Betulin-Based Oleogel改善伤口愈合瘠薄表皮松解大疱:未来的控制概念验证研究

文摘

介绍。皮肤脆弱和复发性伤口是世袭的金字招牌表皮松解大疱(EB)。迫切需要加快伤口愈合的治疗方法。Oleogel-S10包含betulin-rich三萜烯从白桦树皮中提取。在这项研究中,我们测试了局部的伤口愈合性能Oleogel-S10瘠薄EB患者。方法。我们进行了一个开放的、盲目地评估,控制,未来二期试点试验患者营养不良的EB (EudraCT编号2010-019945-24)。愈合的伤口处理,没有局部Oleogel-S10相比。主要疗效变量是快reepithelialization由2蒙蔽专家。的主要次要结果变量研究上皮形成比例的伤口。结果。十二个伤口对10例营养不良的EB患者评估。5 12例,蒙蔽评论者认为干预的上皮形成的伤口是优越的。在3例中,只有一个审稿人认为Oleogel-S10优越和另一个等于控制。伤口大小的测量显示趋势加速伤口愈合与干预但没有达到统计学意义。结论。我们的结果表明可能更快reepithelialization瘠薄EB患者伤口的处理Oleogel-S10但需要更大规模的研究来证实的意义。

1。介绍

表皮松解大疱(EB)组成的异质群体遗传疾病的特征是皮肤脆弱导致伤口复发(1,2]。表皮和真皮外的表现可能会导致严重的发病率和减少寿命(3- - - - - -6]。特别是在广义瘠薄EB亚型,是一个重要的发展中积极的鳞状细胞癌的风险,增加转移和死亡的发生率[7]。

到现在,没有泡形成的因果疗法在预防或改善皮肤稳定可用。治疗EB大多仍有症状(8)与最优伤口护理和保护皮肤的核心治疗策略。伤口护理这些病人通常遵循“伤口床准备模型”(9- - - - - -11),包括整个病人集中关注(12),以及当地伤口等因素减少细菌负荷和选择最佳的防止损伤的敷料。迫切需要额外的手段,加速伤口愈合(13]。

桦木(桦木属药用植物物种)。它的树皮被用作天然治疗皮肤病和伤口护理几个世纪以来[14,15]。Oleogel-S10是半固体凝胶,含有10%三萜烯干燥提取(TE)Betulae皮层(白桦树皮)和精制向日葵油(SFO)不需要进一步的赋形剂(16]。

这两个组件有一个低敏的潜力和似乎因此适合使用在伤口上。据我们所知,在过去的十年中,有2例接触致敏三萜烯提取,其中一个被发布(17]。两个病人我们只显示局部皮肤反应。没有过敏反应的报道。

精制SFO也被认为是有潜力很低敏感,因此经常用作保湿剂在小孩子18]。在老研究哈尔西et al ., SFO没有引发葵花子过敏患者的反应时测试(19]。

三萜烯被证明加强表皮屏障恢复和促进伤口愈合20.- - - - - -24]。Ebeling等人在2014年出版的影响结果的分子机制白桦树皮在角化细胞25]。作者显示显著加速reepithelialization猪体外治疗伤口时伤口愈合模型Oleogel-S10相比单独葵花油或油结合胶凝剂(乙基纤维素)。在相同的模型中,这种治疗导致障碍的改善再生。各种介质参与伤口愈合的炎症阶段积极调制,其中cox - 2和il - 6,后者以发挥重要作用在伤口愈合和表皮屏障修复(26,27]。此外,在体外和体内研究表明,桦木醇具有抗癌的特性和在不同的肿瘤细胞凋亡包括人类鳞状细胞癌(SCC)细胞(28- - - - - -31日]。

的理想配方Oleogel-S10进一步检查了小老闆et al。32]。一组测试不同油对伤口愈合的影响当单独使用或结合TE。大多数的油似乎在某种程度上阻碍伤口愈合,SFO在不损害油当单独使用。然而,当使用SFO TE Oleogel-S10,伤口愈合相比显著提高向日葵油(SFO)和旧金山与乙基纤维素粘度提高。

Oleogel-S10已经调查了体内的影响在这种治疗不同类型的伤口似乎促进伤口愈合和非常良好的耐受性33- - - - - -35]。此外,最近的一个随机对照试验发现增强上皮形成的厚皮移植供体的伤口治疗后Oleogel-S10 [22]。2016年,Oleogel-S10被欧盟批准的新药治疗部分厚度伤口在成人(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003938/human_med_001956.jsp)。

