章节阐述了)。

球上皮细胞的有丝分裂活动与DP的体积(27),一个特别的重点都是放在DP的作用在控制人类毛囊的生长和形态发生(28]。看来proteoglycan-rich ECM之间的互惠和相互依存的对话和morphogen-producing成纤维细胞在DP控制卵泡期转变的动力学(29日]。蛋白聚糖基质微环境的主要成分有直接和间接细胞信号的贡献(30.)和独立的角色在调节毛囊生长状态。不同线索的重要功能和监管角色的蛋白聚糖毛囊源自以下的观察:(1)滤泡蛋白聚糖的表达式和再分配模式是主动与成纤维细胞和干细胞的积累和活动12(部分2.2)。(2)沉积的蛋白聚糖及其病理增加半个结缔组织,即。,in mucopolysaccharidoses and myxoedema, leads to hypertrichosis, and the scalp hair becomes extremely coarse and straight [31日- - - - - -33]。(3)某些类型的蛋白聚糖直接采取强有力的生长期抗病诱导剂的当地注入导致头发生长诱导和延长(13,24]。(4)基因沉默的一个特定的蛋白多糖,versican,结果损失的综合DP细胞增长和增殖能力明显下降(34),而其被迫恢复头发可诱导性表达DP细胞(14]。

因此不稀奇了特定的蛋白聚糖是必要的开发和维护一个健康的毛发生长初期阶段,可以作为有效的体内移相代理(见下文)。本文讨论了不同蛋白聚糖的功能角色下的毛囊三个类别:

3.1。生长期感应

生长期是一段时间的器官再生激活引发的各种生长因子、神经介质,代谢途径的epithelial-mesenchymal交互中心(35]。这个阶段需要的较低部分的完整再生卵泡和角化细胞的增殖和分化生成一个新的头发轴。显然,DP启动生长期的成纤维细胞分泌生长期诱导物,如Wnt、声波刺猬,骨形成蛋白,纤维母细胞生长因子(fgf) [14];然而,这种活动是严格依赖于proteoglycan-rich微环境的存在,将很快失去了如果DP ECM(细胞分开36]。

因为有多个活跃的领域1),蛋白聚糖能调节生长因子的激活和其他生长期诱导物(7,30.];因此,他们的浓度是一个决定性因素交互级联,导致毛发生长初期启动。例如,lecticans含表皮生长因子(EGF)——重复COOH-terminal一侧的核心蛋白质和执行EGF-like活动(1]。这很重要,因为表皮生长因子受体信号的起始是必要的毛囊循环(37]。versican anagen-inducing效应已经被体内实验显示,证实versican的表达水平与DP的hair-inductive能力细胞显著相关(14]。此外,诱导表达versican可以恢复头发诱导性的不活跃的间充质细胞(18]。作为一个活跃的高分子,versican是高度交互的,似乎诱导毛发生长初期通过G1域。研究表明,这一领域刺激由不稳定细胞粘附和细胞增殖,可能是绑定的细胞表面蛋白的信号传输的角色,例如,CD44和整合素-β1 (4]。实际上,增长的Wnt /活动的关键β连环蛋白通路是由其监管效果的表达versican DP细胞(38]。

另一个关键蛋白聚糖与anagen-inducing属性decorin [13]。这个小细胞外大分子作为信号组件通过规范化胰岛素样生长因子(IGF)信号级联,直接调节细胞死亡和其他合成基质成分(39]。Decorin积极块转化生长因子β1 (TGF -β1),一个强有力的细胞凋亡和退化期诱导物40),这使得它潜在的生长期诱导物。这个机械的推断介入研究中被证实在C57BL / 6小鼠。值得注意的是,政府在静止期decorin造成过早出现生长期(24]。

生物活性蛋白聚糖,影响毛囊的并不仅限于lecticans和decorin telogen-to-anagen过渡。有证据证实,膜相关海关蛋白聚糖作为低亲和力受体数量的增长因素,如fgf,从而充当水库和主持人的生长因子的高亲和性受体。此外,HS蛋白聚糖积极参与信号受体的激活通过贡献他们的二聚41]。特别是,syndecans鼓励proangiogenic信号通过绑定FGF-2和血管内皮生长因子和展示他们受体也保护他们从失活4,11]。Syndecans也参与Wnt信号通路中的和规范,这是必不可少的头发形成(42]。Perlecan、基底膜HS蛋白聚糖表达生物活性通过促进有丝分裂发生和血管生成通过激活FGF-2和FGF-7受体(4,18]。HS和CS连锁店都绑定到和调节的功能大量重要的生物分子,细胞分化和增殖,包括各种fgf, Wnt蛋白质,声波刺猬,骨形成蛋白和血管内皮生长因子(16]。这种生物活性概要构成商品的能力和CS葡糖氨基葡聚糖启动时头发生长周期的局部管理实验室动物(43]。

