临床和基因的遗传肢端的网状色素紊乱

文摘

网状色素沉着是一个独特的色素变化引起的异质群体的遗传和后天失调。这种色素沉着的特点是一个斑驳的外观,大小不同的病变和颜料的内容。本文论述了遗传群网状色素障碍,如dyschromatosis symmetrica hereditaria, dyschromatosis universalis hereditaria,和网状acropigmentation Kitamura。临床表现和组织病理学特点经常重叠,使诊断困难。然而,这些遗传条件具有独特的基因突变,从而更有用的诊断和遗传分析这些条件。本文提供了一个更新对于临床特征,详细的组织病理学描述和有关遗传基因信息网状色素紊乱和旨在提供有用的背景使用临床皮肤科医生和histopathologists当接近这群遗传疾病。

1。介绍

色素紊乱包括多种不足和色素沉着过度紊乱。他们可以是遗传性或获得,有很多原因,包括异常成黑素细胞迁移,黑素体开发或转让,黑色素细胞数量的变化,或黑色素合成缺陷1,2]。色素障碍的临床表现不同;他们可以存在限制,分散,线性或网状色素变化。限制模式往往在postinflammatory色素沉着过度和黄褐斑。弥漫性色素可以指出在家族性黑变病扩散和爱迪生氏病。母斑色素失调症、线性和轮生的hypermelanosis,进步筛状和zosteriform色素沉着过度遵循线性模式。网状色素沉着,特点是斑驳的外观和病变的大小和色素含量的变化(3),是网状acropigmentation的北村,Gougerot支流和网状乳头瘤样增生,Carteaud和其他罕见的皮肤病。

本文着重于遗传性色素障碍呈现网状模式,是否不足或hyperpigmented,遵循一个肢端的分布。遗传分析和分子技术的发展,确定致病基因突变和各自的改善了我们的理解和提供了一个有用的工具提高精度诊断这些疾病。遗传背景,临床表现和组织病理学特征的这些障碍进行比较和总结表1,2,3,4。这些信息,以及治疗方案的讨论在文献中报道,组织在援助等方式在分化和这些常见疾病的诊断。

2。Dyschromatosis Symmetrica Hereditaria

Dyschromatosis symmetrica hereditaria(近年来),也称为acropigmentation Dohi,于1910年首次被富山作为一个未知的色素沉着过度紊乱的末梢的4]。1929年,富山命名为疾病近年来(5),和几个病例报告以来,从世界的各个部分,包括印度、欧洲和南美洲。这些病例在日本和中国6- - - - - -10]。

DSH开始的早期生活中或在婴儿期,进程停止在青春期,但剩下的病人没有显示颜色或分布显著变化的生活(11,12]。皮肤损伤的特点是次于和hyperpigmented不同大小的斑点排列在一个网状背四肢(图的各个方面1),小脸上freckle-like色素斑点,没有指出hypopigmentation领域在一些病人13,14]。手掌、鞋底和粘膜通常幸免。光敏性皮肤损伤不展览但在日晒后更明显(15,16]。

头发也可以参与的一种独特形式,与白色斑点和头发头发色素沉着过度hypopigmentation hyperpigmented或正常皮肤(17]。

Dermoscopy色素地区可以显示网状hyperpigmented斑点,网状色素斑点,单调的色素斑点,网状白色的斑点,或单调的白色斑点(18]。

而通常产生一个孤立的障碍,相关条件或并发症有时看到包括肢端的肥大、抑郁、牛皮癣(19),牙科异常(17),主动脉瓣硬化(20.),大脑和神经系统表现形式的钙化,精神恶化,肌张力障碍(20.,21),和颅内血管瘤22]。

组织学部分hyperpigmented斑点显示黑色素的基底层色素失禁和减少黑色素的色素在白色斑点23- - - - - -25]。增加黑素细胞大小和树突伸长,这表明活性黑素体转移至角质细胞,也是hyperpigmented斑点。黑色素细胞数量较少在白色区域和周围的正常皮肤(24]。