这些不同的报告的结果是符合我们自己的经验使用Oleogel-S10伤口护理的一些个人患有不同亚型的EB以外的设置(图研究1)。

在目前的研究中,我们调查的影响Oleogel-S10在瘠薄EB患者伤口愈合。我们假设Oleogel-S10结合标准nonadhesive伤口敷料会导致伤口愈合更快,而不是使用标准的伤口护理。此外,我们评估的可行性进行大审判这个病人组。

2。方法

这项研究的目的是作为一个非盲、前瞻性,控制,盲目地评估,monocentric二期试点试验比较个体内的的功效和宽容Oleogel-S10结合nonadhesive伤口敷料和nonadhesive伤口敷料(图2)。个体内的比较选择的影响降到最低年龄、健康状况、药物和其他潜在的混杂因素。

进行了研究(EudraCT编号2010-019945-24)符合IEC、知情同意的规定,我和GCP指南,弗莱堡大学的伦理委员会批准。

2.1。病人的合格标准

患者之外的任何年龄阶段和免疫化学和/或证明基因诊断的遗传性EB和至少1 10厘米之间的伤口²和200厘米²(或者2类似病变至少5厘米²每一个参与了这个研究。我们有区别的伤口出现不到6周早些时候,那些没有治疗至少6周的倾向。孩子们故意包括在这项研究中,因为他们代表了大部分患者伤口愈合和优化将是特别感兴趣的。

患者被排除在本研究如果他们被全身治疗与糖皮质激素在过去30天内或如果他们采取任何试验性药物筛选之前3个月内。他们也排除如果他们遭受了不受控制的糖尿病,糖尿病溃疡、或其他疾病或条件,可能会干扰评估安全、宽容,或Oleogel-S10在研究的有效性。

患者或其法定代表人必须提供书面知情同意参与这项研究。对于这个概念验证研究,我们旨在包括10个病人。

2.2。干预

所有年龄段的患者呈现在EB-Centre弗莱堡定期复诊是根据研究方案的筛选。如果调查员发现皮肤病变(10厘米²到200厘米²)合格的研究治疗,它分为两部分,然后分配给干预或治疗手臂。这个方法确保伤口区域之间的比较在相同类似的解剖位置和伤口愈合阶段。另外,如果有两个类似的病变(≥5厘米²每个)相似的大小和形状,这些都是选择和被认为是一对伤口。重大创伤的伤口位于站点(例如,手肘、膝盖和臀部)和圆周伤口并不包括在内。

一半的伤口被随机处理Oleogel-S10(应用大约1毫米厚度)和覆盖nonadhesive伤口敷料(Mepilex转移®,Molnlycke卫生保健,瑞典);旁边的皮肤完好无损的这一半以及伤口半之间的边界标志,以确保Oleogel-S10总是应用于同样的伤口的一部分。之前在其他研究中,它已经表明,产品没有扩散到其他领域的应用。每个伤口一半是测量和数据进入伤口表面测量项目开发我们的伤口护理诊所(弗莱堡大学皮肤病学系)以确保类似的初始伤口大小。作为控制病变的另一半是nonadhesive覆盖伤口敷料(Mepilex转让、参考疗法)。如果调查员发现两个类似的伤口,这些相应的治疗。干预和控制治疗应用于非盲时尚。

酱是改变了研究基于流程图每24至48小时直到最后在第14天的治疗。的延迟伤口愈合伤口(目前> 6周开始研究治疗),治疗周期延长到28天。

2.3。结果评估

开始治疗前和每次换药,各自的伤口的照片。我们使用佳能相机,EOS数码单反系列,以及我们内部的测量系统,它允许外跟踪伤口伤口表面的边界和计算。

图片上传到电子病例报告形式(eCRF),剪裁删除标记笔在治疗方面,并为眩目的编码。(打开)伤口面积(在厘米²)是记录在第0天每次换药,直到结束的治疗期14天/ 28天。这些数据使我们能够计算reepithelialization的百分比。两个独立专家评估治疗疗效蒙蔽的方式基于比较实足的一系列照片裁剪伤口开始治疗前,在伤口敷料的变化,最后的治疗14天/ 28天,选择系列reepithelialization更好的迹象。远程照相分析已被证明是可靠的伤口评估方法(36]。

reepithelialization程度计算reepithelialized伤口面积的比例相对于最初的伤口面积。

在每个换药,触摸敏感的严重性和瘙痒的治疗区域检测和评价视觉模拟规模从1到10。因此,患者或其法定代表人被要求提供反馈干预和控制治疗的耐受性和疗效。渗出物的数量被评为低,中间,或强。