3.2。生长期的维护

在生长期,毛囊的间质成分急剧扩大,和静止期的紧集群DP细胞传播到一个松散的ECM池(44]。核心蛋白聚糖是这种现象由于其强亲水的特性,创建一个宽松和水化环境必要支持细胞迁移和细胞间的相互作用。除此之外,蛋白聚糖增强胶原原纤维的稳定性和防止纤维蛋白水解劈理(45),因此是fibrillogenesis的关键调节器。Versican已经证明可以增强纤连蛋白的表达β1-integrin促进cell-to-ECM粘附[46]。连续versican整个生长期阶段基因表达从而维护正常的头发生长所必需的(15,47]。反过来,另一个关键蛋白多糖,decorin,结合一些胶原蛋白类型和纤连蛋白原纤维的横向发展作出贡献和维护ECM完整性48]。decorin头发和皮肤健康的关键角色是直接支持的介入体内实验(24]和decorin-deficient老鼠研究[49]。decorin的模拟实验,证明作为水库Wnt蛋白质和规范Wnt /β连环蛋白通路,级联毛囊分化的关键和骑自行车50]。

从另一个角度来看,特定蛋白聚糖的凋亡属性的重要性可能维持卵泡合成代谢体内平衡的典型生长期。特别是,decorin抑制细胞凋亡增强一种蛋白激酶的磷酸化通过绑定IGF受体以及抑制TGF -β端依赖细胞凋亡(39,48]。这种生物活性可能解释decorin的强有力的体内效应诱导显著扩张球体积的毛囊和延缓毛发生长中期进展。这已经证明体内,只有40%的decorin-treated毛囊进入退化期相比,80%的控制(24]。

新发现的某些蛋白聚糖参与细胞自噬了另一个机制监管功能的滤泡细胞内复制。decorin和perlecan已被证明自噬的影响,前者作为诱导物,后者抑制剂(51]。因为头发矩阵角质细胞有更多知名自噬活动在头发的增殖阶段周期,这对保持生物活性被认为是相关的快速生长期期间头发生长。就是明证Parodi et al .,增强细胞自噬通过干预符合重大pro-anagen功效[52]。

除了各自不同的功能较低地区的卵泡,蛋白聚糖是至关重要的正常功能和毛囊干细胞的生存。独特的ECM膨胀/地峡地区,头发干细胞所在地,包含特定生长因子受体和大量的versican [12]。Versican表达式遵循整个头发的生殖细胞周期的分布,为一个合适的ECM提供增强的能动性。这种独特的ECM调节细胞迁移和增殖等各种组件绑定到哈,I型胶原蛋白,tenascin-R, fibulin-1和2,fibrillin-1,纤连蛋白,P - L-selectin,趋化因子(4]。除了versican, HS蛋白聚糖,包括syndecans,提供必要的支持,保持人类干细胞的多能性作为信号FGF-2辅因子,生长因子和促有丝分裂的细胞生存活动(47,53]。

3.3。免疫反应修改

它早就知道,生长期的近端部分的头发是一个免疫特权网站(54]。基于并发毛发周期的每个退化阶段,这个“毛特权”(55),卵泡骑车行为可能,在自然界中,是一种免疫response-controlled现象。因此,完整的免疫好处是至关重要的诱导和维持毛发生长初期阶段,和中断的完整性可以导致疾病,如斑秃(56]。虽然详细的分子机制并不完全理解,没有阶级- - - - - -主要组织相容性复合体(MHC)抗原,朗格汉斯细胞,这个特权和自然杀手被认为是相关的。此外,profusive蛋白聚糖的存在在滤泡上皮和DP生长期被认为是不可或缺的元素,保护敏感卵泡从免疫识别元素。

这immunoprotective蛋白聚糖的功能可能会产生通过提供一个屏障,阻碍免疫细胞活动(10,57]。Perlecan提出了作为“边境巡逻,”集中在单独的利润率不同地区复杂的组织。这个异常蛋白多糖作为一种细胞外支架与五个功能域与各种蛋白质和分子相互作用[58]。在早期生长中期、边缘化和保护性蛋白聚糖层的消失与再现相关联的类MHC抗原和惊人的巨噬细胞的迁移对卵泡和乳头内10]。这一现象表明直接参与蛋白聚糖的免疫反应在生长期的修改。

然而,值得注意的是蛋白聚糖具有复杂的双重生物活性在修改免疫反应。这意味着在组织应力和损伤,一些蛋白聚糖,如实验,作为配体和信号分子的toll样受体(59),而在正常情况下,他们的存在是必不可少的控制炎症反应。最近的研究带来了一些抗炎实验活动为光,包括其il - 1的平衡调节作用β合成(60]。证据表明,实验的总和是炎症之间的切换器和自噬,这决定了慢性或解决炎症反应(详细讨论Roedig et al。) (61年]。这种双重pro -抗炎decorin字符也被观察到。尽管decorin可以刺激炎症活动(62年),在淘汰赛的模型,其表达式可以限制单核细胞的渗透和表达的TGF -β1导致可见antifibrotic作用[63年]。此外,decorin的能力和实验调节cell-dependent粘附和迁移进一步维护复杂的免疫调节作用[48]。

