阴燃性恶性黑色素瘤和转移性休眠:最新进展和综述

摘要

关于MM转移灶表现的多样性的知识仍然相当不完整。最近的文献有关当前的理解机制下的MM转移的两个特殊的特点进行了回顾。一方面，在明显转移之前可能会出现一段较长的无病间隔(MM休眠)。另一方面，所谓的MM阴燃现象，是指局部转移瘤在有限的皮肤区域长时间的蜡和消退。需要强调的是，局部微转移常预示前哨淋巴结受累，但可能不能反映原发性MM向完全内脏转移能力的进展。可能是多种因素的组合影响了多发性骨髓瘤的转移进展。的主要因素之一,必须提到表型异质性和可变性在MM细胞的表型,MM干细胞的存在和MM细胞参与一个放大扩散池,以及宿主的免疫反应,并可能诱导特定基质结构和血管。

1.导言

由于对包括恶性黑色素瘤(MM)在内的恶性肿瘤的生物多样性理解的局限，导致了即使是最基本的术语也有不同的定义[1，2］．尽管有语义碱性碱性，但MM被认为是单一或混合的异常黑卵细胞群，在正常细胞上展示了时间上不受限制的生长偏好。MM进展对应于肿瘤细胞群中的顺序局灶性变化。这些事件存在于肿瘤诱导至包括转移的全吹MM。这种情况伴有生长紊乱和频繁的细胞学缺乏症。肿瘤骨髓细胞侵入周围组织，有些则易于在远处部位转移。该过程导致一系列定性不同的肿瘤沉积物。

MM转移的演变通常是肿瘤进展的结果，其方面与（a）恶性细胞增殖动力学，（b）细胞分子成分的抗原分化，以及（c）影响瘤周基质（包括血管化）的生长因子的释放有关。

2.MM生长率和MM干细胞

在临床基础上，根据MM的演变可以识别几组患者。第一组包括原发性MM，持续数月或数年(生长缓慢的MM)。第二种是MM在数周内迅速生长形成的(快速生长MM) [3.]第三组是原发性MM完全消退，留下局部转移灶（孤立转移灶）。

在组织病理学地面上，MM生长速率与其细胞的增殖活性有关。有丝分裂率[4，5]， s期指数[6]和MIB/Ki-67索引所表示的生长率[3.，7- - - - - -11是截然不同但又有些相关的参数。在全球范围内，无论MM厚度如何，原发性MM的高增殖活性预示着早期转移到区域淋巴结及以外[6- - - - - -8］．

有丝分裂数字的数量，如低于或高于1 / mm²是由美国癌症联合委员会（AJCC）组织倡导的[5］．除非使用历史免疫组化，否则一些有丝分裂象可能难以确定，并可能与凋亡核混淆。另一个问题与评价中要考虑的确切领域有关。这种困难在边缘呈锯齿状的细MM中更为突出。Ki67+核的百分率在MM之间的取值范围要大得多，因此区分高风险MM和低风险MM更容易处理[10，12］．

细胞增殖与凋亡之间的平衡在MM致瘤潜能的测定中至关重要[13].MM的增殖活性部分受其肿瘤血管的调节[3.，13- - - - - -15]非血管细胞外基质对MM进展的影响不应忽视[16，17］．

MM干细胞在原发性MM及其转移瘤中的作用越来越被认识[18- - - - - -22］．通常，主MM内的抗原图案是可变的和异质的[12］．黑色素细胞干细胞的一些标记物包括CD166、CD133和nestin在MM中存在[20.]这种免疫反应性可能对应于干细胞生物学的遗传途径。有趣的是，MM干细胞的增殖速度很慢。因此，在启动MM细胞扩增增殖池之前，它们可能会保持沉默很长一段时间，显示明显的转移[3.，11］．

3.MM进程和主机

MM起源于皮肤，随后释放转移表现出与宿主相关的一些病理特征。在其进化的早期阶段，肿瘤不建立任何有效和完全的免疫排斥宿主，否则任何早期MM将很容易被破坏。事实上，MM细胞表型是典型的异质性[12虽然标准的组织病理学检查看起来均匀。随着肿瘤的进展，任何突变的MM细胞都剥夺了先天的生存和逃避主机防御的能力将被易于破坏。该过程负责部分mm回归，其在浅表展开mm中如此频繁地发生，或者通过各种形式的免疫疗法诱导[23］．

转移过程包括一系列链接的顺序步骤。尽管该过程中的一些步骤包含随机元素，但整个转移的转移有利于在原发性肿瘤内预先呈现的几个细胞群的存活率和生长。转移可具有克隆源性，并且可能产生不同的转移源来自少量细胞的增殖。转移结果取决于转移细胞与各种宿主因子的相互作用。在各种肿瘤中证明了器官特异性转移，并且可以特异于给定器官内的特定部位。人MM的克隆分析显示，这些肿瘤是非均相的转移性质，并且特定器官的环境中的生长是选择性的。这些发现表明，全身性生理信号可能被肿瘤细胞识别，大概通过与其正常细胞对应物共享的机制类似的机制。