2.4。主要的结果

所有伤口的照片甚至方向和大小的编年系列中综述了病人和伤口。2被专家们被要求评估reepithelialization伤口对每个系列和决定哪些部分伤口reepithelialized速度比其他或者有同等程度的reepithelialization伤口的两个部分。

2.5。二次结果

次要疗效变量研究伤口上皮形成的百分比的测量和记录每次换药。reepithelialization程度计算为每个伤口reepithelialized面积首次开放伤口面积的比率。伤口被认为如果他们至少95% epithelialized关闭。

此外,我们评估的程度触摸灵敏度,瘙痒,渗出物,评估疗效和宽容的调查人员和病人或其法定代表人。

二级安全研究的变量都是不良事件,治疗相关与否,根据NCI-CTC分级评分系统分制评分(轻度、中度、重度,危及生命)和评估调查人员和病人的耐受性和/或其法定代表人。

2.6。统计方面的考虑

样本量计算没有执行,作为招生的计划数量的病人有资格进入这个试点研究是有限的。统计分析的主要结果参数快reepithelialization使用两面进行精确二项检验的显著性水平没有差异的零假设治疗。二次结果变量的reepithelialization,我们应用Wilcoxon符号秩检验。

3所示。结果

3.1。患者数据

10纳入本研究的患者。2病人参与第二个周期的治疗,12个伤口对进行评估。没有一个病人失访或退出(图3):所有符合入选标准的患者患有营养不良的EB, 9患者隐性瘠薄EB (RDEB)人中间广义RDEB 8有严重的广义RDEB, 1有本地化主要瘠薄EB。第七胶原蛋白的表达和/或突变的COL7A1测定总结如表1。病人的平均年龄是20年(范围:6-48年)。没有足够大的婴儿在研究期间筛选显示伤口使参与。

3.2。伤口

九12组伤口(75.0%)分析研究中出现在不到6周。3的12(25%)慢性伤口对,没有倾向于治疗6周以上。意思是伤口的大小是17.5厘米²在干预组(7.3 -45 cm2)和17.7厘米²-45年对照组(6.3厘米²)。在7例,巨大的伤口被选择和比较治疗分为两半。另5例,2类似的伤口被确定,其中一个是对待Oleogel-S10和其他nonadhesive伤口敷料(表2)。所有病人研究协议后除了一个病人,他的伤口另外处理消毒凝胶(polyhexanide 0.04%, Lavasept®)这两个领域的持续时间3着装变化对研究结束时由于疑似重复感染。

3.3。Reepithelialization

12 5例(41%),干预伤口被评为更好epithelialized独立评论家的一致。在另一个3 12例,1评论家认为干预的上皮形成伤口优越而其他专家认为是同样的伤口愈合。在剩下的4例,上皮形成被认为是平等或结果是有争议的(表3)。因此,比较一致的“赢家”5和0 (相比,二项测试)赞成Oleogel-S10标准治疗治疗伤口半。

3.4。二次结果

伤口大小的测量提出了趋势快关闭伤口已经处理Oleogel-S10 7天及14天。7天(±1),最初的伤口表面上皮形成的中位数为69.7%(干预)和57.4%(控制)和14天是87.7%(干预)和79.2%(控制)(7天;14天,Wilcoxon测试图4)。

伤口关闭至少95%上皮形成了在5 12伤口Oleogel-S10组和对照组2的12。伤口缝合的平均时间是10.5天的干预组和对照组(图14天5)。

可以预期在EB患者中,我们经历了retraumatization伤口的增加较前测量伤口面积≥5%的7双12伤口。伤口在3对,它发生在双方,干预和控制伤口。此外,它发生在另一个3干预和1控制伤口半。这使得reepithelialization更加困难的评估,我们看着一切创伤的上皮形成一个后续retrauma之前和上皮形成的平均百分比相比在这一点上,这是控制Oleogel-S10为78%和73%。有一个提前的上皮形成≥10%的12例5 Oleogel-S10而不是2 12例的控制。

