先进的黑色素瘤皮肤BRAF抑制剂的副作用:文献之回顾

文摘

黑色素瘤的发病率最近已经增加。BRAF突变被发现在40 - 60%的黑色素瘤。BRAF V600E活动的增加会导致下游的激活通过增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路,作为管理者起着关键作用的细胞生长,分化和生存。BRAF抑制剂的使用在转移性黑色素瘤BRAF突变确保该病的临床改善。Vemurafenib和dabrafenib是两个选择性BRAF抑制剂通过美国食品和药物管理局(FDA)。这两种药物耐受性良好,成功应用于临床实践。然而,一些不良反应报告了患者在治疗的过程中。皮肤的副作用是最常见的不良事件与广泛。案例报告和原始几个临床试验报道在BRAF抑制剂治疗皮肤的反应。综述,常见的皮肤副作用BRAF抑制剂治疗转移性黑色素瘤与BRAF V600E突变。

1。介绍

黑素瘤是一种致命的皮肤癌是来源于黑色素细胞。黑色素瘤的发病率近几十年来一直在增加,死亡率约为10% (1]。虽然早期黑色素瘤患者可以通过手术治愈,不可转移性黑色素瘤患者的预后差,5年生存率为< 10%,中位生存< 1年(2]。

直到最近,达卡巴嗪和白介素2是唯一代理食品和药物管理局(FDA)批准的标准治疗转移性黑色素瘤(3]。靶向治疗的临床开发增殖蛋白激酶(MAPK)途径是一个里程碑管理先进的黑色素瘤。

2。MAPK通路

增殖作用的蛋白激酶(MAPK)是一种重要的信号通路中发挥着关键作用作为管理者的细胞生长,分化和生存。当一个细胞外配体结合到特定的质膜受体酪氨酸激酶,一系列磷酸化包括RAS,英国皇家空军,MEK,和ERK介导核的生长信号促进细胞增殖、分化、和生存4]。

MAPK途径的突变的临界点黑色素瘤的发病机理。BRAF突变被发现在大约40 - 60%的皮肤的黑色素瘤和V600E是最常见的类型的这些突变。结果表明:缬氨酸谷氨酸被替换的位置在600年90%的BRAF突变黑色素瘤(5,6]。由于BRAF V600E活动的增加会导致下游通过MAPK信号通路的激活。本构预防致癌信号引起细胞凋亡和细胞增殖过度6]。此外,BRAF突变与转移性疾病患者的不良预后相关(7]。

3所示。BRAF抑制剂

BRAF突变的发现之后,晚期黑色素瘤靶向治疗的临床试验显示显著的改善。的选择性抑制剂BRAF基因突变激酶已成为治疗转移性疾病的重要组成部分。Vemurafenib和dabrafenib BRAF抑制剂(BRAFi)已经被FDA许可用于治疗转移性黑色素瘤与突变BRAF V600 [2]。

Vemurafenib是第一个有选择性的酪氨酸激酶抑制剂,证明抗肿瘤活性通过阻断激活MAPK激酶途径(2]。vemurafenib的抗肿瘤活性是观察在黑色素瘤细胞系BRAF V600E突变,但不是在野生型黑色素瘤(8]。Dabrafenib第二可逆的和强大的选择性抑制剂BRAF V600激酶FDA批准的(2]。使用BRAFi显著增加反应率,延长无进展和黑色素瘤患者的总体生存BRAF突变(8,9]。这些口服制剂是耐受性良好,但一些不良事件可能发生由于矛盾的重新激活MAPK信号(10]。本文旨在确定最常见的皮肤副作用由于BRAFi被用于先进的黑色素瘤。

4所示。皮肤的副作用

皮肤反应治疗BRAFi相关先进的黑色素瘤是众所周知的常见副作用。皮肤的不良事件率与vemurafenib 92%至95%的患者在BRAF抑制剂黑色素瘤(边缘)研究[11]。然而,皮肤的不良事件与dabrafenib打破研究类似由于vemurafenib边缘研究,和这些副作用的百分比变化的研究9,12,13]。皮肤反应通常发生在几天内接受治疗。不良事件(AEs)可分为五个等级:等级1 - 2为轻到中度,严重不良事件,三年级,四年级是危及生命的不良事件,和五年级致命的不良事件(14]。最见不良事件之前报道1或2级,所以患者可以继续治疗剂量没有修改11]。共同(> 5%)皮肤的不良事件的百分比和vemurafenib dabrafenib治疗如表所示1和2。