4所示。动态改变头发生长的蛋白多糖代谢紊乱

作为一个复杂系统控制的多种信号级联,毛发生长周期天生就容易不稳定是由于内部和外部的影响。由此产生的破坏毛发周期似乎中央大部分头发生长障碍包括PHL(或雄性遗传脱发)和TE (64年]。考虑积分功能蛋白聚糖的发展和增长对毛囊的监管,它是安全的假设他们直接或间接参与共同头发生长障碍的发病机制。诚然,这不是前所未有的临床医学识别蛋白多糖的作用dysmetabolism在人类疾病的发病机制中黏多醣症(65年和骨关节炎66年),等等。蛋白聚糖甚至病态的含义延伸到肿瘤疾病,他们据称调节信号,附着力,生存和肿瘤细胞的血管生成4]。在这种背景下,这令人吃惊为什么头发生长的重要病理生理方面还没有得到应有的认可。

4.1。滤泡蛋白聚糖和模式脱发(PHL)

PHL是最常见的一种渐进性脱发男性和女性独特的演讲。当前的病机理论PHL认为增加5 -水平α还原酶在PHL-prone毛囊睾酮转化为双氢睾酮(DHT)。这强有力的雄激素引起缩短生长期的阶段逐步小型化的毛囊通过一个非常大量的雄激素受体(67年]。虽然这个理论最佳解释男性脱发脱发的演讲(MPHL),女性脱发的病理生理学(FPHL)还没有令人信服地理解。很少有人会反对雄激素的影响不能的唯一病因学FPHL因为PHL据报道在个人完整的雄激素不敏感综合征(68年]。合理,DHT的含义不太重要的妇女额毛囊以来FPHL雄激素受体少40%,少了5 - 350%α还原酶的表达,和600%的芳香化酶含量高于男性的69年]。调查人员据此推测某些角色除了DHT的激素,如17β雌二醇和催乳素,FPHL的发病机理70年]。

FPHL和MPHL都可能分享是相当混乱的关键因素和下游信号通路作为效应器性激素受体(71年]。主要的例子是Wnt /β连环蛋白(72年,73年],igf - 1 [74年),TGF -β(75年)和白介素6 (il - 6)76年信号通路。从已知蛋白聚糖和修改这些途径的相互作用[18],他们改变合成、硫酸盐化作用和/或降解可能是一种常见的病理,下游的不利影响毛囊的生长在男性和女性雄激素受体。一个很好的例子就是Wnt /β连环蛋白信号通路被激活的雄激素受体(72年,73年)而增强了某些蛋白聚糖(42,50]。体内蛋白聚糖的研究阐述了参与无翼的释放和功能蛋白质、Wnt-1同系物,这样的硫酸化蛋白聚糖酶消化导致重大损失无翼蛋白质的活动(77年]。

DHT的主要目标proteoglycan-rich DP是一个有效的线索指向DHT-affected毛囊中蛋白聚糖的不均衡,而膨胀的人口干细胞经常保持不变(28]。“DP-centric PHL理论”是进一步支持的实验显示,易感DP细胞表达一个超过水平的雄激素受体和5 -α还原酶,而steroid-metabolising酶(如17β-hydroxysteroid脱氢酶)在这些细胞明显underexpressed [23,78年]。PHL卵泡小型化也怀疑是引发的改变在DP从毛球的大小很大程度上取决于它的体积DP (23,79年]。

如前所述,蛋白聚糖纤维母细胞周围形成一个专业的环境,调节和控制几乎所有的自分泌和旁分泌信号被发送到上皮细胞前体细胞;因此,他们扰乱新陈代谢,尤其在DP,会影响正常的循环行为的毛囊。它因此出现一定的相对浓度滤泡蛋白聚糖是维持正常生长期所需时间和防止未成熟的退化期的开始。证据表明,即使是最轻微的改变浓度或滤泡蛋白聚糖的合成可以造成不成比例的大功能影响23]。这可以观察到生长期,当收缩proteoglycan-rich,乳头状ECM是第一形态退化期起始的标志(80年]。因此,我们建议性病DP功能障碍的可能中介PHL表面上可能是细胞合成蛋白聚糖的能力下降。雄性激素的抑制作用在乳头状成纤维细胞的合成能力ECM组件及其发病机理中的作用PHL以前被发现通过体外实验81年,82年]。这一缺陷破坏了细胞的能力来补充和维持一个最低功能telogen-to-anagen过渡期间关键蛋白聚糖的浓度和整个生长期。由此产生的次优功能状态可以称为“状态的卵泡hypoglycania (FHG)。“过早衰老的DP PHL细胞(83年)也可能导致这种现象。

新FHG和认可的病理生理学作用的能力有针对性的治疗方法,解决它最近的信息审查中概述Sonthalia et al。6]。尤其值得注意的是,在PHL FHG一直证明使用versican作为典型的生物活性蛋白多糖。的基因和蛋白质表达versican减少在DP PHL-affected毛囊的生长期。这个underexpression建议在转录水平调控以来versican信使rna中没有检测到DP vellus-like毛囊。这个观察意味着强大androgen-responsive元素可能位于versican基因的调控序列(15]。

