过敏性接触性皮炎与显著的氧化应激相关

抽象的

背景。研究证实了氧化应激(OxS)在过敏性接触性皮炎中的作用，而其他炎症相关的生物标志物研究较少。客观的。评估所选炎症标志物，牛指数和脂肪因子以及其在过敏性接触皮炎中的关联的系统性水平。方法在40名患者中，采用证据研究者细胞因子和生长因子高敏阵列、总过氧化物浓度（TPX）和总抗氧化能力（TAC）测定血清中白细胞介素-（IL-）6、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和白细胞介素-10的水平采用分光光度法测定血浆脂联素和瘦素浓度，采用定量夹心酶免疫分析技术测定血浆脂联素和瘦素浓度。结果。TNF-α水平仪(P.<0.01），TPX（P.<0.0001）增加，而IL-10(P.<0.05）和TAC（P.< 0.0001)。相关性和多元线性回归分析确定TPX和TAC(负相关)可能是评价过敏性接触性皮炎的独立标志物。患者脂联素水平升高(P.< 0.0001)，但脂联素和瘦素与炎症或OxS的生物标志物均无显著相关性。结论。OXS参数，尤其是TPX和OSI，反映了过敏性接触相关的全身炎症程度的最佳途径皮炎。OXS和脂联素水平还需要进一步的研究之间的关系。

1.介绍

炎症和氧化应激（OXS），定义为活性氧的过量产生，以及氮物种（ROS和RSN，RESP）与身体的抗氧化防御系统的伴随缺乏后者[1那2]已被发现在生理和疾病状态中不可分割地连接[1］.在过敏性接触性皮炎，升高的全身水平的白介素（IL-）6，IL-1和肿瘤坏死因子（TNF） -α已被发现[3.那4.]并提出ROS参与初始过敏原致敏以及发病性过敏反应的发展[5.］.

OxS和炎症介质如细胞因子和c反应蛋白(CRP)都对脂肪因子状态有影响[6.-8.］.脂联素是一种仅由脂肪组织产生的细胞因子，具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和有效的抗炎活性[9.那10]根据脂联素的抗炎特性，脂联素水平在许多慢性炎症和自身免疫性疾病中增加而不是降低[11］.以前发现了脂联素与牛和炎症标记的反向相关性[7.那9.那12］.第二个最重要的己酮瘦素主要通过其调节食物摄入和能源支出的能力来了解[13］.瘦素主要具有促炎功能[11]，例如，促进炎症细胞的活化和氧化爆发[13］.

目前的研究同时进行了炎症、OxS和炎症相关脂肪因子的选择性生物标志物，以及它们与急性/亚急性变应性接触性皮炎(约占体表5%)患者的关系。

2.方法

本研究的患者是从爱沙尼亚塔尔图大学皮肤科诊所招募的。该研究涉及40名患者(6名男性，34名女性，年龄23-67岁，平均年龄岁，平均体重指数 kg/m²)因急性/亚急性过敏性接触性皮炎而来我们诊所进行斑贴试验的患者，主要局限于手或脸（分别为23名和11名患者）。夜间禁食后，在常规斑贴试验的第五天采集患者输卵管前静脉的血液。在采血时，31名患者背部有一个或多个阳性斑贴试验结果，其中19名患者对5%硫酸镍、9至0.01%甲基异噻唑啉酮和8名患者对1%甲醛有阳性斑贴试验结果。其余9名患者在之前的测试中给出了阳性斑贴试验结果，目前的皮炎与他们的接触性过敏有关。所有患者均使用从德国杜塞尔多夫Hal Allergie GMBH购买的欧洲标准系列进行测试，并使用Scanpor（美国凤凰城SmartPractice）的Finn Chambers将过敏原涂抹在皮肤上。这些患者至少一个月没有接受全身性皮质类固醇治疗，在斑贴试验前24小时内避免使用任何局部皮质类固醇。根据血液计数、血糖水平（>5.5）的分析、临床评估和实验室测量，患者没有活动性感染和伴随的慢性病 mmol/L）和总胆固醇（>6.9 mmol/L）在招募时。采集的血样在1500℃下离心 ×g为10 min，将血清分成等份，并储存在室温下−70°C进行后续分析。