4.1。炎症性皮肤病

皮疹是最常报道的AEs (11]。皮疹的发生率在边缘2研究报告为75%和64%,边缘3研究中,主要是用1级或2严重[6,8,11]。在边缘3的研究显示,10%的患者开发2级皮疹和发达三年级皮疹(8%的病人8]。皮疹通常发生在面部,颈部,躯干、四肢出现vemurafenib平均时间为1.6周后治疗。许多亚型的皮疹,但最常见的不是另有规定的范围37% - -54%。斑丘疹的皮疹由于vemurafenib治疗是另一种临床特征和与过敏反应有关。史蒂文斯—约翰逊综合征等严重皮肤的不良事件,中毒性表皮坏死松解症,蜂窝织炎,嗜酸性粒细胞药物反应和全身症状(礼服)是罕见但停药后可能导致(5,11,15,16]。

Boussemart等人报道1级干燥病在33%的患者平均57天的时间。可能会引起轻微的瘙痒(干燥17]。瘙痒症患者在vemurafenib的发生率29%,边缘2研究[6]。百分之六的2级患者和1%的三年级瘙痒患者报告的边缘3研究[8]。与dabrafenib BREAK-2研究,10%的病人出现瘙痒,而Sanlorenzo等人报道瘙痒在vemurafenib和dabrafenib治疗组的比例为33.3% (13,14]。

Anforth等人报道acneiform喷发在3%的病人接受BRAFi超过52周。这些病变在等领域的脸,看到树干,上肢(19]。卵泡papulopustular皮疹的发生率是6%,加尼姆的研究等。18]。

Boussemart 1或2级等人描述的红斑角化过的毛囊丘疹的胳膊和大腿,通常是与双边乳头角化过度。这些火山喷发的发病率是55%的患者平均发病时间32天。皮肤活检的组织病理学检查显示皮拉尔萎缩,毛囊炎(17]。毛发角化病像火山爆发呈现无症状尖尖的毛囊开口被BRAFi治疗期间6% - -10%的范围(11]。Sanlorenzo等人报道,病人接受dabrafenib发达毛发角化病(33.3%)比vemurafenib组(16.7%)(更频繁14]。局部类固醇乳霜或角质可以用于治疗(11]。王等人还描述了一个病人,发生弥漫性folliculocentric丘疹vemurafenib治疗期间与小角化病的插头。他们认为这是不正常的角化细胞增殖的结果和治疗病人与乳酸铵12%奶油20.]。

1级和2 hand-foot皮肤反应观察61天的平均发病时间在60%的病人在研究Boussemart et al。角化过的,淡黄色的,而痛苦的斑块局部在鞋底(17]。Lacouture等人报道,palmar-plantar erythrodysesthesia vemurafenib发生在8% - -10%的病人接受治疗。局部保湿霜或角质层分离的代理可以用于治疗(11]。角化过度是最常见的皮肤副作用是指出在BREAK-2(27%的病人13]。足底、粘膜和牙龈角化过度也报道,会阴部的BRAFi治疗期间(17,19]。

Boussemart等人报道,药物开始三周后,一个病人发达油腻,背面鳞片状丘疹与牙龈病变与独特的组织病理学研究结果表明毛囊角化病(17]。Anforth等人报道Grover的疾病,45%的患者BRAF抑制剂超过52周(19]。朱等人描述Grover的疾病如反应与组织病理学结果acantholytic角化病治疗期间的BRAF抑制剂(21]。

皮肤肉芽肿性爆发是由于BRAFi治疗一种罕见的副作用。公园等人报告两例肉芽肿反应BRAFi治疗期间。开发的第一个病人多和紫罗兰色的红斑丘疹和红斑的硬化的斑块经过两个月的dabrafenib和trametinib (MEK抑制剂)启动。病变发生的地区转移皮下疾病。虽然第一次活检显示肉芽肿炎症没有黑色素瘤细胞,第二次活检显示肉芽肿炎症周围的黑色素瘤细胞。推测反应的原因是免疫反应或激活黑素瘤细胞,表示积极的治疗。爆发在两周内完全解决氯倍他索软膏使用。第二个病人开发多个红色斑疹,紫罗兰色的丘疹在他四肢vemurafenib经过五个月的治疗。活检显示局灶性坏死肉芽肿性皮炎。停止治疗后病变消失自发恢复后再没有出现vemurafenib [22]。