偶尔Hyperpigmented病变检查使用电子显微镜揭示许多小黑素体在黑色素细胞角化细胞和一些小的黑素体。在1例,小不成熟的黑素体黑色素细胞被认为与细胞质液泡化,线粒体变性,核形状不规则,指示凋亡变化(24,25]。此外,朗格汉斯细胞和淋巴细胞之间的细胞间接触现象被观察到白色病灶,这是同样的现象出现在活跃白癜风病灶(26]。虽然零星报道(27),近年来被认为是一种家族性疾病继承高外显率的常染色体显性遗传模式(9]。它是由腺苷脱氨酶作用于一个RNA1)基因突变(ADAR1)位于染色体1 q21.3,编码一个RNA编辑酶(9,28]。ADAR1中描述已经有超过100个突变基因,和大多数是错义在起源13]。ADAR1突变携带者的显示变量表现性,归因于环境因素如紫外线照射或幼年时期感染(13]。

最近,DSH和Aicardi-Goutieres综合症之间的关联(AGS)已被证明。ADAR1编码p的杂合的突变。Gly1007Arg导致皮肤和神经系统症状。然而,一个纯合子突变ADAR1 p。在AGS Gly1007Arg结果。相比之下,一个人拿着一个杂合的基因突变的ADAR1 p。Gly1007Arg通常只有皮肤症状(29日]。

治疗主要是美容的目的,而是一种有效的治疗尚未记录(6]。一个病人接受分数有限公司₂激光和4治疗后结果是积极的会议;然而,需要进一步治疗试验建立该方法的效果(30.]。微型冲头嫁接结合308海里准分子激光是另一种实验处理,据报道成功(31日]。

3所示。Dyschromatosis Universalis Hereditaria

Dyschromatosis universalis hereditaria(咄)是一种罕见的遗传性皮肤病富山于1929年首次报道,随后在1933年由川和Hiraga [32]。它第一次被认为是限制在日本的人口。然而,一些病例报告在欧洲、中国、沙特阿拉伯、突尼斯、和印度(33]。

临床上,咄了网状过度和白色斑点大小不一,通常是分布式的34)(图2)。此外,黄斑色素变化的大小从几毫米到几厘米(35]。一半的病人表现为面部介入,手掌和脚底的演讲被认为是不寻常的。几个报告描述了参与口腔黏膜,头发和指甲(34,36]。此外,咄病变没有萎缩或毛细管扩张(37随着年龄的增长,无论是发展还是自发的回归(37,38]。

大多数咄患者相关条件(39];然而,文献报道罕见的对结节性硬化症,光敏性,感觉神经的听力缺陷,小身材,x连锁眼白化病(34),双边青光眼、白内障、胰岛素依赖型糖尿病(38,40),主要卵巢衰竭,甲状腺功能减退(33]。

咄的发病机制仍不清楚,但是一个假设表明它应该被认为是黑素体合成率或活动的障碍,而不是一个障碍在黑色素细胞的数量28]。虽然咄通常是常染色体显性遗传,少数病例报告与常染色体隐性或零星的继承40]。

两个映射位点最初发现负责咄6问24.2 -q25两个中国家庭和12 q21-q23阿拉伯家庭。然而,没有特定的致病基因的识别41,42]。2013年,人们发现一个错义突变基因ABCB6 (ATP结合盒亚B,成员6)位于染色体2 q35负责咄的发病机制(43]。皮肤包含ABC转运蛋白,负责分子细胞跨膜运输,周围黑素体运输中起作用的角化细胞(33]。尽管咄近年来被认为是与原型相似,它们在基因上是截然不同的疾病。前者是杂合的ABCB6基因的突变引起的,而后者是由ADAR1基因的突变引起的。

组织病理学检查使用光学显微镜根据不同位置的皮肤检查。如果从hyperpigmented斑点,样品将显示在基底层黑色素增加,色素失禁,一些melanophages上真皮(38]。相比之下,白色病灶表现出减少黑色素沉积在基底层(36]。

在电子显微镜下,完全melanized黑素体hyperpigmented斑点黑素体形成的复合物中没有的白色斑点(34]。因此,建议的发病机制是遗传缺陷负责咄妨碍了生产和分配的黑素体表皮黑色素单位和不涉及一个障碍在黑色素细胞的总数40]。