病人的评估Oleogel-S10耐受性和标准治疗被认为是好的(97.4%)或可接受的干预(2.6%)和100%的对照组。患者治疗报道Oleogel-S10更频繁地与标准有效率(75.3%)高于单独酱(53.3%)。Oleogel-S10很容易的应用。物质是容忍很好没有任何抱怨的刺痛或燃烧。

我们没有找到任何相关的知觉差异触摸灵敏度,瘙痒,干预和控制臂之间的渗出物量。

4所示。讨论

在这第二阶段试点研究中,我们调查的影响Oleogel-S10患有营养不良的EB的伤口。两个失明的评估专家和上皮形成的百分比衡量调查人员是一致的,表明趋势加快愈合伤口的治疗Oleogel-S10结合nonadhesive敷料和伤口护理标准的敷料。愈合伤口的数量(上皮形成≥95%)高,伤口关闭所需的平均时间比对照组短的干预。可能由于相对较低的数量的10位病人,然而,这些结果尚不具备统计学意义。

这项试验的结果显示的可行性研究过程和呼吁更大的随机对照试验证实Oleogel-S10应用EB的前途影响伤口。

招聘计划期内实现了病人,病人是兼容的,合作和动力去完成这项研究。同时,研究2到4周的时间对所有患者是可行的。没有人退出或失访,证明产品的良好的耐受性和伟大的需要新的治疗EB患者伤口的治疗措施。然而,大的伤口愈合超过预期4周,导致一个相当低的数量完全epithelialized伤口后,研究2和4周内完成。

研究药物的耐受性很好。我们没有经历任何本地或广义易怒或接触致敏向Oleogel-S10的两个组成部分。当然,任何医学活性成分有可能过敏敏化,特别是应用到伤口上。因此,在葵花子过敏,患者Oleogel-S10应该小心使用。

根据研究方案,我们首先包括10个病人愿意参加这项研究。的多数患者患有营养不良的EB出席我们的中心,我们在研究中只包括这EB亚型。这允许一个更同质研究人群分享这种罕见疾病的特征特性。然而,它是可能的,我们的研究结果并不适用于其他类型的EB。

瘠薄EB的主要发病原因影响个人导致多个次要并发症如贫血和缺陷的铁、锌、维生素和微量元素,影响伤口愈合。因此,个体内的控制,比较伤口或伤口部分相同的个体,是一个合适的方法,消除混杂因素。

当规划研究中,我们选择比较Oleogel-S10标准的治疗,而不是使用汽车,安慰剂,分别控制。除了桦木醇提取,唯一的其他成分的Oleogel-S10是葵花籽油(SFO),除了Oleogel-S10,不会呆在分配伤口一半由于其液体的一致性。同时,在最近的研究中,大大影响伤口愈合的Oleogel-S10相对于旧金山和anglo american乙基纤维素已经证明(32]。纯SFO的使用,大多数的纯油,甚至轻微的负面影响伤口愈合,而不是控制有前途的候选人为控制使纯SFO低于标准的伤口护理。

5。结论

Oleogel-S10局部凝胶由纯粹的葵花油和三萜烯从白桦树皮中提取10%。我们使用Oleogel-S10在急性和慢性伤口(> 6周)在10个瘠薄EB患者。

本研究的结果是有前途的进一步调查并提供原因Oleogel-S10的影响。更大规模的研究使用Oleogel-S10伤口的所有不同形式的EB患者需要澄清EB的有效性和安全性。

并发与Oleogel-S10额外的临床研究,进一步洞察桦木醇的抗癌的效果对人类鳞状细胞癌的细胞,在理想情况下来自EB患者,是必要的。抗癌的效果,如果被证明是真的,结合伤口愈合效果会使Oleogel-S10理想物质使用在EB伤口早期阶段,特别是在严重的广义RDEB,最高的亚型侵略性和转移癌。

上述额外的研究将有助于确定最佳的适应症使用Oleogel-S10和澄清是否能站起来的承诺。

缩写

海尔哥哥:	表皮松解大疱
RDEB:	隐性营养不良的EB
DDEB:	占主导地位的瘠薄EB
SG:	严重的广义
GI:	广义的中间
TE:	三萜烯提取。

的利益冲突

研究完成后,a . Schwieger-Briel充当蒙蔽专家进一步的研究与测试物质和EMA听到的医学顾问在伦敦。c . Schempp与Birken GmbH合作进行了研究。他和h·舒曼是Birken GmbH的顾问。c, d . Kiritsi没有利益冲突的报告。