FHG会导致卵泡不足生长的初始阶段没有明显影响卵泡的大小。即使这可能引发负面反馈循环细胞功能障碍和降低蛋白合成的连续周期,导致逐步降低每个细胞蛋白多糖浓度和较短的毛发生长初期阶段。如果这种恶性循环持续足够长的时间,宏观FHG在生长期。宏观FHG构成可见卵泡小型化,称为蛋白聚糖滤泡萎缩(PFA),强调蛋白聚糖在其病因学的意义。病理过程,导致PFA预计发生主要是在DP生长期早期或早期退化期暴露于外部效应器(DP时84年]。

PFA卵泡小型化很可能丢失的机制建议由汉密尔顿等标志性的实验。他们的研究结果指出,超出了雄激素受体的参与机制由于雄激素撤军没有导致头发稀疏的逆转PHL [85年]。的完整光谱FHG和PFA及其与头发生长周期的失调和卵泡小型化是描绘在图2。

滤泡蛋白聚糖的低浓度可能更深远的影响不仅仅是缺乏结构和功能角色。如前所述,蛋白聚糖及其多糖扮演重要角色在恢复和维持半个卵泡免疫特权(10,57]。FHG可能至少部分解释了perifollicular炎症经常涉及PHL的病因学。人类的研究表明,高达71%的患者PHL,组织学证据表明perifollicular micro-inflammation和纤维化,大多的微型化毛囊周围,可以发现86年,87年),这样的发现与治疗反应差(88年]。本协会突出了另一个可行的机制的参与蛋白聚糖的病理生理学PHL和引入了一个潜在的干预的目标。总的来说,不管最初的病因学,FHG可能是下游的现象背后的主要方面PHL在男性和女性,生长期缩短和卵泡小型化。

4.2。滤泡蛋白聚糖和休止期脱发(TE)

TE是一个典型的例子,增加脱发毛发生长周期的次要畸变和俱乐部毛发脱落(双子叶植物阶段)。不管最初的触发,检测不到发炎所有类型的迹象TE有一个共同的组织学特征,也就是说,增加静止期/生长期比在头皮毛囊89年,90年]。虽然TE不如PHL可能导致长期脱发,通常引起焦虑和痛苦与其实际严重程度和预后[不成比例91年]。因此,提供医疗和心理支持是临床的重要性,尤其是在stress-susceptible女性患有产后TE,或静止期子痫。这种常见的TE是由突然下降引起的等离子体的胎盘分娩后雌激素水平。这种荷尔蒙波动调用同步终止毛发生长初期阶段相当数量的头皮毛囊头发脱落导致异常激增后几个月交货(90年]。

目前,有一些证据支持dysmetabolism滤泡的蛋白聚糖可能涉及这一现象。人类实验证明,激进的荷尔蒙波动怀孕期间和之后可以显著影响组织蛋白聚糖的体内平衡。例如,宫颈versican浓度,decorin, HS蛋白聚糖经历戏剧性的变化在妊娠和分娩(92年,93年]。可以说,级低得多的改变蛋白多糖含量和/或成分在毛囊内,也就是说,FHG卵泡不足生长,足以扰乱他们的生长期增殖活动和迫使他们进入退化期。有鉴于此,增加卵泡蛋白聚糖的浓度和重新激活休眠乳头状细胞提供了一个有前途的TE的预防和治疗的目标最近提出的托姆(94年]。纵向研究与多个头皮活检需要评估临床症状的相关性与蛋白聚糖的组成和浓度在不同部位的毛囊。

5。Proteoglycan-Based治疗脱发

虽然蛋白聚糖的结构和功能越来越清晰,使用蛋白聚糖作为治疗药物的科学仍处于起步阶段。目前,唯一可用的和安全的方法来管理特定蛋白聚糖的有效剂量口服PRT的形式。在实践中,这种独特的方法是探索在特定临床风湿病学等领域和皮肤老化。在临床试验中对男性和女性有严重的膝盖疼痛,口腔鲑鱼鼻蛋白聚糖已被证明是有效地减少胶原降解,促进胶原蛋白合成(95年]。提供治疗皮肤老化,海洋蛋白聚糖复杂显著改善皮肤粘弹性,减少皱纹和皮肤松弛的数量在男性和女性96年]。尽管如此,蛋白聚糖的高潜力的干预目标肿瘤疾病(4)和毛发生长障碍很大程度上仍是一个未知的领域。很可疑,为什么大量的证据指向中心的蛋白聚糖在毛囊的功能11,13,24,97年)还没有鼓励科学界探索可行的方法修改卵泡浓度或合成蛋白聚糖。

