孢子丝菌病:概述和治疗选择

文摘

孢子丝菌病是一种慢性肉芽肿性霉菌的感染所致孢子丝菌schenckii土壤的常见腐生,腐烂的木头,干草,泥炭藓,流行在热带和亚热带地区。最近的系统发育研究划定的地理分布多个截然不同孢子丝菌物种造成孢子丝菌病。它典型的涉及到的皮肤和皮下组织创伤后接种的病原体。变量潜伏期后,逐步扩大papulo-nodule接种现场开发,可能形成溃疡(固定皮肤孢子丝菌病)或多个结节出现向近端沿淋巴管(lymphocutaneous孢子丝菌病)。Osteoarticular孢子丝菌病或主肺孢子丝菌病是罕见的、分生孢子发生直接接种或吸入。皮肤孢子丝菌病传播或参与多个脏器,特别是中枢神经系统最常见的发生在人与免疫抑制。饱和溶液的碘化钾仍然是第一线的治疗选择简单的皮肤孢子丝菌病在资源匮乏的国家但伊曲康唑目前/推荐用于各种形式的孢子丝菌病的治疗。Terbinafine已经观察到在皮肤孢子丝菌病的治疗是有效的。两性霉素B最初用于治疗严重的系统性疾病,怀孕期间和免疫抑制患者,直到恢复,然后跟着伊曲康唑的治疗。

1。介绍

深部真菌病涉及皮肤或皮下组织(皮下真菌病),筋膜飞机和骨头,和/或各种器官系统(深部真菌病)占总数的近1%真菌病病例。皮下真菌病在大多数情况下,外伤性植入后发生感染的病原学的真菌腐生菌的土壤和植物碎屑。虽然一度被认为在热带国家流行,这些机会性感染正在越来越多地发现在人口意外接触病原体尤其是后返回旅行者/工人。当今时代的免疫抑制由于艾滋病毒感染,免疫抑制治疗癌症、自身免疫性疾病,或器官移植进一步造成对他们的患病率增加。而chromoblastomycosis和phaeohyphomycosis足分支菌病,皮下zygomycosis (entomophthoromycosis和毛霉菌病),hyalohyphomycosis,我们采取具有地域特点和lobomycosis有限工作,的皮下感染霉菌的孢子丝菌病孢子丝菌schenckii种类复杂,也许仍然是世界范围内最报道皮下霉菌病。病变的异构形态(结节、斑块、noduloulcerative溃疡性,nodulocystic或有疣的病变,卸货鼻窦,和皮下肿胀或质量)往往使临床诊断困难尤其是nonendemic地区导致延误治疗和长期的临床过程造成重大的发病率和对公共卫生的影响。多数,治疗就必须是自发的决议是一个异常(1]。真皮外的孢子丝菌病也是一个新兴霉菌病艾滋病毒感染患者(2,3]。本文概述孢子丝菌病和治疗选择。

2。流行病学

这是引起慢性肉芽肿性皮下霉菌的感染孢子丝菌schenckii种类复杂,土壤的常见腐生,腐烂的木头,干草,泥炭藓。最近的研究已经证明,分子美国schenckii是一个复杂的至少六个clinicoepidemiologically重要的物种在地理分布上具有显著的差别,生化特性(葡萄糖、蔗糖和棉子糖同化),程度的毒性,不同的疾病模式,和对治疗的反应。这些包括美国的白色的,美国取代巴西橡胶树(巴西)美国墨西哥(在墨西哥),美国globosa(在英国、西班牙、意大利、中国、日本、美国和印度),和美国schenckii美国这篇(4- - - - - -9]。因此,术语“孢子丝菌schenckii物种复杂“之前优先”孢子丝菌schenckii“这是用来描述来自世界各地。根据Marimon et al。7]人类感染主要是相关的美国schenckii美国这篇,孢子丝菌取代巴西橡胶树,和孢子丝菌globosa而孢子丝菌墨西哥只有被确认在隔离环境起源与偶尔的例外(8,10]。从今以后,命名法”孢子丝菌schenckii”用于表示“孢子丝菌schenckii物种复杂。”

孢子丝菌病发生全球hyperendemicity的焦点地区。它在热带和亚热带地区尤为常见,温带温暖和潮湿的气候有利于腐生真菌的生长,但大暴发发生在其他部分(11,12]。其全球发病率是未知的,但日本、中国、澳大利亚、中美洲和南美洲(墨西哥、巴西、哥伦比亚和秘鲁),和印度沿着Sub-Himalayan(地区)占最频繁的出现13- - - - - -16]。每1000人约,一个案例发生在秘鲁和美国200 - 250年每年每百万)(1 - 2例病例发生。

没有年龄、性别或种族是幸免的真菌感染的发生取决于环境和门户的条目。男性的优势在大多数报告病例是由于他们的风险高于性别敏感性。创伤性接种是显而易见的原因,暴露身体,四肢特别是涉及最频繁;两倍一般会影响上肢下肢和参与是罕见的14,17,18]。

