肾移植受者的恶性和非侵袭性皮肤肿瘤

摘要

背景。移植受者需要免疫抑制以防止排斥反应。这就增加了患恶性肿瘤的风险，尤其是皮肤肿瘤。英格兰南部需要最新的数据。方法我们回顾了709例肾移植受者1995年至2008年的免疫抑制病理记录。记录/分析皮肤肿瘤。结果。移植时的平均年龄为46岁。平均随访时间为7.2年，总随访时间为4926人-年。53名（7.5%）患者（39/458（8.5%）男性和14/251（5.6%）女性）出现并发症≥1皮肤恶性肿瘤。对于<5、<10和<10的患者，累积发病率分别为4.0%、7.5%和12.2%≥分别随访10年。风险率为每1000人-年45例肿瘤。此外，21名患者（3.0%）只有非侵入性肿瘤。发现221例恶性皮肤肿瘤：50.2%为SCC，47.1%为BCC，2.7%为恶性黑色素瘤。首次出现肿瘤的平均年数为5.8。每位患者的平均肿瘤数为4例，平均间隔12个月。结论。尽管自上次数据在该地区发表以来，移植实践发生了变化，但这些发现与之前的研究相似。这增加了证据，使临床医生能够告知该地区的患者其风险。

1.介绍

器官移植受者终生服用免疫抑制药物以防止排斥反应。这使得他们罹患多种恶性肿瘤的风险增加，目前已发现他们的发病率在4 [1.]和十四[2.患癌症的几率是同龄对照组的两倍。他们尤其容易患非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。一项随机对照试验报告称，在20多年的时间里，35%的移植患者单独患上了NMSC，而在所有其他类型的癌症中，综合累积发病率为19% [3.]另一项研究发现，在免疫抑制患者中，皮肤癌占癌症的88%，其次是淋巴瘤，占1.4%[2.]肾移植受者的研究最为广泛，但恶性肿瘤风险适用于所有接受长期免疫抑制的患者。随着时间的推移，免疫抑制的累积剂量已被发现是导致恶性肿瘤倾向的主要因素[2.–10］.另一个强烈的危险因素是皮肤移植病人暴露在紫外线下[3.,11–15]经过20年的随访，据报道，这些患者的NMSC患病率在荷兰高达41%[14]在英国，这一比例为61%[11]，澳大利亚的比例为82% [15］.

在英格兰南部，有一个相对较低的紫外线负担，但许多患者浅色，高风险的皮肤类型。先前的区域研究报告，1989年在牛津的累积发病率为5% [16]，牛津大学为19%（2004年）[11]，伦敦为22%（1994年）[17].过去，缺乏耐心的知识[18,19，但现在人们对阳光照射的风险了解得更多了，因此可以预期，患者将更好地了解防晒的必要性，临床医生将更有效地监测和检测。目前尚不清楚该地区的比率是否发生了变化，因为在英国，自1987年以来发表的研究不到10项，最近的一项在2007年[20]以及1994年在伦敦进行的最新研究[17］.

随着移植医学的重大进展，重要的是要有最新的本地数据来指导实践。这项研究的目的是确定肾移植受者患皮肤癌(包括非侵袭性肿瘤)的风险。此外，它将评估自历史公布数据以来这一情况是否发生了变化，并为该地区提供当前数据，以告知患者和临床医生。

2.材料和方法

我们获得了1995年至2008年间在圣乔治医院(SGH)接受肾移植的所有患者的名单，并将人口统计数据记录在电子表格中。如果这个名单上的移植不是患者的第一次，那么他们第一次移植的日期就会被获取，并被用作免疫抑制的起始日期，最早的病例是在1986年。最近一次去医院就诊或验血的日期被用来标记最后一次随访日期，除非病人已经死亡，在这种情况下使用死亡日期。

在对患者进行随访的三家医院中，对每位患者的电子病理报告进行了审查。所有的恶性(BCC, SCC，恶性黑色素瘤(MM))皮肤肿瘤发生在移植日期后被记录。为完整起见，还记录了非侵袭性肿瘤(鲍文氏病(SCC原位)和光化性角化病)。角膜棘皮瘤在免疫抑制患者的表现类似鳞状细胞癌，本研究将其分类为高分化鳞状细胞癌。记录病理报告的日期、肿瘤的位置、基底细胞癌的亚型、鳞状细胞癌的分级和MM的Breslow厚度。

本研究的范围仅限于皮肤肿瘤，非皮肤恶性肿瘤未被记录或分析。在三个地点随访的三个队列分别进行分析，显示相似;因此，对组合数据进行了分析，并给出了结果。采用Quickcalcs (Graphpad)和XLSTAT (Addinsoft)进行统计学检验，显著性采用Fisher精确检验。本项目经(SGH)审计部门审核批准，并分配项目编号(DB314)。