加里多等人报道,病人发达红斑的nonpruritic斑块在他的躯干和手臂在dabrafenib trametinib (MEK抑制剂)治疗。第一次活检的组织病理学结果显示肉芽肿性炎症,与melanophages混。第二个活检显示肉芽肿反应。非典型细胞活检未见的。病变改善自发地在几周内(23]。

Boussemart等人描述,14%的患者下肢发达脂膜炎。病变发生的平均发病时间78天(17]。Sanlorenzo等人发现dabrafenib发达脂膜炎治疗组比vemurafenib治疗组更频繁,利率分别为33.3%和16.7%,(14]。血管炎,结节性红斑很少见到AEs (< 2%)11]。

头发生长的变化观察患者在BRAFi cymotrichous等治疗,脱发,或者和薄头皮头发增长放缓17,19]。脱发被发现在11.1% - -36%的患者在边缘2和研究Sanlorenzo et al .,分别为(6,14]。Boussemart等人描述脱发1级或2 7个患者(16.6%)和薄和头皮头发增长放缓在12个患者(28.5%)在他们的研究(17]。色素变化如白癜风,指甲改变,牛皮癣耀斑,荨麻疹也见过BRAFi治疗期间(18,19,24]。

4.2。光敏性

光敏性反应是其中最BRAFi相关不良事件报告。光敏性发病率为52%在边缘2研究中,2级的7%,和1%的三年级边缘1 vemurafenib患者的研究[5,6]。然而,一些研究有广泛的百分比(22.2% - -66.7%)14,18]。这是经验丰富的患者更频繁地使用vemurafenib夏季时间17]。皮肤的爆发通常出现在人的皮肤日晒之后的几个小时内,和3%的三年级或更高程度(6,17,25]。发达的几天内光敏性药物起始和发病时间中位数为1.7周(11]。1级唇炎32天的平均发病时间,主要在下唇上,观察患者的光敏性(14%)。面部红斑的喷发被报道的发生率17%,平均出现时间62天,主要与光敏性(17]。光敏性患者少了dabrafenib vemurafenib相比,所以它可以作为一个替代治疗。其他皮肤损伤通常退化后几个月,但光敏性可以坚持治疗期间(26]。据估计,光敏性的原因是依赖于药物的化学结构和紫外线(27]。广谱防晒霜包括UVA保护和防护服必须建议所有病人避免光敏性。

4.3。恶性和良性病变

良性和恶性皮肤损伤BRAFi治疗期间发生的副作用。皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和keratoacanthoma (KA)被认为更频繁。

cSCC或KA开发的发生率是22.2% -26% Sanlorenzo et al。”年代研究边缘2,分别6,14]。cSCC被报道在12%的患者三年级程度的边缘3研究[8]。皮肤鳞状细胞癌的发病率在不同的研究范围从16%到26.7% (18,19]。cSCC平均首次发病时间的显示是7.1周vemurafenib治疗期间(11]。在BREAK-1研究中,cSCC发生在11%的速度(12]。内观察到2%(2级)和6%(三年级)的病人在边缘3学习和研究中14%的病人Boussemart et al。8,17]。

皮肤瘤形成的基本机制是矛盾的激活MAPK通路能够在被阳光晒伤的皮肤细胞与既存的RAS突变。BRAFi激活CRAF信号在野生型细胞诱导ERK信号,这促进了发展cSCC [6,8,11]。突变分析的结果切除cSCC病变确诊RAS突变与[41%的速度11]。苏等人报道,患者的患病率RAS突变vemurafenib是60%。病变往往出现在第一个星期后vemurafenib启动引起的部位如脸上,颈部,躯干和大腿,这表明慢性cSCC发展[阳光照射是一个风险因素11,14,17,28]。由于病变的早期出现,苏等人建议vemurafenib可能加强现有的亚临床致癌病变(28]。cSCC和KA简单的手术切除的治疗没有中断或减少剂量17]。内可以回归自然,(29日]。

基底细胞癌也观察到患者治疗期间vemurafenib(13.3%)和dabrafenib (4%) (13,18]。

光化性角质的(部)是很好的描述病变的病人在BRAFi治疗。Sanlorenzo vemurafenib部等人报道在44.4%的病人治疗,66.7%的患者在治疗dabrafenib [14]。Anforth等人报道,26%的病人发达AK BRAFi 52周的治疗后,加尼姆等人指出AK在40%的患者在他们的研究(18,19]。这些病变被称为cSCC前体;因此,手术切除必须尽快完成(18]。