从历史上看,通过口服蛋白聚糖治疗脱发的想法起源于1970年代末的水果科学努力Jan Wadstein和粉嫩一步裙托姆。这些研究人员调查了生理之间的联系的表达特定的蛋白聚糖和毛发生长周期和假定的药理应用这些活性大分子脱发可能产生潜在的解决方案,有魅力地安全。通过临床研究证实了这一假设,在1991年进行,原油的蛋白聚糖的混合物被评估的另一个迹象。试验过程中,意外错位的超声波扫描探针和毛囊而不是到高庙面部皮肤导致的发现可见的结构变化引起的毛囊口服蛋白聚糖(98年]。随后的这一发现,好努力了研究中心在丹麦,挪威和瑞典制定特定的蛋白聚糖enzymatic-extracted混合物旨在治疗脱发问题。由此产生的产品(Nourkrin与Marilex®®,制药公司医生Aps,奥尔胡斯,丹麦)被发现产生承诺的结果在不同的临床设置(99年- - - - - -101年托姆和他的同事们(看过的),102年]。迄今为止,这一研究诚然有限影响全球标准为脱发治疗指导方针管理;然而,它似乎是时间申请复议。

5.1。口腔PRT模式脱发(MPHL和FPHL)

PHL常规治疗主要是集中在最小化的刺激卵泡雄激素受体利用抗雄激素药物,例如,5α还原酶抑制剂,而不是针对下游介质连接各种环境刺激细胞功能障碍在PHL-affected毛囊。接近PHL超出了雄激素受体是特别重要的在女性自抗雄激素药物不有效FPHL103年]。节中解释4.1蛋白聚糖是重要的元素,修改一些性激素受体的效应器,参与头发生长。因此,增加卵泡蛋白聚糖的浓度的干预,例如,与Nourkrin PRT与Marilex®®,可能抵消性激素的影响比受体的下级。这种方法可以解除ECM不足的恶性循环导致细胞功能障碍,最终导致PFA和小型化。这个理论解释了重要的临床疗效Nourkrin®改善头发的生长与PHL男性和女性(见下文)。

如前所述,初步发现在1970年代末预示着行临床试验旨在评估一种改进的影响,enzymatic-extracted专有配方,海洋蛋白聚糖富含lecticans decorin,作为Nourkrin与Marilex®®,在男性和女性的头发生长。第一,临床疗效Nourkrin®作为单一疗法是评估在男性和女性PHL通过六个月,随机,安慰剂对照的临床试验,紧随其后的是一个附加的6 - 12个月的非盲调查。与对照组相比,与Nourkrin PRT®逐渐增加单位面积上的头发数,六个月后达到统计学意义。这积极的改进导致相当高的治疗满意度对待个人(One hundred.]。本研究随后被复制到另一组个体与PHL两性。依照之前的审判,PRT Nourkrin®已经诱导显著增加35.7%的头皮头发数6个月后,显示出强烈的相关性与主观的治疗满意度。类似于之前的研究,继续PRT总共12个月产生显著提高病人满意度(101年]。在这些有前途的结果的基础上,调查人员已经研究了Nourkrin与Marilex®®影响FPHL女性的生活质量。85名志愿者接受治疗与Nourkrin®添加到局部化妆产品的数量。经过六个月的治疗,总体生活质量及其子类显著提高以金斯利脱发概要文件(99年]。

综上所述,发布的介入证据表明,单一疗法或附加治疗与一个特殊的混合的海洋,enzymatic-extracted,蛋白聚糖(Nourkrin与Marilex®®)可以减少脱发,增强头发数与PHL男性和女性。的注意,第一临床反应的迹象被发现在60天内将Nourkrin®,而反应率和大小都提高了继续治疗共12个月。可信,推迟在活跃的毛囊生长中期,诱导休眠静止期毛囊的生长期这个特定的蛋白多糖公式负责早期的临床反应。更多的逐步改善头发密度和变薄(迟发的影响)可能会支撑逐渐增加在生长期卵泡细胞的合成能力。这种影响最小化FHG和PFA androgen-independent行动的事实,阻断雄激素不扭转PHL[头发稀疏85年,104年]。也是值得考虑的,没有试验报告后治疗头发脱落与PRT Nourkrin®,典型的药物,如米诺地尔,这意味着不同的作用机理。没有显著的治疗相关副作用的报道在临床试验中,Nourkrin与Marilex®®是脱发患者的耐受性良好和安全的使用。

5.2。口腔PRT休止期脱发(TE)

不幸的是承认面对TE,临床医生的曲目目前空缺,没有标准的方法可以有效地解决TE的病理生理学。根据TE的类型,以下三个药效学指标提出了一种很有潜力的治疗干预90年]:(1)诱导静止期毛囊的生长期(2)抑制毛发生长中期开始(3)抑制双子叶植物

鉴于这一点,蛋白聚糖与他们独特的功能性质是显而易见的候选人是一个潜在的解决方案的一部分。特定的蛋白聚糖,如decorin、versican perlecan,拥有强劲anagen-inducing活动(13)已经证实体内(14,24]。这个独特的效果可以怀有促进TE-affected毛囊的生长期与静止期延迟发布,缩短静止期在产后妇女“延迟生长期释放”类型的TE。Decorin也显示出抑制能力退化期开始(4),防止细胞凋亡(39,48),这预示着退化期。这些anagen-maintaining效应可能预防药源性TE压力和“立即生长期发布”和“短生长期综合症患者的治疗。“因此,调节异常生长期/静止期过渡PRT (Nourkrin与Marilex®®)传授这种方法其作为治疗各种类型的相关性检测不到发炎的迹象TE。