3.结果

人口统计数据见表1.。1995年至2008年间，共有769名患者在伦敦SGH接受了肾移植。20名（2.6%）患者被转移出该地区，15名（2.0%）患者因随访时间不足3个月而从样本中移除，25名（3.3%）患者被转移出该地区其余709名患者全部在英格兰东南部进行了随访，其中346名在SGH，192名在伦敦圣赫利埃医院，171名在布莱顿皇家苏塞克斯县医院。平均而言，这些患者的病历覆盖了可实现的最大随访时间的84.3%。

709例患者中有53例(7.5%)至少有一种恶性皮肤肿瘤(见表)1.)。皮肤癌的发病率为45/1000人-年。458名男性中有39名（8.5%）和251名女性中有14名（5.6%）至少患有一种恶性肿瘤（或1.6%），)(图1.)．49人(6.9%)患有NMSC。36例(5.1%)有至少一种基底细胞癌，21例(3.0%)有鳞状细胞癌，8例(11.3%)有两种肿瘤类型。6例(0.8%)有MM, 2例(0.3%)同时有MM和NMSC。

此外，21例（3.0%）仅发生可能发展为侵袭性鳞状细胞癌的非侵袭性肿瘤（鲍恩病（BD）和光化性角化病（AK））。对于这些非侵袭性肿瘤，有31例患者有88个肿瘤。其中21例从未发生鳞状细胞癌，这些患者总共有23个上述非侵袭性皮肤肿瘤。

在移植后发生皮肤肿瘤的患者中，只有1例(1.9%)是非白种人(Fitzpatrick皮肤IV-VI型)(图2.)，相比之下，当地移民人口中64%是白人，14%是非洲或加勒比人，13%是南亚人，6%是东亚人，3%来自其他族裔。白人移植患者患皮肤癌的风险为每1000人年57人。

在247例随访3个月至5年的患者中，10例（4.0%）发生了22例恶性皮肤肿瘤（12例基底细胞癌，10例基底细胞癌）；在281例随访5-10年的患者中，21例（7.5%）共发生49例肿瘤（36例基底细胞癌，9例基底细胞癌，4例MMs）；在181例随访超过10年的患者中，22例（12.2%）发生了150例肿瘤（56例基底细胞癌，92例基底细胞癌，2例MMs）。最后一组包括1986年接受原始移植的患者。在经历了25年的免疫抑制后，他在1996年至2011年间发展出55个SCC、21个非侵入性肿瘤（BD或AK）和2个BCC。另一位值得注意的患者在6年内有8例移植前基底细胞癌，在9年的移植后随访中发展出22例移植后基底细胞癌，没有其他类型的肿瘤。

221例恶性肿瘤中，BCC 104例(47.1%)，SCC 111例(50.2%)，MM 6例(2.7%)。非侵袭性肿瘤88例，其中BD 26例，AK 62例(图)3.)．

在基底细胞癌中，76例位于头部和颈部，12例位于躯干，9例位于上肢，7例位于下肢。在基底细胞癌中，37例位于头部和颈部，3例位于躯干，71例位于上肢，无一例位于下肢（图4.)。在非侵入性肿瘤中，33例位于头颈部，8例位于躯干，38例位于上肢，8例位于下肢，其中1例未记录其位置。在MMs中，1例位于头颈部，4例位于躯干，1例位于上肢，1例位于下肢。

对于BCC亚型，63（61%）为结节型；16（15%）为浅表型；14（13%）为浸润型；1（1%）为浅鳞状；10（10%）亚型未被记录。

对于SCC分级，53（48%）为高分化，29（26%）为中分化，1（1%）为低分化，28（25%）为未记录分级。

对于6毫米的厚度，3毫米<1毫米 嗯，1是1-2 嗯，2个是2-4 嗯。

4.讨论

文献中报道的肾移植后皮肤肿瘤的累积发病率根据样本随访时间和分析中肿瘤的纳入标准而有所不同。本研究中观察到的NMSC累积发病率为7.5%(如果加入非侵袭性肿瘤则为10.5%)，与其他类似设计和随访期的研究相比具有可比性[11,14,16,17］.

虽然随访<5年的患者中只有4%发展为肿瘤，但我们部门根据医生的建议，在移植后立即开始年度筛查美国移植学会[21］.我们观察到>5年和>10年随访的累积发病率分别为7.5%和12.2%，相比之下，阳光充足的澳大利亚为23%(>5年)和44%(>9年)[22］.这说明了避免阳光照射的重要性，每年的筛查是一个识别高危患者和进行教育的机会。

密件抄送 : SCC比率在1时相等 : 1比7 : 1在正常人群中[23,24，显示了移植患者发生鳞状细胞癌的特殊风险。这被认为与HPV有关，HPV是鳞状细胞癌的重要病因，而BCC或MM则无关(而阳光照射是这三种疾病的病因)。确切的机制尚不清楚，这是一些争论的主题。有一些证据表明，HPV感染通常是短暂的，它以一种“肇事就跑”的方式破坏细胞DNA，而不是像宫颈癌那样通过基因组整合[25,26］.然而，已经发现HPV基因，如E6和E7，在宿主scc的DNA中持续存在，这表明至少有一些致病因素不是完全短暂的[27]最终，HPV被认为会干扰肿瘤抑制基因，如p53，后者通常会启动细胞凋亡或修复由紫外线等引起的遗传损伤[8.,17]重要的是，对于免疫抑制患者来说，他们可能更容易首先感染HPV，90%的移植患者在特定时间感染HPV[28]。此外，在移植患者中，未知致癌的HPV类型（如HPV 1/2）可能会变得致癌，而通常局限于粘膜的致癌菌株（如HPV 16/18）可能会在移植患者的皮肤中出现[29］.