到目前为止,没有明确的治疗咄。病人教育和保障经常推荐。实验处理使用窄带紫外线B (NBUVB)治疗显示20个交易日之后积极的结果(37]。另一个治疗报道成功是用q开关翠绿宝石激光治疗咄hyperpigmented斑点;然而,需要更长时间随访结果39]。

4所示。网状的Acropigmentation Kitamura

网状acropigmentation Kitamura (RAPK)是一种罕见的色素障碍。第一个案例是1943年在日本,和后来在欧洲文学Kitamura于1953年(44]。格里菲思是第一个进行了一项研究,1976年,发表在《英国文学(45]。从那时起,许多病例报告,主要在亚洲人群中(46)也在全球其他人群(47- - - - - -50]。

通常,RAPK礼物在第一或第二个十年的生活,展现hyperpigmented斑点在背的手和脚,逐步扩展步骤(45]。偶尔,眼睑(51- - - - - -53),脸,腹部皮肤,皮肤褶皱影响(46),和舌粘膜的参与也被报道52]。

典型的皮肤形态RAPK包括使成角,点状的,有点沮丧的网状模式hyperpigmented斑点没有hypopigmentation领域(图3)。坑,通常出现在手掌(图4)和鞋底(48,54,55]。棕色线和点形成色素的混合物网状网络随着萧条dermoscopy(上54,55]。

据说一些疾病与RAPK有关,包括足底keratoderma,畸形足equinovarus, acrokeratoelastoidosis,牛皮癣,痣spilus,痣anemicus,痤疮excorie [45),nonscarring脱发(56),和骨异常形式的缺乏或发育不全的终端方阵的脚趾52]。

在光学显微镜,hyperpigmented病变显示变薄和伸长的网脊无角化不全角化过度和黑色素在表皮的基底层色素失禁(47,55,57]。可以观察到一些炎症细胞和melanophages在真皮53,58]。

perilesional地区相比,在电子显微镜下检查hyperpigmented地区显示大量的基底层黑色素细胞和角化细胞细胞质中黑素体(55,57]。

RAPK通常是继承了高外显率的常染色体显性遗传模式,虽然零星的病例报告(50,53]。

ADAM10在一个外显子组测序研究,disintegrin和金属蛋白酶家族的一员,被发现RAPK诱发基因。ADAM10的基因突变的类型可能是胡说,错义,或剪切位点突变59]。增加钙粘蛋白水解作用和水疱形成湿疹的皮炎患者与增加ADAM10的表达呈正相关(60]。

处于PAX2基因起着至关重要的作用在ADAM10表达式,它已被观察到,我们通过upregulation ADAM10表达的增加与黑色素瘤转移相关,归因于ADAM10的金属蛋白酶活性基因(61年]。在一群无毛小鼠皮肤色素沉着增加老化是类似于人类皮肤老化和与ADAM10突变有关,强调ADAM10基因的抑制作用在黑素细胞扩张62年]。

文献没有提供一个共识关于RAPK最好的治疗方法。几种治疗方法已经尝试与不同的成功率。2014年,一个532纳米q开关Nd: YAG激光治疗产生hyperpigmented病变明显改善,也没有可以被认为经过10年的随访。此外,没有观察到显著的不利影响(58]。在另一项研究中,一个q开关翠绿宝石激光(755海里)提供了一个积极的结果,解决色素病变但可以允许轻微两年后(48]。因为酪氨酸酶活力增强的RAPK病人,20%壬二酸软膏治疗提供积极的结果在一个相对短的2周。没有长期随访数据,这种方法是可用的(57]。这些治疗方法都是基于坚实的证据;因此,临床试验比较治疗方法是必要的。

5。Dermatopathia眼点网状带

Dermatopathia眼点网状带(DPR)是一种罕见的常染色体显性外胚层发育不良(63年以网状色素沉着,出现在出生或早期的童年。它持续一生,没有倾向自发消退(64年]。少数报告病例,大多数来自欧洲,可以在文献中找到。