这种疾病几乎是流行在农村地区和专业人士处理植物或植物材料如农民、园丁、花店,森林,苗圃工人尤其面临更高的风险。大多数病人在20到50岁之间;最积极的生活当个人可能暴露的最大伤害14]。美国schenckii收益进入皮肤创伤植入从受污染的荆棘,干草杆、冷嘲热讽、土壤、碎片和奇异/路边受伤导致皮肤感染(14]。然而,只有10 - 62%的病人回忆起任何的历史创伤,因为它通常是无害的,几周前发生,大多是被遗忘的1,14]。虽然动物不是人类感染的重要来源,人畜共患传播被虫咬、鱼处理,和咬人的猫,鸟,狗,老鼠,爬行动物,和马19,20.]。猫被发现是重要的传播工具美国schenckii在一个持久孢子丝菌病的流行在巴西诊断的隔离美国schenckii(美国取代巴西橡胶树在隔离97%)来自不同类型的样本,来自人类和猫,表示另一组高危人员的出现(20.- - - - - -24]。人与人之间传播,主要从感染伤口污染敷料或本土/草药局部药物治疗,有趣的是仍然低估了(14,25]。

3所示。临床表现

其确切的潜伏期是未知的,可能从几天到几个月,平均是3周(26]。皮肤和周围淋巴管主要领导一个小的发展,使硬化,逐步扩大papulo-nodule接种部位可能溃烂(sporotrichotic下疳)并没有引起系统性症状。它可能仍然这样,或开发多个病灶。此后,孢子丝菌病提出了三个主要临床类型:lymphocutaneous,固定的皮肤,和灶状或皮肤孢子丝菌病传播。真皮外的或系统性孢子丝菌病发生血液播散从主接种网站,淋巴结,或者更通常从免疫抑制患者的肺部疾病。在儿童临床资料几乎是相似但面部介入更频繁的占40 - 60%或一些系列的高97%13,17,27]。也是有趣的知道巴西隔离呈现出不同的临床征象与免疫表现(多形性红斑),将导致皮肤损伤和非典型形式(28,29日]。这样一个不同的疾病谱系归因于接种方式等因素,的大小和深度创伤培养液,宿主免疫(固定皮肤孢子丝菌病被认为是发生在某些患者免疫力真菌),毒性和耐热性的真菌(菌株生长最好在35°C据称造成固定皮肤孢子丝菌病和菌株生长在35°C和37°C已经涉及了lymphocutaneous和真皮外的疾病)(12,15,30.,31日]。然而,热敏的菌株的概念美国schenckii导致疾病的不同临床类型仍未经证实的(32]。同样,无论气候影响的优势或其他形式也需要验证33,34]。

3.1。Lymphocutaneous孢子丝菌病

它是最常见的品种,占70 - 80%的病例皮肤孢子丝菌病(15,35]。四肢最频繁的影响。noduloulcerative病变(sporotrichotic下疳)在接种地点和一系列类似沿着近端淋巴结节,有或没有瞬态卫星腺病,描述这个表单(图1)。这些二级沿着淋巴病变出现不同形态的红斑丘疹结节,或斑块,表面光滑或有疣的,可以软化和溃烂卸货浆液脓性的材料。他们大多无症状,可能痒或变得痛苦,有懒惰的临床过程类似于主要的病变。

3.2。固定皮肤孢子丝菌病

一般较少发生,特点是局部病变在接种部位(图2)。面部介入更频繁地发生在固定的皮肤孢子丝菌病比lymphocutaneous品种。损伤是无症状的,发红、丘疹,papulopustules,结节,或疣状斑块和偶尔愈合的溃疡或小脓肿。病变可能像keratoacanthoma,面部蜂窝织炎、脓皮病gangrenosum,痒疹nodularis、软组织肉瘤、基底细胞癌、类丹毒或酒渣鼻(14,36,37]。这种形式通常被认为是发生在主机有高电阻中最小的损伤可能自发消退或持续异常如果不及时治疗,和响应更好的治疗15,38]。

3.3。多病灶的或皮肤孢子丝菌病传播

这很少描述不同意味着≥3病变涉及2解剖网站意味着皮肤传播后的多个创伤植入真菌或很少从血液播散在个人显然没有免疫抑制的诱发因素(15,39,40]。

3.4。真皮外的孢子丝菌病

这种形式的疾病通常发生在免疫抑制的设置从酗酒、糖尿病、艾滋病、潜在的恶性肿瘤,使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物1,41,42]。尽管鼻窦炎、肺、眼或中枢神经系统疾病,脑膜炎,和眼内炎是常见的表现,osteoarticular孢子丝菌病仍然是最常见的系统性表现在免疫活性的和免疫力低下的个人,与其他慢性炎症性关节炎常困惑直到破坏附近的骨头或排水鼻窦开发(14,43- - - - - -45]。皮肤病变常见在osteoarticular孢子丝菌病和通常开始于关节疾病没有系统性疾病。疼痛通常比细菌性关节炎,但不太严重功能障碍在未经处理的情况下可能会变得严重。Sporotrichotic骨关节炎通常影响膝盖、手腕、手肘和脚踝关节的频率最初显现的腱鞘炎,关节积液,滑囊炎、滑膜囊肿的形成(44]。影响广泛的破坏性变化通常发生在关节,因为延迟诊断是很常见的由于缺乏临床怀疑。射线照片涉及关节通常显示软组织肿胀和骨质疏松症的连续的骨头或显示无异常。Parasynovial肿胀、软骨下侵蚀和关节空间的缩小并不常见。