这种有针对性的PRT也可能被证明是高价值的慢性TE的管理,管理条件定义为一个漫射头皮脱发持续超过六个月。海丁顿的任何功能类型的TE经常可以把慢性未指明的触发事件(105年]。等接近待定发病机理的一个条件,一个多才多艺的疗法,如PRT,可以高价值。

从另一个角度来看,滤泡蛋白聚糖的广泛的抗炎作用可能进一步导致anti-hair失去功效,下沉catagen-inducing炎性细胞因子和免疫的影响渗透(部分6.2)。PRT与Nourkrin®也可能被认为是一种“特权免疫修复疗法”(部分3所示。3)。这个有趣的前景正在等待确认未来的随机对照试验。

此时,Nourkrin与Marilex®®,特定的混合酶提取marine-derived蛋白聚糖,是唯一可用的方法proteoglycan-based治疗PHL证实疗效(部分5.1)。PRT与Nourkrin®也清楚候选人治疗不同类型的TE,尤其是产后TE,根据一个坚实的理论支持疗效和一个理想的安全性。

6。药理学口服PRT

在肠内的蛋白聚糖已被证明是有效地诱导生物外围组织的变化,对这部小说的药理参数类的保健品。需要有针对性的体外和体内的研究来更好地理解的吸收动力学和行动机制Marilex®,从而扩大其临床应用。然而,可用的文学提供了一些见解口服蛋白聚糖的药动学和药效学性质及其降解产物。

6.1。药物动力学

蛋白多糖大分子及其根是否可以被人体肠道吸收一直是一个有争议的问题。粘多糖、HA和CS最常用的形式,经过细致的药代动力学评价。老鼠和狗有研究证明,摄入高分子重量HA系统可以吸收和分布的外围组织(106年]。我们也知道从体外研究CS能生存胃和肠道退化和近端到达结肠,在分解结肠微生物区系的二糖单位(107年]。较小的CS被完整地吸收在小肠内吞作用和其他降解产物在结肠和盲肠(107年]。多种体内研究老鼠、狗(108年)、马(109年],和人类[110年,111年]表明CS是可利用的,可量化的口服后在体循环。它到达顶峰后血浆浓度的消除半衰期约2至4小时6小时(112年,113年]。证据表明,虽然分子量与吸收速率呈负相关,多个剂量大大提高生物利用度(114年]。Radioactive-labelling研究表明CS的取向对glycosaminoglycan-rich组织如关节软骨(108年]。尽管如此,这些发现还没有被完全无可争议的(115年),需要进一步建立了更大规模的研究。

提供的肠吸收动力学海洋蛋白聚糖研究了大鼠使用everted-sac方法。研究结果证实,蛋白聚糖是由空肠和回肠吸收有效剂量依赖性的方式,而在结肠吸收剂量独立但有限。值得注意的是,吸收的蛋白聚糖水平高于CS在空肠和类似的其他地区的肠道。进一步研究显示,接近一半的蛋白多糖的吸收在空肠和回肠是通过clathrin-mediated内吞作用[116年]。此外,由于生物活性取决于足够的生物利用度和bioaccessibility,口腔PRT产生的积极成果和Nourkrin®在临床试验中在不同的健康状况(95年,99年- - - - - -101年,117年)可以作为间接证据特定蛋白聚糖的口服生物利用度。但是,使可靠的结论需要直接体内药代动力学研究。此外,吸收大分子的比例对其降解产物和每个化合物诱导的份额整体药理生物活性还有待确定。

6.2。的作用机制

口服摄入Nourkrin与Marilex®®介绍结合生物活性蛋白聚糖的胃肠道可能影响肠道的平衡和产生系统性影响。自药代动力学数据表明,完整的蛋白聚糖及其降解产物被吸收进入循环,或许假设他们到达毛囊和放大他们的蛋白多糖含量。这个动作可以假设通过实现或直接沉积和增加细胞合成二次异型生物质构建块输入的增加。滤泡蛋白聚糖的浓度的增加改善FHG对PFA和防止/延迟进展。至少在一定程度上,这种机制似乎解释观察到的hair-stimulating和hair-thickening临床疗效口服PRT Nourkrin®。虽然需要进一步的研究来说明一个更完整的画卷,以下是似是而非的分子机制通过PRT促进头皮毛囊的生长和存活:

6.2.1。促进细胞增殖和生存

能够很好的证明,ECM蛋白聚糖的临界浓度是诱导和维持所需DP成纤维细胞和毛囊干细胞的增殖能力。体外研究表明marine-derived蛋白聚糖增强通过激活Erk1/2人类皮肤成纤维细胞的增殖信号通路的EGF-like模块(118年]。并行、海洋蛋白聚糖造成著名upregulation成纤维细胞的增殖和迁移活动。CS-containing侧链为这生物活性[证明是必不可少的119年]。一个更具体的研究显示,增强内源性表达或治疗外源性重组versican大大刺激纤维母细胞细胞增殖通过G3的EGF-like主题域120年]。之后,这一发现已经被显示,证实versican水平增加综合DP细胞,通过RNA干扰及其抑制会导致的巨大损失综合DP细胞的生长和增殖能力(34]。进一步的研究表明versican Wnt的具体中介/β连环蛋白通路在调节的综合发展DP细胞(38]。

外部管理动物蛋白聚糖在干细胞的影响显然已被证明对人体造血祖细胞体外实验。鲑鱼软骨蛋白聚糖的最佳亲和力和动力学影响祖细胞和early-acting细胞因子和基质成分之间的相互作用,调节细胞的分化途径的祖细胞(121年]。这些证据表示增加滤泡蛋白聚糖的浓度的干预,例如,与Nourkrin PRT®,可以合理地提高关键卵泡细胞的增殖和存活的数量,从而减轻异常生长期启动和维护。

6.2.2。免疫调节特性

如上所述节4perifollicular无菌炎症和纤维化通常发现,在所有类型的PHL可行的使役动词意义的可能性。在这种情况下,蛋白聚糖的多方面的生物活性及其多糖可能怀有控制半个alopecia-associated炎性反应,特别是蛋白聚糖显示直接和间接(由肠道微生物群,阐述了后)参与免疫反应的不同阶段的规定(48,63年]。例如,decorin抑制多形核白细胞的粘附在体内表达下调细胞间粘附分子的表达和syndecan-1122年]。提供另一个模型中,海洋蛋白聚糖复杂有效的减轻脑脊髓炎的发展通过抑制辅助细胞谱系的差别通过对这些干扰素-β, ,和炎性白细胞介素和增强的扩张通过FOXP3调节性T细胞的蛋白质(123年]。治疗鱼软骨蛋白聚糖的抗炎功效,进一步验证模型的obesity-induced炎症。在八周的干预,蛋白聚糖提供了一个依赖于时间的缓解脂肪组织炎症和抑制关键促炎症介质的表达水平(124年]。虽然在人类仍然缺乏实验证据,它可以被明智地提出某些蛋白聚糖的抗炎特性观察到的外围组织可以扩展到毛囊,从而被认为是治疗脱发。

6.2.3。抗氧化性质

总抗氧化能力下降,由于氧化应激已经观察到患者PHL [125年),提出了作为不同类型的脱发的发病的因素。DP从PHL-prone毛囊细胞通常表现出增加活性氧的水平和处理氧化应激能力下降,从而导致他们过早衰老126年]。可以想象,某些蛋白聚糖,如versican,涉及在这个病理细胞的抗氧化防御系统的一部分。在体外,诱导表达从H versican提供保护₂O₂全身的细胞凋亡,并与控制,versican-expressing细胞显示优越的附着力和生存能力,以应对氧化应激(46]。推定地,形成pericellular屏障,抑制脂质(每)氧化,清除超氧化物阴离子,和调节细胞内信号转导通路蛋白聚糖的抗氧化行为(127年]。这个函数是无可争议的关键生长期期间维持活跃的滤泡细胞的可行性。

6.2.4。影响肠道微生物群

毫无疑问现在知道肠道微生物群的构成是一个决定性因素在维持人体的正常生理和免疫内稳态。因此,任何修改在其资产可以影响甚至最遥远的组织,如心脏、大脑和皮肤。

支持的程度紧密联系肠道和皮肤足以被制定成一个新的统一的模式,即“gut-brain-skin轴。“这个模型是基于共享信号,细胞主角,和其他功能的相似性之间的神经纤维和肥大细胞的皮肤和肠道128年]。此外,有强有力的证据microbiome-modifying干预措施的有效性在某些皮肤病如特应性皮炎(129年),皮肤伤口(130年),和头发生长障碍。对于后者,在老鼠身上的研究表明,益生菌可能抵消的anagen-shortening影响压力和减少细胞凋亡在头发矩阵上皮(131年]。相反,肠道失调参与脱发的病理生理学132年]。

显然,一个可行的修改肠道微生物群的方法是通过改变肠道的营养bacteriae繁荣,主要聚糖(益生元)。因此,特定的长期政府提供glycan-rich海洋蛋白聚糖有潜力作为生命起源以前的复杂。验证了这一概念在C57BL / 6小鼠体内实验,在鲑鱼软骨蛋白聚糖造成显著增加的人口saccharolytic bacteriae,产生短链脂肪酸(SCFAs)从复杂聚糖(133年]。这类脂肪酸是有效的抗炎剂,保护肠道屏障和规范人类的免疫系统(134年]。因此明智的猜测的某些方面的影响口腔proteoglycan-based毛囊和皮肤疾病疗法可能是由他们的提高影响SCFAs的生产。特别对于斑秃,SCFAs有助于解决在毛囊炎症(135年]。然而,介入临床研究必须阐明这种潜在的口腔PRT药理效应,这将开辟新的前景各头发生长障碍的治疗干预。