从患者获得的结果与塔尔图大学生物化学研究所数据库中年龄匹配的正常体重健康受试者的数据进行了比较。细胞因子水平与40名健康受试者(14名男性，26名女性，年龄)组成的对照组(Co)进行比较岁，范围19-58岁，平均体重指数 kg/m²)、ox参数与40名健康个体(25名男性，15名女性，年龄20-58岁，平均BMI kg/m²），脂联素水平与其在51名健康受试者的水平（19男性，32位女性，年龄21-53岁，平均BMI kg/m²)，瘦素水平与20名健康女性(年龄20-60岁，平均BMI kg/m²)．该研究得到了Tartuand大学医学院伦理委员会的批准，在获得每位参与者的签名同意后进行。

2．1．脂联素、瘦素和细胞因子水平的测量

采用市售试剂盒(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)，采用三明治酶免疫定量技术分析血浆脂联素和瘦素浓度。

IL-6，在与该证据研究者细胞因子与增长的血清进行测定单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和IL-10水平因子高灵敏度阵列（CTK HS目录号EV 3623 RANDOX实验室有限公司，克拉姆林，英国）according to the manufacturer’s protocol. Assay sensitivity varied from 0.12 pg/L to 2.12 pg/L, depending on the analyte. The reproducibility of the assay for an individual cytokine was determined using the quality controls provided with the kit.

HsCRP在塔尔图大学医院生物化学实验室采用免疫比浊法进行分析。hsCRP水平为1.0 mg/L，以定义较高的炎症状态。

2.2。总过氧化物浓度的测量

使用测定样品的总过氧化物浓度OXYSTAT测定套件猫。数字Bi-5007（Biomedica Gruppe，Biomedica MedizinProdukte GmbH＆Co Kg，Wien）。该试剂盒根据使用过氧化物酶的生物过氧化物的反应和使用四甲基苯胺（TMB）作为底物的后续颜色反应来检测过氧化物浓度。使用ELISA板读取器光度计日出（Tecan Austria GmbH，Salzburg），在450nm处测量色液。浓度表示为h₂O.₂-equivalents（μ.mol / l）。

2.3。总抗氧化能力的评估

该方法的基本原理是，在酸性介质(醋酸缓冲液30 mml/L pH 3,6)中，使用双氧水将无色分子，即还原的2,2-偶氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸(ABTS)氧化为具有特征的蓝绿色ABTS [14］.当有色ABTS与任何可被氧化的物质混合时，它又被还原为原来无色的ABTS形式。根据抗氧化剂的浓度和抗氧化能力，ABTS可被抗氧化剂脱色。这种颜色的变化是用660 nm处的吸光度变化来测量的。用Trolox标定反应速率。结果以mmol Trolox当量/L表示。TAC法获得的批内和批间精密度数据分别为2.5%和2.9%。

2.4。氧化应激指数

血浆或其他生物液体（TPX）的总过氧化物浓度与血浆或其他生物液体（TAC）的总抗氧化能力的百分比被接受为氧化应激指数（OSI），这是氧化应激程度的指标[15］.据此，我们将OSI计算为TPX (μ.mol / l）到tac（μ.摩尔Trolox当量/ L）×100。

2．5．统计分析

采用SAS 9.2进行统计分析。数控、美国卡里)。所有数据均以平均数表示标准差，建立了统计显着性。变量之间的比较由独立样本进行评估-使用双变量相关分析（皮尔逊相关系数）和多元回归分析评估参数之间的相关性。

结果

3.1。炎症和OXS标记在患者和健康对照

如表1，患者均显著上升TNF-α血清水平，而MCP-1的增加仍低于统计显著性阈值(和、职责)。患者的IL-10水平下降(;桌子1)．患者体内hsCRP的平均浓度为mg/L，即与普遍接受的最高临界值1.0 mg/L无显著差异。