确认

这项研究是由Birken AG, Niefern-Oschelbronn。该公司还提供了研究制定。作者感谢桑德拉·劳曾帮助医学写作,Regina Eickhoff Alcedis, Rolf Fimmers(统计的建议),和两个评论家蒙蔽,奥利弗Rennekampff和彼得·沃格特(MHH)。最后,由于本研究是由于病人没有他们就不可能。这项研究(EudraCT没有。2010-019945-24)进行了符合IEC、知情同意的规定,我和GCP指南,弗莱堡大学的伦理委员会批准。

引用

1. j。好,l . Bruckner-Tuderman r·a·j·伊迪法官明确指出et al .,“继承表皮松解大疱:诊断和分类,建议更新”美国皮肤病学会杂志》上,卷70,不。6,1103 - 1126年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c . l . Bruckner-Tuderman,“皮肤脆弱的基因。”基因组学和人类遗传学的年度审查15卷,第268 - 245页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·c·博林m . j . Veenstra m . f . Jonkman et al .,“致命acantholytic表皮松解大疱由于小说在DSP纯合缺失:扩大desmoplakin函数的表型和影响皮肤和心脏,”英国皮肤病学杂志》,卷162,不。6,1388 - 1394年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. w . y .袁,j . c . Duipmans b . Molenbuur Herpertz, j . m . Mandema和m . f . Jonkman”长期随访的患者Herlitz-type交界表皮松解大疱,”英国皮肤病学杂志》,卷167,不。2、374 - 382年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m .猪或d . Kiritsi s Krumpelmann et al .,“缺乏plakoglobin导致致命的先天性表皮松解大疱:小说clinico-genetic实体,“人类分子遗传学,20卷,不。9篇文章ID ddr064 1811 - 1819年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g·斯巴达,c, d . Kiritsi et al .,“整合素α3突变与肾、肺、皮肤疾病,”新英格兰医学杂志》上,卷366,不。16,1508 - 1514年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j。好,l·b·约翰逊·m·维纳K.-P。李,c . Suchindran“表皮松解大疱和威胁生命的癌症的风险:国家EB注册经验,1986 - 2006,”美国皮肤病学会杂志》上,60卷,不。2、203 - 211年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. C.-K。许,S.-P。王,j . y y。李,j·a·麦格拉思“世袭表皮松解治疗大疱:更新和未来前景,”美国临床皮肤病学杂志》上,15卷,不。1、1 - 6,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r·g·席博德·l·古德曼,刘贤美吸引et al .,“特殊考虑在伤口床上准备:一个更新,“皮肤和伤口护理的发展,24卷,不。9日,第436 - 415页,2011年。视图:谷歌学术搜索
10. e .教皇Lara-Corrales, j . Mellerio et al .,“共识的伤口护理在表皮松解大疱,”美国皮肤病学会杂志》上,卷67,不。5,904 - 917年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e .教皇Lara-Corrales, j . e . Mellerio a·e·马丁内斯c .席博德和r . g .席博德“表皮松解大疱和慢性伤口:创面模型制备脆弱的皮肤,”皮肤和伤口护理的发展,26卷,不。4、177 - 188年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j . e .否认“伤口管理儿童与表皮松解大疱,”皮肤诊所,28卷,不。2、257 - 264年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p . Davila-Seijo。Hernandez-Martin,大肠Morcillo-Makow、c . Rajan和Garcia-Doval,“当前瘠薄表皮松解大疱研究不匹配研究需要被患者和临床医生,”美国皮肤病学会杂志》上,卷71,不。5,1008 - 1011年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. k·希勒和m . f . MelzigLexikon der Arzneipflanzen Drogen德国海德堡,Spektrum Akademischer,第二版,2010年版。视图:出版商的网站
15. p . a . Krasutsky“白桦树皮研发、”天然产品报告,23卷,不。6,919 - 942年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Laszczyk贼鸥,b . Simon-Haarhaus a . Scheffler和c m . Schempp“物理、化学和药理特性的新oleogel-forming三萜烯从白桦树皮外层(Betulae皮层),“足底》,卷72,不。15日,第1395 - 1389页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. Meyer-Hoffert和j·布拉奇,”引起的变应性接触性皮炎betulin-containing三萜烯从白桦树皮外层(桦木属阿尔巴),“接触性皮炎,卷68,不。6,382 - 383年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 诉Kanti m·冈瑟a Stroux et al .,“葵花籽油或婴儿乳液对新生儿的皮肤屏障功能:一个试点研究,“美容皮肤科学杂志》,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a·b·哈尔西m·e·马丁·m·e·拉夫·o·雅各布斯和r·l·雅各布斯“葵花油不是向日葵seed-sensitive过敏患者,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷78,不。