吸入肺部疾病的分生孢子是罕见的,表现为咳嗽、轻度发热、体重减轻、纵隔淋巴腺炎,空化模拟肺结核、纤维化,很少大量咳血(46,47]。顶端病变类似肺结核可能发生在85%的情况下(1]。大多数病人通常有潜在的严重的慢性阻塞性肺疾病,可能会出现亚急性或慢性肺炎。中枢神经系统/脑膜参与免疫功能低下的患者通常有细微变化心理地位唯一的症状。

4所示。诊断

临床怀疑是早期诊断的关键和皮肤病变需要分化从皮肤结核,皮肤利什曼病,诺卡氏菌病,chromoblastomycosis,芽生菌病,paracoccidioidomycosis,非典型mycobacteriosis [15,16,48]。溃疡病变可以模仿脓皮病gangrenosum [49]。

直接涂片检查脓或诱发真菌不是诊断的活检标本,因为真菌细胞的缺乏。良好的针吸细胞学病变,尤其是真皮外的或传播形式,偶尔会显示上皮样细胞肉芽肿,小行星的身体,和/或酵母细胞和雪茄形状的身体当沾周期性acid-Schiff (PAS)或Gomori-methenamine银(GMS)污点(1,14,50]。Civila et al。51可以演示小行星的尸体美国schenckii在近86%的情况下由36例lymphocutaneous和固定皮肤孢子丝菌病6例;近95%的这些病例也产生了积极的文化。然而,直接显微镜检查的敏感性和特异性的组织样本仍然可以理解,因为大多数研究人员认为这无益的诊断工具由于真菌细胞的缺乏。的文化美国schenckii在人工媒体仍然是黄金标准诊断。动物接种研究通常不需要诊断。

4.1。组织病理学

组织病理学通常非特异性和模仿其他肉芽肿性疾病(深部真菌感染、皮肤结核、麻风病,结节病,和异物肉芽肿)。组织学特性不同于急性慢性类上皮细胞在慢性炎症与分带特征与异物肉芽肿或Langhans巨细胞两端和非特异性慢性肉芽肿性炎症细胞浸润的真皮中间的光谱(14]。固定的皮肤孢子丝菌病的主要病理特征包括表皮的中央溃疡、边缘角化过度,棘皮症,表皮增生pseudoepitheliomatous增生的程度可能会有所不同。中性脓肿可能是真皮和表皮。通常有致密细胞渗透包括淋巴细胞浆细胞和可变数量的类上皮组织细胞,巨大的细胞,嗜酸性粒细胞(混合肉芽肿性细胞浸润)上,middermis有或没有fibrocapillary扩散(52,53]。结节的lymphocutaneous孢子丝菌病典型展示3同心区;中央坏死区域包含非晶碎片和多形核白细胞(慢性化脓区);结核样的中间区域由上皮细胞组成,巨细胞(主要是Langhans的类型),外区包括大量浆细胞、淋巴细胞,成纤维细胞和毛细血管增生和著名扩散(像梅毒的区域)14,52]。然而,这在旧的病变分带变得模糊。真菌元素,当礼物,可视化这些区域内PAS或GMS染色组织学部分。他们出现球形,出芽类酵母菌细胞测量3 - 8μ米直径(在84%的情况下),雪茄形状的细胞大小的1 - 2×4 - 5μ(在33%的情况下)或椭圆形圆形或单一的萌芽形式的酵母的胞浆内巨细胞或小行星中心的机构1,17,54]。小行星的身体,大小15 35μ米直径,通常在40 - 85%的慢性孢子丝菌病病例细胞外和内脓肿(1,16,17,54]。虽然在lymphocutaneous品种更频繁地观察到,他们不不同形态与固定皮肤孢子丝菌病。示范,直接免疫荧光和免疫组化技术具体被认为是更敏感的和具体的55,56]。Splendore-Hoeppli现象,其中一些真菌元素之一由嗜酸性物质辐射离心地笼罩在阳光时尚与反中央部分免疫组织化学反应孢子丝菌schenckii抗体,可能代表了一种免疫宿主与病原体相互作用[50- - - - - -52]。然而,小行星体或Splendore-Hoeppli现象的存在并不是特殊的,可以观察到经常在其他肉芽肿和/或传染病;在最好的情况下,他们可以帮助诊断(51]。

4.2。文化和致病真菌的识别

各种各样的孢子丝菌物种出现相似的形态,但只有美国schenckii是人类致病。美国schenckii可以从皮肤活检或其他临床样本(痰、脓、滑液/活组织检查,骨头排水/切片,和脑脊液)Sabouraud的葡萄糖琼脂(SDA),脑心浸液琼脂或Mycosel 25°C和增长是可见的在3 - 5天到2周1]。孵化37°C的文化血液glucose-cysteine琼脂或脑心浸液肉汤会产生酵母的形式。最初的米色殖民地种植在SDA 25°C是光滑和滋润但又棕色/黑色几周后由于黑色素生产保护从吞噬作用和杀死人类单核细胞和巨噬细胞和细胞外蛋白酶(图3)[57]。