7所示。摘要和结论

我们认为在这个评论,蛋白聚糖的结构意义是旧知识,基本功能的角色在不同的器官,包括毛囊,仍然继续表面,由于小说调查技术的发展。明确的证据显示特定蛋白聚糖存在于不同部位的毛囊周围的皮肤区域形成鲜明对比。看来,这种独特的分销模式是主动取决于每个蛋白多糖的功能作用。telogen-to-anagen过渡期间,表达的蛋白聚糖,特别是在间质部分滤泡,经历彻底的改变,展现出一个完美的与增殖细胞群的活动。这种有针对性的再分配,符合新兴从机械的研究证据,表明蛋白聚糖有助于维护和调节头发生长周期。特定蛋白聚糖支持DP成纤维细胞在诱导生长期,使维持生长期毛囊,导致卵泡免疫特权。

鉴于其广泛的生物活性,蛋白多糖代谢的改变动态可能引起一系列的异常增长和毛囊的自行车。控制观测表明衰变的蛋白多糖间充质PHL-affected卵泡中卵泡组件的内容。FHG状态之间可能因此代表一个公分母常见形式的脱发的发病机制失调造成的头发生长周期,即。PHL TE。PHL-prone毛囊,荷尔蒙信号诱导分解状态,主要在DP,导致进步的FHG水平。每个细胞浓度较低的关键蛋白聚糖提高下游效应器的影响雄激素受体,从而加速毛囊的退化过程,称为PFA。先进的PFA出现临床卵泡小型化。的参与特定蛋白聚糖的病理生理学TE依赖这些生物活性大分子的积分函数在调节毛囊的骑自行车的行为。因此,干扰合成代谢的蛋白聚糖,如二次雌激素撤退,会扰乱他们anagen-sustaining影响和导致增加静止期/头皮毛囊的生长期的比例。这个现代的理解中心蛋白聚糖的头发生长障碍的发病机理的发展铺平了道路proteoglycan-based疗法(Nourkrin与Marilex®®)。

目前,唯一可用的形式proteoglycan-based疗法治疗常见的毛发生长障碍,目的是MPHL, FPHL, TE,结合具体enzymatic-extracted marine-derived蛋白聚糖富含lecticans和小富亮氨酸蛋白聚糖由口(Marilex®)。这种形式的治疗的安全性和有效性已经检查了在一些临床研究与PHL男性和女性。根据发布的报道,功效的最初迹象是60天的治疗后可检测(直接影响)。然而,继续PRT Nourkrin®总共6到12个月产生了重大目标改善头皮头发密度,头发生长的速度,和自发的脱发(迟发的影响),导致治疗满意度和提高生活质量显著高于对照组。Nourkrin®是耐受性良好,没有造成相当大的副作用。关于TE,蛋白聚糖与anagen-inducing catagen-delaying影响理论上可以作为预防性或治疗性化合物检测不到发炎的迹象的TE,尤其是在常见产后TE。

对PRT的作用机制与Nourkrin®,促进细胞增殖和生存的成纤维细胞和干细胞通过生长因子以域生物活性蛋白聚糖连同他们的免疫调节和抗氧化特性,提出了针对人类肠道微生物群的产生积极的影响。体内药代动力学评估表示足够的胃肠道生物利用度提供了海洋蛋白聚糖,使口腔PRT影响周边器官如毛囊。蛋白聚糖和某些葡糖氨基葡聚糖被吸收到完整的形式通过内吞作用主要在小肠,这一过程可以由多个剂量增强。

总的来说,聚合的证据使我们相信特定蛋白聚糖是被忽视的关键球员在毛发生长障碍的病理生理学,值得更多的临床和研究的关注。我们已经尝试综述突出蛋白聚糖的广泛角色在毛囊的正常功能解释的意义dysmetabolism常见的毛发生长障碍的发病机制。在这一过程中,我们引入了FHG和PFA有用的工具的概念来理解这一现象似乎发生在各种形式的脱发。FHG和PFA临床上出现中断的头发生长周期和/或卵泡小型化。明确,口头的功效PRT Marilex®在临床研究进一步支持FHG的参与和PFA PHL的发病机理。根据这一点,我们相信,根据临床情况下,口头与Nourkrin PRT®可以看作是一种多用途单一疗法或一个有效的附加治疗来改善传统的脱发药物的有效性通过完全不同的作用方式。

科学家刚刚开始探索的性质和潜在的PRT提供与特定的enzymatic-extracted海洋蛋白聚糖配方(Marilex®)。截至今天,以下研究课题中最奇怪的主题在PRT等待进一步的实验说明:(A)的影响特定蛋白聚糖anagen-inducing和anagen-suppressing通路在滤泡成纤维细胞和干细胞,(B)滤泡蛋白聚糖的浓度之间的相关性和PHL阶段和TE, (C)改变后的卵泡的表达关键蛋白聚糖与Nourkrin PRT与Marilex®®,和(D)药代动力学评估口服蛋白聚糖。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突,可能会影响这项工作的完整性。

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