3、408 - 410年,1986页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. g·w·h·k . Lee, s . h . Kim和s . h·李”Phytocomponents常用药用,齐墩果酸和熊果酸,调节不同的处理通过PPAR -表皮角化细胞α途径。”实验皮肤病学,15卷,不。1,第73 - 66页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. b . g .哈瑞诉克里希纳,Santosh Kumar h·s·b·m·艾哈迈德前不久r . Sharath和h . m .库马拉偶像,”glycogen-synthase-kinase-3——的伤口愈合和对接活动β蛋白质与孤立的三萜羽扇豆醇在老鼠。”植物学期刊,15卷,不。9日,第767 - 763页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. H.-R。Metelmann, j . m . Brandner h·舒曼et al .,“加速reepithelialization三萜:概念证明手术皮肤损伤愈合的,”皮肤药理学和生理学,28卷,不。1、1 - 11,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. l·c·阿格拉j . n . s .铁f·t·巴博萨和e . Barreto”与治疗活动三萜:系统回顾”,《皮肤病学的治疗,26卷,不。5,465 - 470年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. Woelfle, m . n . Laszczyk m·克劳斯et al .,“三萜促进体外的角化细胞分化,体外和体内:瞬时受体电位的角色规范(亚型)6日”皮肤病学研究杂志》上,卷130,不。1,第123 - 113页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s . Ebeling k·瑙曼,美国Pollok et al .,“从传统药用植物合理药物:理解的临床证明伤口愈合疗效白桦树皮提取物,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。1,文章ID e86147, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. Z.-Q。林,t .近藤y石田,t . Takayasu指出,和n . Mukaida”必不可少的il - 6参与皮肤愈合过程就是明证延迟伤口愈合IL-6-deficient老鼠,”《白细胞生物学,卷73,不。6,713 - 721年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·m·加卢奇说,p . p . Simeonova和j·m·马西森et al .,“受损皮肤伤口愈合在interleukin-6-deficient和免疫抑制小鼠,”美国实验生物学学会联合会杂志,14卷,不。15日,第2531 - 2525页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j·h·凯斯勒,f·b·Mullauer通用de Roo和j.p. Medema广泛在体外功效的植物的桦木酸对细胞系来源于人类最普遍的癌症,”癌症的信,卷251,不。1,第145 - 132页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . Thurnher d . Turhani m . Pelzmann et al .,“桦木酸:一种新的细胞毒性化合物对恶性头部和颈部癌症细胞,”头部和颈部,25卷,不。9日,第740 - 732页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s . k . Krol m . Kiełbus a . Rivero-Muller和a . Stepulak“全面审查桦木醇作为一种有效的抗癌剂,”生物医学研究的国际文章ID 584189卷,2015年,2015页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . Drag-Zalesińska t . Wysocka s Borska et al .,“新桦木醇的酯类衍生品和表皮样鳞状细胞癌治疗的桦木酸在体外研究中,“生物医学和药物治疗卷,72年,第97 - 91页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 小老闆,p . Houdek s Pollok j . m . Brandner r·丹尼尔斯,“油相的影响,局部形成的伤口愈合能力白桦树皮中提取干,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。5篇文章ID e0155582 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c . Schempp和c . Huyke Behandlung冯Verbrennungen 2。麻省理工学院的成绩Birkencreme。”Der Merkurstab,5卷,p。402年,2005年。视图:谷歌学术搜索
34. s . Weckesser m . n . Laszczyk m·l·穆勒c . m . Schempp h·舒曼,“局部治疗坏死性带状疱疹与桦木醇从白桦树皮,”Forschende Komplementarmedizin,17卷,不。5,271 - 273年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. h·r·Metelmann j . Brandner h·舒曼f·布罗斯·m·霍夫曼和f . Podmelle”加速伤口愈合三萜烯,审美的好处”Cranio-Maxillofacial外科杂志》,40卷,不。5,pp. e150-e154, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. H.-O。Rennekampff, r . Fimmers H.-R。Metelmann、h·舒曼和m . Tenenhaus”摄影的可靠性分析,伤口在人类皮肤移植供体上皮形成评估网站和表皮松解大疱的伤口,“试用,16卷,不。1,第235条,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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