显微镜下,在乳酚棉蓝色的坐骑,美国schenckii表现为微妙的分支有隔膜的菌丝与纤细,短,分生孢子与圆锥形技巧和周围的梨形的分生孢子在如花似玉的安排或作为单独的厚壁,深棕色的分生孢子直接附加到菌丝经常在密集的袖式模式(图4(一))。在实践中,美国schenckii通常是由其菌落形态特征识别,显微外观和温度二态性,它能作为一个模具存在25°C(室温)和酵母在37°C(在宿主组织)(图4 (b))[1,58]。

4.3。皮内试验、分子和其他诊断技术

所有这些测试的诊断价值不可靠的诊断孢子丝菌病的显著变化的特异性和敏感性。此外,这些测试仍然是有限的价值观点的不可用常规诊断使用。不过,他们是有用的提高诊断怀疑促使更激进的诊断。

皮内试验检测延迟超敏反应的诊断意义使用sporotrichin或peptide-rhamnomannan(人口、难民和移民事务局)抗原仍然是模棱两可的。在严重或负面传播孢子丝菌病病例,往往积极在治愈的患者或在健康的人生活在流行地区14,15]。

分析免疫印迹的抗体反应和酶联免疫吸附试验(ELISA),凝集,compliment-fixation测试、免疫组织化学、免疫荧光、免疫扩散和免疫电泳技术和检测美国schenckii通过聚合酶链反应(PCR)或聚合酶链reaction-restriction片段长度多态性(PCR-RFLP)钙调蛋白基因是有用的在诊断少见的真皮外的和传播形式15,59- - - - - -61年]。例如,脑脊液(CSF)抗体滴度高于血清抗体滴度可能表明sporotrichotic脑膜炎。ELISA的报道敏感度90%与86%的总体功效测试时对患者血清中获得任何形式的孢子丝菌病(62年]。限制片段长度多态性(RFLP)分析线粒体DNA是据说有用的识别、分类,打字,和流行病学美国Schenckii(63年]。使用抗原的血清学检测美国schenckii结合concanavalin-A代表一个最近的诊断工具(64年]。

4.4。成像研究

通常不需要常规radio-imaging研究为孢子丝菌病的诊断,除非特定系统被怀疑参与。例如,常规x射线或CT扫描的胸部(肺孢子丝菌病)或其他相关领域(osteoarticular孢子丝菌病)将支持在孢子丝菌病的管理但未明确诊断的。

5。治疗方案

自发性决议极其罕见,大部分患者需要治疗。没有治疗孢子丝菌病的、严谨的研究报告和各种治疗安排美国传染病学会推荐的是经验和主要基于案例报告,回顾评论,和非随机试验(表1)[65年]。低成本、易于管理、安全概要,感染的网站(局部或传播)往往决定治疗的选择。严重的和系统性感染需要治疗更激进的尽管关心药物相关毒性。分辨率的活动感染和根除美国Schenckii从组织保持所有治疗的期望的结果。的持续时间3 - 6个月治疗孢子丝菌病仍然是任意的,但任何治疗都必须至少持续了一段时间的4至6周后完成临床缓解期达到真菌学的治疗。虽然治疗是长期和昂贵,完全恢复预计没有疤痕皮肤孢子丝菌病在适当的治疗。然而,损害肺功能在肺部疾病、严重残疾的慢性osteoarticular孢子丝菌病,或偶尔的疤痕可能结果(36,47,66年]。免疫抑制患者通常需要终身抑制治疗。

直到最近之前,伊曲康唑的可用性/批准,饱和溶液的碘化钾一直以来标准治疗的时间是在19世纪,但仍是首选治疗复杂疾病在资源匮乏的国家。

5.1。碘化钾的饱和溶液

饱和溶液的碘化钾(SSKI)口服药物仍然是低成本,首选的治疗简单的皮肤孢子丝菌病尤其是高成本的伊曲康唑是妄念。然而,它不是有效的孢子丝菌病的真皮外的形式。其作用的确切机制美国Schenckii阐明仍然不佳。可能,它通过一些免疫抑制肉芽肿的形成和免疫学机制从而暴露了真菌对宿主防御或其他抗真菌药物同时使用(67年]。然而,它似乎并不增加单核细胞或中性粒细胞杀害美国Schenckii。有趣的是,美国Schenckii可以成长镀10% SSKI表明它没有抑制真菌的或真菌的活动。有人建议,它被转换为碘在- - - - - -体内髓过氧化物酶、过氧化氢系统的多形核的细胞,发挥其cidal效应已经证明其对种子发芽的抑制作用的细胞超微结构检查和直接销毁美国Schenckii暴露于iodine-potassium-iodine解决方案(68年]。