患者和CO之间最明显的差异在牛标志物水平中建立：TAC减少时患者的TPX显着增加（在这两种)(表1)．OSI，TPX对TAC的百分比，患者也显着增加（)．

3.2。炎症和OXS的标记之间的关系

为了确定炎症状态与过敏性接触性皮炎诊断相关的可能性，我们结合Table中患者和Co的数据，计算Pearson相关系数1。被发现与过敏性接触性皮炎的诊断显著正相关于TNF-α（那），MCP-1（那), TPX推算(那)和OSI (那），以及对IL-10的负相关（那)及交谘会(那)．进一步对年龄、性别、BMI、TPX、TAC、OSI等协变量进行多元线性回归分析，发现TPX与过敏性接触性皮炎的诊断呈显著正相关(那）中并用TAC水平负相关（那)．

我们进一步分析MCP-1和IL-6水平（间组患者炎症标记物和OXS，并建立相关的正相关性之间的相关性， 数字1（a））以及HSCRP和OSI之间（;数字1（b）)．

TNF-α与其他炎症标志物和OxS指标均无相关性。MCP-1、IL-6均与患者BMI呈正相关(， 和，resp。，表2)．因此，我们继续跟踪炎症标志物与BMI之间的关系，包括分析患者和相应的Co。如表所示2，受试者的BMI与年龄呈正相关(）和炎症标记物IL-6和MCP-1（， 和,分别地。那数字s2（a）和2（b）)．同时，BMI与患者和共同分析的牛标志物无关（表2,数据2 (c)和2 (d))．年龄/ TPX和年龄/ TAC之间的相关系数也是微不足道的（-0.059和0.034，REAC。）。

在患者和Co其他显著关系分析为整体为TPX和TAC（表之间的逆相关IL-6和MCP-1之间的强正相关，以及2)．

3.3。脂联素和瘦素水平及其与炎症和牛的生物标志物的关联

患者血浆脂联素浓度显著高于51例健康正常体重对照组的平均值，年龄、性别差异无统计学意义(ng / mL和 纳克/毫升，)．患者血浆脂联素水平与BMI呈负相关但无显著相关性(那)．我们没有发现与患者的炎症或OXS的任何标记脂联素水平的相关性，除了脂联素和TPX（呈负相关那)，然而，这只是接近统计学上显著的关系。

随着女性的瘦素水平超过男性的价值二三次[16]，我们的样本主要是女性(85.0%)，我们计算了34名女性患者的平均瘦素水平，并与20名女性Co的水平进行了比较。得到的值有显著差异(pg / mL,pg / mL,分别地。)．另一方面，血清瘦素水平与体重呈正相关[9.那11］.调整BMI，这在我们的患者和Co ( kg/m²， 和 kg/m²那），女性患者与共同瘦素水平的差异变得微不足道。与BMI瘦素水平的相关性只有临界意义（那）当病人和Co作为一个整体（分析)．有瘦素水平与炎症和OXS的生物标志物之间没有显著相关性。

4。讨论

本研究最显著的发现是急性/亚急性皮肤炎症，包括面部或手部的炎性病变和患者背部贴片试验阳性反应部位，导致相当大的OxS。

早期的研究记录了暴露接触过敏原后几种促炎因子的血清水平的上升。tnf-的增加α而且，在某种程度上，我们患者的MCP-1水平与孤子皮炎患者的结果是一致的[17]及三氯乙烯引起的超敏反应[18]这可以用活化T细胞的活性来解释[19］.在炎症的情况下，TNF-α，由活化的巨噬细胞、T细胞和角质形成细胞合成，并释放到循环中[19］.此外，接触过敏原和刺激物可以直接诱导TNF-的表达α和MCP-120.］.例如，Martín等(2003)已经证实基底角质形成细胞和分离的真皮细胞在抗原激发后10小时表达MCP-1，并伴有单个核细胞在真皮的聚集[21］.TNF-α刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生其他几种细胞因子和趋化因子，包括MCP-1[21］.