DPR的诊断通常是,因为所有报告病例临床特点有许多共同的特征和分享一个经典的三合会普遍网状色素沉着过度(图5)、nonscarring脱发和onychodystrophy。除了这个诊断三和弦,病人可有与其他皮肤表现,如皮纹病、palmoplantar角化过度,hypohidrosis或多汗(63年]。许多病例角膜参与(例如,Salzmann结节性角膜变性)或点状的角膜表面黑点(64年]。

组织病理学表现的网状色素沉着DPR不是诊断。功能包括轻度orthokeratosis,乳头瘤样增生,表皮色泽鲜艳的,基底层的液化变性,真皮色素失禁,melanophages,接口皮炎,和稀疏,表面的血管周的炎症(65年]。电子显微镜检查hyperpigmented病变显示增加的数量和大小的黑素体基底角质细胞(66年]。

这种疾病股票KRT14的常染色体显性遗传突变基因位于染色体17 q11.2-q21 Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合症(NFJS),可以造成移码或无意义突变(65年,67年]。因此,主要的区别是基于临床表现;终身坚持DPR的网状色素沉着而著称,但青春期后消失在NFJS指出(67年]。

没有特定的治疗DPR除了皮肤症状管理的问题,如palmoplantar keratoderma,局部类维生素a和角质层分离的可能是有用的(63年]。

6。Naegeli-Franceschetti-Jadassohn综合症

一种罕见的常染色体显性遗传的外胚层发育不良是NFJS [68年),特点是网状色素沉着过度,hypohidrosis热不宽容,没有皮纹学(69年]。褐灰色到棕色网状色素沉着,大多是在腹部、颈部、躯干,叶腋,腹股沟,口周的,眶周的,四肢近端,见过68年]。色素沉着往往出现自发和之前不是炎症变化或大疱的病变(70年]。病人通常在大约2岁开始出现色素沉着和自发的回归后青春期,与色素沉着消失完全由60岁。这与hypohidrosis保持不变,即使在青春期(68年]。Hypohidrosis由于汗腺功能下降是最难以忍受的临床表现,因为它会导致不适和可能的崩溃引发热量,即使轻微的运动(71年,72年]。

NFJS患者有严重的搪瓷缺陷,诱发他们的早期全损牙齿(73年]。迄今为止,所有报告病例的NFJS与发育不全的皮纹学,独特的临床特征的综合征(74年]。少数情况下的手掌和脚底起泡病变已报告NFJS患者(69年]。额外的皮肤表现包括扩散palmoplantar keratoderma斑点状的角质的线性模式,有时强调折痕(73年),先天性伟大的脚趾甲错位,甲脱离,指甲下的角化过度(68年,69年]。直到最近,没有报道,生长迟缓和良好的健康和正常的智力已经普遍被描述71年]。

基因研究最近证实,DPR和NFJS等位基因,与常见的突变KRT14 [68年]。DPR的临床特征,与NFJS相比,特点是终身坚持皮肤色素沉着过度,局部脱发,和没有牙齿的缺陷69年]。NFJS仅持续hypohidrosis和palmoplantar keratoderma,自发消退的色素沉着过度高龄(69年]。

虽然NFJS被认为是一种罕见的常染色体显性遗传的外胚层发育不良(75年),引起的基因突变是最近发现杂合的胡说或移码突变KRT14 [70年]。这些突变被发现是本地化q11.2-17q21[17号染色体上73年]。

hyperpigmented病变的组织学检查在光学显微镜下显示增加黑色素的色素基底层色素失禁和真皮melanophages [76年]。真皮,在电子显微镜下,显示增加胶体(凋亡)和淀粉样的身体,有时在汗腺网状真皮(67年]。

病人常常建议避免剧烈运动,因为这可能导致崩溃由于hypohidrosis [69年]。

7所示。表皮松解大疱单工斑点色素沉着

表皮松解大疱单纯形(EBS)是一组疾病的特点是表皮内的气泡形成发生自发或最小的创伤后,通常在出生或之后不久。通常在一个常染色体显性遗传模式,虽然常染色体隐形遗传了(77年]。