SSKI是最广泛使用的治疗方式在两个固定的皮肤和lymphocutaneous孢子丝菌病各国尤其是发展中国家,大多数情况下发生,也没有特定的治疗试验。失败的治疗与合规报告异常(69年,70年)和大多数报告描绘其功效,良好的治疗反应被认为是近诊断没有mycologic的支持(1,13,14,17,18,39,58,71年,72年]。即使在情况下人们已经发现有效不应对伊曲康唑73年,74年]。但是,没有具体建议/指导或治疗时间表是可用的。SSKI,包含1 g / mL的碘化钾,通常是规定的起始剂量5滴(使用一个标准的滴管)每天三次(t.i.d),口服与果汁或牛奶混合掩盖它的令人不快的味道。剂量是每天增加了5滴t.i.d.最大剂量的30到40滴t.i.d.直到完全愈合。两周内响应变得明显和愈合发生在4-32周(14,72年]。然而,这个计划仍没有理解力的尤其是对患者长时间户外活动导致可怜的合规工作。自己等人。75年相比)的每日剂量每日一次的安全性和有效性与共产党连续在随机nonblinded临床试验对57儿科患者文化确认固定皮肤或lymphocutaneous孢子丝菌病。SSKI的起始剂量150毫克/天增加到最多160毫克/天两组。虽然,不良事件高(61%比42%),每日一次剂量,两组的治愈率是可比的。

副作用如金属味、流感样综合征,过度流泪,肠胃不适、腮腺肿胀、acneiform或papulopustular喷发,疱疹样皮炎恶化,lesional疼痛和炎症在罕见情况下可能会导致在高达60%的情况下不服从,但很少需要停药治疗(13,15,17,39]。金属味表示阈值的最大容许剂量和剂量调整在一个较低的水平。甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进,碘疹、心脏易怒、血管炎、脓疱性银屑病,肺水肿,荨麻疹,血管性水肿,肌痛,有些潜在的不良反应(淋巴结病、嗜酸细胞增多症14,76年]。甲状腺功能减退与SSKI疗法通常是沉淀的病人已经有缺陷(部分)自动调整机制(从桥本甲状腺炎、手术或放射性碘治疗甲状腺机能亢进),维持甲状腺激素合成。甲状腺停止生产甲状腺激素的负反馈机制存在大量的碘过剩时(Wolff-Chaikoff效应)。内置的自动调整机制维护一个存储池的有机碘在甲状腺和确保它产生足够的甲状腺激素对病人保持euthyroid(逃逸现象)76年]。完全没有的自动调整机制(如碘缺乏地区的病人有长期甲状腺肿)由于存在自主甲状腺病灶甲状腺合成甲状腺激素过剩导致甲状腺功能亢进(Jod-Basedow疾病)。然而,除非先前存在的怀疑是甲状腺疾病甲状腺功能基线研究不需要治疗效果通常发生在几周内,在“逃逸现象。“中止SSKI通常会在一个月内恢复正常的甲状腺功能的医源性甲状腺功能减退。病人服用血管紧张素转换酶抑制剂、保钾利尿剂或与肾功能损害可能产生毒性和钾SSKI治疗期间需要仔细监测。SSKI目前怀孕D类药物。患者治疗SSKI不应该重新制订发展“流感样综合征”/过敏SSKI不良反应甚至在低剂量就会遭受损失。

5.2。唑类(伊曲康唑、氟康唑、酮康唑)

所有的唑类抑制细胞色素P450酶系统和伴随的政府的药物代谢酶系统(地高辛、华法林、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、利福平、cisapride,阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑,洛伐他汀和辛伐他汀,2拮抗剂,和口服降糖药物)仍然是禁忌,因为潜在的严重的毒性。他们也在怀孕禁忌和唑类过敏症。

伊曲康唑唑类的口服抗真菌剂,在100 - 200毫克每日一剂有效,同时,在很大程度上取代了SSKI和两性霉素B 90 - 100%的疗效率在皮肤真皮外的孢子丝菌病(77年]。它能抑制细胞色素P450酶羊毛甾醇14α-demethylase将羊毛甾醇麦角固醇,真菌细胞壁的主要固醇。其最低抑制浓度(MIC) 0.1 - -1.0 mg / L的酵母形式是通过推荐的治疗剂量和浓度在角质层近10倍高于等离子体水平。伊曲康唑也用于脉冲方案在角质层持续3 - 4周停药后(6 - 12个月的指甲)。尽管其高成本已经成为的首选药物治疗皮肤(固定和lymphocutaneous)和osteoarticular品种孢子丝菌病的成功率不同90至100% (60% - -80% osteoarticular孢子丝菌病)(60,75年]。口服药物在200 - 400毫克/天的剂量(最小剂量200毫克/天)3到6个月的时间(1年osteoarticular和传播形式)按照当前的指导方针从美国传染病学会(IDSA) [65年]。足够的响应没有复发或不利影响一直在观察固定和lymphocutaneous孢子丝菌病甚至在100毫克每日平均持续时间18周,但高剂量之间的150和200毫克每日通常青睐26,78年,79年]。这是一个可以接受的替代在患者不能容忍SSKI或伊曲康唑时容易负担得起的,尽管报道复发或治疗失败73年,74年,79年]。修复皮肤的各种反应在较小的时间比lymphocutaneous形式。然而,更高的剂量反应通常推荐糟糕或复发病例,但与药品不良反应相关(80年]。Bonifaz et al。81年)通过使用口服伊曲康唑400毫克/天一周休息三周(脉冲疗法)实现临床和真菌学的治愈5例患者中4例皮肤孢子丝菌病(四种lymphocutaneous不同患者失访,和一个病人固定皮肤孢子丝菌病)。之后,药品管理是脉冲,直到临床和真菌学的治愈后2(固定皮品种)5脉冲。歌等。82年]进一步口服伊曲康唑脉冲疗法相比(200毫克b.i.d. 1周,3周,平均脉冲),每日剂量(100毫克b.i.d。,平均持续时间个月)在前瞻性,随机,评估者盲法研究由每组25皮肤孢子丝菌病的患者。尽管更多的病人接受持续治疗显示比接受脉冲疗法治愈(95.8%)(81.8%)在48周,结果未达到统计上的显著水平。然而,并不是许多研究都可以在此模式下做任何的治疗建议。这是适度有效osteoarticular孢子丝菌病的治愈率为73%在一个小系列11初始治疗后患者复发的75年]。然而,所有的6例osteoarticular孢子丝菌病对伊曲康唑在另一项研究[83年]。然而,复发发生在治疗后1 - 7个月时间6 - 18个月后,甚至重复治疗伊曲康唑(79年]。恶心、上腹疼痛、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、变造肝功能测试(很少严重的肝毒性)、头痛、和周边水肿是其不良反应报道的一些观察与高剂量更频繁。变量治疗结果的另一个限制它的使用。不需要调整剂量通常是患者的肝肾功能障碍。