改变melanocytic病变被认为在治疗晚期黑色素瘤患者BRAF抑制剂(30.]。这些变化被视为退化的痣,痣的颜色变化,大小和发展新的黑色素瘤也从先前存在的痣和黑色素瘤主要(31日]。Anforth等人报道痣的变化在11%的病人在BRAFi疗法。虽然大小和颜色的变化melanocytic痣如色素沉着过度和回归和开发新的痣发生在他们的研究中,没有观察到新的主黑色素瘤(19]。Haenssle等人描述一个病人发达退化的既存melanocytic痣在vemurafenib治疗。这种情况发生,因为痣也存在BRAF V600E突变,影响治疗。他们还进行了活检与野生型BRAF既存的痣,显示增加色素和大小。研究结果表明细胞学的发育不良,melanophages lymphohistiocytic炎症(32]。

齐默等人分析了22个皮肤melanocytic病变19转移性黑色素瘤患者,在接受治疗和选择性BRAF抑制剂。七入侵和五个原位黑色素瘤11例病人的发达的平均时间为8周。这些12新原发性黑色素瘤存在BRAF V600突变。五个新的黑色素瘤出现在人的地区。九10属于结构不良痣,痣先前存在的病变是归类为一种常见的痣。变化的平均时间是17.5周30.]。装饰板材等人报道,原发性黑色素瘤发生vemurafenib四到十二周后启动。这些黑色素瘤BRAF野生型和非典型melanocytic病变诊断(33]。

Anforth发达喷发痣等人报道一个病人在治疗新的选择性LGX818 BRAF抑制剂。多个病变发生在背部、胸部、和腿,两个月后治疗。组织病理学检查发现色素化合物痣(34]。

Sanlorenzo等人观察疣BRAFi治疗过程中22.2%的患者(14]。Anforth等人报道寻常疣后,5%的患者与BRAFi 52周的治疗。这些病变的组织病理学检查证实病毒包涵体如koilocytes和透明角质颗粒(19]。加尼姆等人报道,46.7%的患者发达疣平均4周的时间在他们的研究(18]。Verrucal角质物质被认为在病人BRAFi疗法。这些癌变前的丘疹前体皮肤鳞状细胞癌和被报道在18%的患者BRAFi治疗超过52周的研究Anforth et al。19]。Boussemart等人所描述的息肉样病变与良性疣状角化过的表面乳头瘤在脸上,四肢和躯干vemurafenib治疗期间。他们用同时发生在79%的病人出现35天。这是最常见的皮肤副作用在他们的研究(17]。

发达milia加尼姆等人报道,26.7%的病人和一个病人发达漏斗状阻塞囊肿(18]。Boussemart等人也观察到的milia囊肿表面上,31%的患者发生在一系列21 - 83天。表皮样囊肿也被报道在33%的患者平均发病108天的时间在他们的研究(17]。格布哈特等人发表了一个病人,开发多个,无症状表面角质的囊肿milia。病变发生在一张地区vemurafenib后7周内启动和停药后消失35]。治疗是不必要的坚持除非身体症状或美容问题。Houriet等人报道病人开发本地化表皮囊肿与vemurafenib和放疗结合治疗期间。病变出现在先前辐照vemurafenib的局部地区两个月后启动。据估计,原因是辐射敏感度36]。建议,vemurafenib应该中断放疗前后七天(37]。

加里多等人描述病人开发多个结节病变vemurafenib的晚期黑色素瘤治疗期间在他的背上。四个月的治疗后病变发生。进行活组织检查和组织病理学结果显示,皮肤的小型/中型CD4 t细胞淋巴瘤。作者认为,免疫的激活诱导的vemurafenib是造成这种情况的原因(38]。

5。结论

BRAF抑制剂(转移性黑色素瘤患者有至关重要的作用。他们在预后有明显的好处,但有些皮肤不良反应可以发生在临床使用。MEK抑制剂的联合疗法减少与单一疗法副作用发生。病人接受BRAFi治疗应该定期检查在治疗的过程中通过选择性皮肤工作组。早期诊断和治疗的皮肤副作用可以改善病人的生活质量。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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