这项研究没有探讨不同免疫抑制药物的作用，因为这些药物在其他地方进行了广泛的比较，在常用方案之间没有优势[3.,30].我们的大多数肾移植受者使用钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）和泼尼松龙或抗增殖剂（霉酚酸酯或硫唑嘌呤）。有新的证据表明新型m-Tor抑制剂（西罗莫司/依维莫司）与钙调神经磷酸酶抑制剂相比，可能在减少新发恶性肿瘤方面具有优势[4.–6.]尽管这一发现仅适用于SCC负担较低和早期的器官移植受者。较新药物的长期证据将在未来出现，但目前的证据表明，累积免疫抑制负荷仍然是最重要的风险因素[3.］.

本研究的许多局限性是回顾性研究设计的固有局限性。特别是，我们不能确定是否所有肿瘤都被统计在内，因为可能有一些肿瘤并没有出现在我们的服务中，因此也不会出现在医院的记录中(例如，如果一个病人去看他的全科医生，而没有采集样本)。然而，这种情况很少见，因为我们对全科医生的教育是，免疫抑制患者的皮肤恶性肿瘤风险增加。

由于这是一个病例系列，且该队列未与匹配的对照组进行比较，因此获得的数据可能会因该队列的性质而发生波动，且未考虑基线人口率。队列内的混杂因素，如皮肤白皙的比例、移植时的年龄、随访时间和死亡率ng遗传易感性可能影响了结果。最近在澳大利亚发表了关于该主题的唯一随机对照试验（RCT），发现在20年的中位随访中，NMSC的总累积发病率为35%[3.］.这比之前报道的回顾性研究要低，即使是在阳光不足的地区，如牛津，报告的61% [10].我们研究中观察到的累积发病率与RCT预测的低风险患者发病率接近，5年时为1.9%，10年时为4.2%，此后为9.3%[3.]。这将在英国等日照较低的地区出现，并支持我们结果的有效性。

我们的研究结果比之前的一些英国研究稍低，这可能表明了患者教育的影响，因为之前回顾性队列中的20年随访患者移植到了对阳光照射风险认识提高的时代之前（例如，非常成功的澳大利亚“Slip！Slap！Slop！”公共卫生运动始于1981年），这在1983年至1986年间招募的RCT队列中并非如此。它还显示了个体患者易感性的重要性，因为RCT中77%的患者具有橄榄色或较深、较不易受影响的皮肤类型（事实上，作者预测皮肤白皙的高危患者的发病率为99%）.移植患者应接受教育，了解其暴露在阳光下的特殊危险，应避免阳光直射，并使用防晒系数50。肤色很重要，这一点在我们的IV-VI型皮肤患者队列中得到了强调（我们队列中除一例恶性肿瘤外，其他所有恶性肿瘤均见于I-III型皮肤病患者）。不同患者之间的风险差异应由临床医生进行正式评估，并确定高危患者以加强监测。

5.结论

这项研究提供了伦敦和英格兰东南部的最新数据。尽管自该地区最后的数据发表以来，移植实践发生了变化，但这些发现与以前的研究相似。这项研究增加了证据，使温带地区的临床医生能够告知患者在肾移植后发生皮肤肿瘤的风险。

缩写

AK:	光化性角化病
密件抄送：	基底细胞癌
屋宇署：	鲍恩病
人乳头状瘤病毒:	人类乳头状瘤病毒
MM:	恶性黑色素瘤
NMSC:	非黑色素瘤皮肤癌
RCT：	试验
鳞状细胞癌:	鳞状细胞癌
SGH：	圣乔治医院。

披露

Joyce Popoola获得了安斯泰拉、诺华和罗氏(免疫抑制剂治疗制造商)的赞助，参加了与免疫抑制剂治疗相关的会议和会议，并在国内和国际上发表了演讲。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Christopher D. Roche参与了研究设计、研究绩效、数据分析和论文撰写。Joelle S. Dobson参与了研究设计、研究表现和论文的撰写。Sion K. Williams参与了论文的统计分析和撰写。Mara Quante参与了论文的数据生成和撰写。Joyce Popoola参与了论文的数据生成和撰写。Jade W. M. Chow参与了研究设计、研究表现、数据生成、数据分析以及论文的撰写。

致谢

作者感谢Philip Sedgwick博士(伦敦大学圣乔治学院医学统计学高级讲师，sgju511@sgul.ac.uk)，感谢他在论文准备过程中提供的统计(和学术)指导，并感谢英国和爱尔兰病理学会为本科生提供奖学金。

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