氟康唑是一种合成广谱bistriazole杀真菌剂,选择性地抑制真菌细胞色素p - 450是甾醇所必需的碳14 alpha-demethylation麦角固醇,真菌胞质膜完整性的必要。这导致渗透率异常,几丁质合成的膜结合酶活性,与协调。使用口服单独或结合SSKI,氟康唑提供了另一种有用的治疗选择。它被用于治疗固定和lymphocutaneous孢子丝菌病之间的剂量150毫克和200毫克每日每周(84年,85年]。然而,400年和600年之间高剂量毫克/天通常建议尤其是治疗内脏和osteoarticular孢子丝菌病但响应通常仍然贫困(36,72年,86年,87年]。长期治疗剂量的400 - 800毫克/天给几个月与脱发有关(86年]。恶心、呕吐和腹泻、腹部疼痛、头痛、和肝酶异常观测一般很少需要中断治疗。在怀孕期间禁忌,因为其产生畸形的潜力(88年]。的经验与氟康唑治疗孢子丝菌病是有限的,它仍然是一个二线治疗选择病人不能容忍适度有效的伊曲康唑。

应对酮康唑仍令人沮丧,不建议治疗孢子丝菌病(14,79年,89年]。Sharkey-Mathis et al。79年)观察到彻底失败与酮康唑治疗剂量高达400 - 600毫克每天7 - 9个月。除了功效较低,甚至低于氟康唑,肝毒性的另一个限制其使用。

5.3。烯丙胺(Terbinafine)

Terbinafine是另一个替代剂治疗皮肤或lymphocutaneous孢子丝菌病时对伊曲康唑、伊曲康唑是不可容忍的。是口服后吸收,低绑定微粒体细胞色素P450酶,对生物利用度没有影响其他药物的代谢酶系统。被高度亲脂性的保持其抗真菌活性从脂肪组织仓库停药后几周的治疗。它能抑制麦角固醇的合成通过抑制角鲨烯环氧酶发挥其抑菌效果。对大多数真菌,它是有效曲霉属真菌物种,芽生菌病、组织胞浆菌病Scopulariopsis brevicaulis和其他真菌包括美国schenckii。它有一个长半衰期和已被证明有良好的在体外活动对美国schenckii(麦克风0.007到-0.5之间μg / mL) (90年]。然而,没有共识为terbinafine最佳剂量和时间进度。它被单独使用或结合SSKI治疗一些病人从125到1000毫克/天的剂量给4-37周达到临床治愈小系列或案例报告90年,91年]。弗兰切斯科尼等人。90年)实现治愈terbinafine 250毫克每日没有复发患者96%的50皮肤孢子丝菌病在同时治疗其他并发症,如高血压、糖尿病、血脂异常、心律失常等。其功效的剂量250毫克/天据说比得上伊曲康唑100毫克/天(92.7%比92%)管理意味着持续时间的11.5和11.8周,分别为(92年]。然而,terbinafine方案使用高剂量显示优越的功效。Terbinafine 500毫克b.i.d.管理的意思35周治愈87%的病人相比52%的28名患者接受250毫克b.i.d.均值周多中心,双盲,随机临床试验93年]。目前怀孕B类药物。

5.4。多基因(两性霉素B)