虽然过敏性接触性皮炎主要与Th1/Th17表型有关，但th2型调节因子如IL-10可能在下调接触超敏反应中发挥重要作用[3.］.因此，本研究和之前的一些研究发现，IL-10浓度降低[17那22]，可能表明这种细胞因子在过敏性接触性皮炎的下调的利用率。

几种炎症标记物，包括TNF-α和MCP-1，与体重相关[11那23］.我们发现MCP-1和IL-6也存在类似的相关性;这表明在过敏性接触性皮炎中，它们作为炎症活动标志物的重要性降低。同时，OxS参数不依赖于患者的BMI。

TPX和TAC的测量已经目前有效地用于表征简明地OXS的两侧，其中包括不相关的感染或炎症的几个条件，例如，白大衣高血压[24]和抑郁症[25］.此外，TPX与TAC (OSI)的比值给出了一个单独的数值来评估OxS的程度[15］.我们对局限性过敏性接触性皮炎患者的研究表明，氧化剂库显著增加，抗氧化能力下降;后者可以解释为由于自由基含量增加而消耗了清除自由基的抗氧化剂[15］.对炎症的牛指数的患病率与牛可能是过敏性接触皮炎发病机会中的起动点的概念一致，导致转录因子和信号通路的激活以及进一步合成炎性细胞因子[4.那5.］.最近的一些研究已经证实接触过敏原诱发的角质形成细胞OXS途径的能力[26那27]我们自己以前的研究表明，皮肤抗氧化剂库减少，在阳性至5%硫酸镍斑贴试验部位，氧化型谷胱甘肽/还原型谷胱甘肽比率增加[28］.接触变应原相关OXS的存在也通过Gangemi等人证实。（2009年），谁在镍过敏的女性患者中发现亚硝基化蛋白（OXS的生物标志物）的血清浓度升高后，口服镍挑战[29］.综上所述，TPX可能是在变应原激发后和可见炎症发生前发生全身变化的最好和最早的标志物。该标记物可用于抗炎新药或化妆品开发时的治疗效果评价。

脂联素，瘦素，脂肪组织中最丰富的产品，对代谢，炎症和免疫反应[相当大的影响16]脂联素的公认活性包括诱导抗炎介质，如IL-10和IL-1受体拮抗剂以及抑制TNF-α和NF -κ..b在内皮细胞上[30]在糖尿病患者中，脂联素水平与炎症标志物CRP呈负相关[9.和冠状动脉粥样硬化[31］.但是，没有证据表明，脂联素和TNF-α之间的关联α在人类32］.

脂联素与OXS之间的关系同样是非常复杂的。一般地，脂连蛋白水平低的与增加的OXS [相关联8.]一些研究得出结论，脂联素通过调节OxS发挥其抗动脉粥样硬化和抗糖尿病作用[6.］.此外，在老年人群中，高水平的脂联素与更有益的OxS谱相关[12]同时，发现OxS（异前列腺素）标记物与脂联素之间存在正相关和负相关[6.那7.］.在我们的过敏性接触脂联素升高的解释皮炎患者可能是脂联素表示，以同样减少氧化负担有益的反调节反应，因为它已经在1型糖尿病已经结束[8.］.有脂联素和TPX之间的逆相关，但是，与价值低于统计学意义（)．无论是，这些结果表明的可能性，脂联素水平的增加可能是补偿性的，由高浓度TPX诱发。

瘦素在功能和结构上与促炎细胞因子相关[33使T细胞向a细胞极化细胞表型(11]促进单核细胞募集和促炎细胞因子的分泌[33］.因此，瘦素可能导致更大的炎症有几种机制。由于与男性相比，女性显着较高的瘦素浓度，即使在调整BMI时也是如此34]，我们只调查女性患者的瘦素水平，并将其与女性Co的值进行比较。调整BMI后，我们没有发现患者和Co之间血清瘦素水平的差异。瘦素水平与炎症或OxS的生物标记物之间没有显著相关性。因此，将脂联素和瘦素纳入过敏性接触性皮炎的严重程度评估可能没有临床应用价值。

总之，过敏性接触皮炎的全身效果在牛的参数中最显着，尤其是TPX和OSI水平。增加脂联素水平并显示出与TPX浓度同时相关的趋势。因此，与炎症标志物和己平水平相比，牛的参数可能对评估过敏性接触皮炎中的疾病活动和治疗反应最有帮助。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

这项研究是由爱沙尼亚科学基金会资助不支持。7549和由教育部和科学爱沙尼亚（SF0180105s08和SF0180043S07）有针对性的融资。

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