表皮松解大疱单纯形与斑驳的色素沉着(EBS-MP)是一种罕见的变异的EBS在1979年首次报道了费舍尔和Gedd-Dahl [78年]。它表现为大泡在出生或在早期阶段,没有疤痕,愈合。它可以被广义或本地化的四肢。色素沉着过度最终发生在婴儿或儿童,此时皮肤损伤通常被描述为hyperpigmented斑点在网状模式往往与白色斑点。Palmoplantar角化过度、皮肤萎缩和指甲营养不良也可以看到79年- - - - - -81年]。

光敏性和毛细管扩张也被描述在某些EBS-MP患者(82年),但没有真皮外的参与或增加皮肤恶性肿瘤的风险已经83年]。

监控这些患者是至关重要的,因为在新生儿期,起初很难区分EBS-MP和其他形式的EBS,他们通常表现为出生时印玺,随着年龄增长而减少。一个区别是,EBS-MP通常是紧随其后的是色素沉着过度(77年]。

最常见的突变负责EBS-MP错义突变,p。pro25leu KRT5基因(脯氨酸,亮氨酸氨基酸替换的25日残留KRT 5基因)(77年,84年];然而,KRT14基因的突变和最近发现EXPH5无义突变也被报道(85年- - - - - -87年]。

光学显微镜的hyperpigmented斑点显示表皮萎缩,色素沉着增加基底细胞,色素失禁。Dyskeratotic和基底细胞液泡化也见过(80年]。

电子显微镜的hyperpigmented地区大量的黑素体内基底角质细胞和角蛋白细丝的瓦解。角化细胞液泡化也见过(82年,88年]。

唯一的治疗EBS-MP报道是水泡的遗传咨询和治疗在初始报告。

8。淀粉样变性真皮Dyschromica

淀粉样变是指一组疾病的特点是细胞外的淀粉样蛋白的沉积在不同的器官。原发性皮肤淀粉样变的特征是皮肤淀粉样蛋白的沉积没有系统性的参与。淀粉样变性真皮dyschromica (ACD),这是一种罕见的变异原发性皮肤淀粉样变于1970年首次描述(89年),主要是在亚洲人口(88年]。

ACD的临床特征是斑驳,网状,过度和广义分布呈现白色斑点(90年,91年没有参与的粘膜,手掌和脚底,或皮肤附属物(91年,92年]。发作通常是在儿童时期,无症状或伴有轻度瘙痒在大多数情况下93年]。

一种常染色体隐性遗传模式假定在ACD (92年];然而,有很多散在病例报告(91年,94年,95年]。基因尚未发现负责的表现93年];然而,有人建议,过敏症紫外线辐射和降低DNA修复可能ACD的发病机制中扮演的角色96年]。

淀粉样蛋白沉积被认为起源于角化细胞(91年,97年]。它是假定重复表皮损伤从紫外线辐射可以导致淀粉样沉积角化细胞凋亡(细胞角蛋白释放的结果98年]。

文学偶尔与ACD系统性协会报告,包括非典型帕金森症(99年),局限性硬皮病(One hundred.),间质性肺纤维化(101年),和结肠癌91年]。

光学显微镜的过度和白色斑点显示真皮无定形嗜酸性物质(淀粉),不规则网脊细长,和黑色素的色素失禁真皮(101年]。嗜酸性物质上积极与刚果红,苹果绿双折射在偏振光下,表明淀粉样变(91年]。电子显微镜显示淀粉样原纤维(One hundred.]。

没有证据确凿的ACD的治疗方法被发现。各种治疗方法已经尝试过不同的结果;光和避免阳光照射是至关重要的97年]。Acitretin是一种很有前途的药物在几项研究证明是有效对抗ACD (90年,91年,93年,94年]。抗氧化剂和局部治疗,如尿素乳膏和tazarotene不是有效对抗ACD (90年,93年]。

9。结论

在本文讨论的所有障碍作为常染色体显性遗传疾病,除了皮肤淀粉样变dyschromica。DPR和NFJS共享一个共同的基因突变在KRT 14 17号染色体基因。一个独特的组织病理学发现在RAPK指出,即没有色素失禁hyperpigmented病变。

因为遗传网状色素沉着的诊断基于临床特征可以是困难的,遗传分析和详细的家庭历史中扮演重要的角色诊断和遗传咨询。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢所有的病人和他们的家庭为他们的合作和批准发布的照片。

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