两性霉素B(脱氧胆酸盐),亲脂性的多烯大环内酯物抗生素合成链霉菌属nodosus,主要用于静脉或局部使用抗真菌剂。它结合真菌麦角固醇或其他植物固醇的细胞质膜造成机械干扰提高单价离子真菌细胞膜的渗透性(钠、钾)和其他分子和细胞死亡。然而,它的主要真菌的活动归因于它能够导致细胞质膜的自氧化和自由基释放致命。怀孕期间是安全的,是治疗的首选药物严重顽固的皮肤传播和/或肺/脑膜孢子丝菌病或艾滋病毒相关疾病。也可能表示患者广泛osteoarticular孢子丝菌病或不响应足够的伊曲康唑治疗但其关节内的使用被认为是毫无根据的75年]。最初的1毫克静脉测试剂量后,推荐成人剂量的0.25毫克/公斤/天增加到实现目标剂量的2 - 3通用汽车(26]。发热、寒战、头痛、不适、呕吐期间可能发生的药品管理局可以改善通过与镇静剂术前用药法,退烧药,糖皮质激素。低钾血症、低镁症、肾毒性和可逆正常色素的正常红血球的贫血是常见的不利影响,需要定期每周监测。心血管和骨髓毒性发生很少(26]。新的两性霉素B脂质配方的改进提供更高浓度的药物的安全性和减少肾毒性。通常用于一剂3 - 5毫克/公斤的脂质配方或0.7 - 1.0毫克/公斤/天的两性霉素B脱氧胆酸盐取决于疾病的严重程度(65年]。虽然没有指南针对变量从两性霉素B治疗反应,通常建议在初始阶段的治疗,直到得到一个有利的反应是,紧随其后的是伊曲康唑休息的疗程65年]。

5.5。结合氟胞嘧啶使用

这个合成氟嘧啶与两性霉素B协同行为减少剂量,减少其毒性。两性霉素B提高渗透率的真菌的细胞壁,促进渗透结合氟胞嘧啶使用。其脱氨基作用发生在真菌细胞氟尿嘧啶破坏真菌RNA和DNA的新陈代谢。通常的剂量是50 - 150毫克/公斤/天给每天四次(6 - 12周26]。治疗已经取得了传播孢子丝菌病的皮肤和骨骼的两性霉素B(4.8通用),5-fluorocytosine(8通用/天,100毫克/千克/天)在6个月94年]。然而,它的使用不再是推荐由于严重不良反应(胃肠道不耐受,骨髓毒性和光敏性)和可用性更好的选择。

5.6。新抗真菌

泊沙康唑或ravuconazole孢子丝菌病的患者仍然可以理解。泊沙康唑已经显示出良好的活动对所有五种美国schenckii复杂和ravuconazole仅限于反对的活动美国取代巴西橡胶树在在体外研究[83年]。Echinocandins没有任何活动美国schenckii不推荐和伏立康唑治疗孢子丝菌病由于其有限的在体外活动对孢子丝菌spp。95年- - - - - -97年]。

5.7。抗真菌敏感性资料

治疗效果和可变性在体外活动在不同的研究是归因于这一事实美国schenckii是一个复杂的不同的物种。例如,伊曲康唑所示好在体外活动对美国取代巴西橡胶树而药物显示高最低抑制浓度检测其他物种(95年]。Terbinafine是最活跃的药物在体外研究与伊曲康唑、酮康唑或泊沙康唑对人类和动物的隔离美国schenckii而美国取代巴西橡胶树显示抗真菌和最好的美国墨西哥最差的响应(95年,98年]。美国globosa和美国schenckii被发现是itraconazole-resistant菌株terbinafine最活跃的药物时,紧随其后的是酮康唑、伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑不太有效的在最近的一次在体外来自巴西的研究(99年]。在类似的研究中从圣保罗(巴西)、伊曲康唑、泊沙康唑适度有效的反对美国schenckii和美国取代巴西橡胶树同时结合氟胞嘧啶使用caspofungin,氟康唑没有显示在体外对任何抗真菌活性孢子丝菌物种(美国schenckii,美国取代巴西橡胶树,美国墨西哥)在另一项研究中One hundred.]。泊沙康唑显示效果美国取代巴西橡胶树和美国schenckii美国这篇实验小鼠感染模型(101年]。伏立康唑没有显示抗真菌活性美国取代巴西橡胶树并在小鼠感染只有抑制真菌的作用美国schenckii美国这篇(102年]。

5.8。温热疗法

温度高于38.5°C的生长不利孢子丝菌和直接破坏病原体,此外,当地高热是增强中性粒细胞的胞内杀死能力(103年]。当地的日常应用热(42°-43°C)的病变周使用热压缩或手持袖珍温暖,红外线或远红外线加热器推荐治疗小固定皮肤的各种病变或皮肤孢子丝菌病孕妇等待特定的治疗。其报告的治愈率是71%的14名患者在研究使用不同模式的温热疗法但总的来说它的主要功效仍未鉴定的65年,71年,104年]。尽管如此,它最好可以结合SSKI或伊曲康唑辅助效益。热通常是申请15-60分钟每天几次直到病变愈合或特定治疗制定(71年]。

5.9。外科干预措施

手术切除通常不推荐,因为它并不罕见疾病的稳定和传播后轻微创伤如活检过程(36]。然而,侵入性程序所需获取临床样本,如全层皮肤或骨活检,关节穿刺术滑膜组织活检,或支气管镜检查和支气管肺泡灌洗对文化和transbronchial活检建立实验室诊断。同样,外科治疗有时会不可避免的在管理osteoarticular孢子丝菌病以及抗菌治疗根除感染其他骨和关节感染。关节损伤可以通过适当的排水感染关节或最小化清创术的死骨片但可能需要关节固定术共同毁灭的时候66年]。结合手术切除的肺段和两性霉素B被认为是比要么模式仅用于肺孢子丝菌病(65年]。然而,手术切除/清创术作为唯一的治疗既不有效也不推荐,它总是会谨慎和适当的药物治疗结合手术更好的治疗结果。

5.10。孕妇和儿童的治疗孢子丝菌病

SSKI目前怀孕D类药物,孕妇或哺乳期妇女可能发展仍然是禁忌的新生儿甲状腺功能减退和/或thyromegaly除非利益大于风险。Terbinafine不是被批准用于妊娠和唑类必须避免。当地高热可以用来治疗皮肤孢子丝菌病,不需要紧急治疗。然而,对于怀孕期间必须治疗孢子丝菌病,脂质体两性霉素B(3 - 5毫克/公斤/天)可以使用。没有风险的孢子丝菌病恶化或其传播给胎儿,最好推迟怀孕的患者的治疗。例孢子丝菌病在儿童比成年人已报告的频率更低。不过,他们并不少见。儿科患者孢子丝菌病可以用一个相当于SSKI成人剂量的一半,每天最多15滴三次或伊曲康唑6 - 10毫克/公斤/天(max 400 mg / d)在成年人(3 - 4个月14,27]。大多数医生喜欢伊曲康唑治疗作为他们的第一选择在孩子方便一天一次剂量。SSKI、伊曲康唑和terbinafine已经成功应用到孢子丝菌病治疗婴儿< 10个月(105年]。然而,抗真菌药物儿科配方的可用性仍然是一个限制。局部热疗法是另一种有用的选择有限的皮肤疾病的孩子。

5.11。在免疫抑制患者或艾滋病毒治疗孢子丝菌病的疾病

诱发条件负责免疫抑制糖尿病、慢性酒精中毒、骨髓增殖性疾病,器官移植免疫抑制治疗,自身免疫性疾病,或癌症,长期治疗系统性皮质类固醇和艾滋病毒感染已经涉及了真皮外的孢子丝菌病,感染的一种机会主义的形式。皮肤病变通常是多个和广泛。皮肤的传播有或没有系统性的参与可能发生在艾滋病患者。真皮外的孢子丝菌病的侵袭性鼻窦炎,眼部孢子丝菌病、肺感染、骨关节炎,扩散到中枢神经系统已经记录(2,3,106年]。免疫功能低下的患者有传播感染中枢神经系统/脑膜通常与微妙的变化体现在精神状态的唯一症状。在推荐剂量脂质体两性霉素B是在这些患者的首选药物,他们将需要抑制疗法与口服伊曲康唑200 mg / d临床治愈后的生活,尽可能消灭病原体可能不是。

6。评论

皮肤和皮下参与孢子丝菌病比传播更常见的形式,可以很容易治疗,如果成本不是阻碍,口服伊曲康唑200 mg / d后2 - 4周所有病变愈合通常为3 - 6个月。病人不回应这个方案应该口服伊曲康唑200毫克,每日两次口服terbinafine 500毫克每日两次,或者SSKI在标准剂量的时间表。osteoarticular、内脏和传播形式的孢子丝菌病罕见,通常发生在免疫抑制患者,难以治疗。口服伊曲康唑200毫克每日两次至少12个月通常是建议osteoarticular孢子丝菌病,更小的疾病。脂质体两性霉素B(3 - 5毫克/公斤/天)可用于初始和后续的切换到口服伊曲康唑治疗严重或致命的肺孢子丝菌病、脑膜孢子丝菌病和传播孢子丝菌病。在临床稳定,治疗可以改变两次口服伊曲康唑200毫克每日至少12个月。

最近的概念,美国schenckii是一个复杂的系统发生的物种有不同的地理分布,毒性,然后呢在体外敏抗真菌药物帮助理解可变性在抗菌药物的治疗反应观察。这也许将成为未来的研究尤其是疗法的基础仍在研究和缺乏设计良好的对照的临床试验。酵母菌种的可能性美国schenckii更容易受到各种抗真菌药物也需要进一步研究[107年]。美国传染病学会目前推荐伊曲康唑作为第一线治疗皮下孢子丝菌病。然而,SSKI仍然首选的治疗形式在大多数发展中国家主要的疾病发生。因此,改进配方更认可的SSKI简化管理方案,改善了合规是非常可取的。伊曲康唑的观察改善功效结合SSKI与药物单独使用在phaeohyphomycosis需要评估治疗孢子丝菌病(108年]。可能的局部eberconazole功效和局部的两性霉素B配方皮肤孢子丝菌病,如皮肤利什曼病的情况下,也需要评估(107年,109年,110年]。仍有余地可以治愈疾病的新疗法在较短的时间内和治疗有效的传播形式。抑制黑色素形成,保护真菌从身体的免疫系统也许可以开发新的治疗药物的另一个目标,需要进一步的研究。作为早期诊断治疗医生仍然是一个挑战,开发新的诊断工具周转时间较短比文化是另一个领域未来的研究人员。病人教育预防减少长期的风险和咨询方面,长期治疗将长期受益。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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