MM转移的一个基本前提是MM细胞能够从原发MM中分离出来，并打破一系列顺序的结构和功能障碍。任何原发性MM的进展及其转移必须适应不同和可变的环境，以生存。在所有可能的情况下，MM细胞表型的自然选择发生在MM侵袭期间。同样的特征在每个转移性MM细胞集合中起作用，这些细胞位于不同的身体部位[24］．事实上，局部免疫机制可以检测和破坏一些转移性细胞。与此同时，其他没有相同特性的转移性细胞存活了下来。正如原发性MM可能是多克隆的，转移瘤也是[1］．

原发性多发性骨髓瘤部位的任何局部复发很少与播散性疾病同时发生。多发性骨髓瘤转移通常涉及收集其他癌症转移的身体部位，即皮肤、淋巴结和肺。

宿主防御在每个组织中的效果并不明显相同。因此，在某些受限器官和组织中，MM细胞的选择性存活是可能的。此外，宿主防御可能会因免疫抑制而改变[25］．另一种可能性取决于转移性细胞所粘住的基质的性质。事实上，与初级MM相邻的基质表现出一种特殊的成分[16，17可能有利于肿瘤生存和生长所必需的。如果在转移细胞的最终目的地不符合这些条件，则它们可能无法培养明显的转移。

从全局来看，局部微转移的诱导并不必然导致明显的远处转移。事实上，在发病时，微转移可能被破坏，甚至保持静止数年，或者可能在正增殖-凋亡平衡下生长。典型地，转移性MM细胞的命运随时间而变化。即使在长时间的沉默后，也可能出现明显的转移[25］．它们也可能进入自发的回归阶段。在某些情况下，转移出现在作物中，它们协同生长，就好像它们是由系统控制同步生长的。在这些情况下，它们的大小在进化过程中的任何时候都相当相似。在其他情况下，转移瘤似乎彼此独立生长。在极端情况下，一些人在成长，而另一些人则在倒退。这个特性被称为MM阴燃现象[26］．

4.MM微卫星

转移是指原发性或转移性恶性肿瘤发生后，与原发肿瘤不再相邻的恶性肿瘤。在进化的早期阶段，MM病变缺乏转移能力。事实上，选定的转移步骤取决于（a）原发肿瘤中的细胞生成率，（b）从原发部位迁移的细胞数量，（c）进入微静脉或终末淋巴管的细胞数量，（d）血液或淋巴血管通路中存活的细胞数量，（e）逃离血管通路的细胞数量，以及（f）在转移部位存活和复制的细胞数量。转移途径中的任何步骤最终都必须以某种方式与原发性MM中细胞的产生率有关[1，4，9，10］．

MM微卫星的存在与明显的局部转移增加相关[27- - - - - -30.］．它可能代表无复发生存的一个显著的阴性预测因子。相比之下，微型卫星的报告显示其减少[28或不是[30.总体生存。MM微卫星似乎与MM侵略性的其他标记密切相关。这个概念是针对直径大于0.05 mm的皮内转移瘤提出的[27］．随着免疫组化的引入，更小的病变可能被识别到单细胞MM微转移[29］．在达到毫米体积的MM转移中搜索DNA含量的流式细胞仪可变地显示二倍体，四倍体和各种其他多倍体细胞的组合（图1）。

在过去的二十年里，人们对MM转移机制的基本认识有所提高。在皮肤中发现了MM微转移的几种迁移途径。这些细胞可能存在于某些血管腔内[31]，插入船舶墙壁[32- - - - - -34]，邻近内皮细胞的外部[14，35- - - - - -39]，并分散在基质内[14，29］．

根据定义，远处转移部位的细胞具有完全的转移能力。因此，从转移到转移似乎是肿瘤生物学中的常规事件。然而，基质在MM转移中的作用并不是无害的，因为恶性肿瘤的主要特征是在原发部位和继发部位的间充质中生长。事实上，转移前的间充质明显不同于正常的间充质。当肿瘤进展活跃时，MM病灶既有肿瘤实质又有肿瘤间质。

由于远处部位的间充质未准备好，并且可能在显着生长之前需要长时间的肿瘤适应。因此，转移酶可以在一段时间内限制在单个器官或组织。这种涂抹模式可以反映仅能够在特异于给定器官或组织的间质中生长的细胞的存在。常见的限制途径包括皮肤转移。

最终没有转移可以解释为有一部分肿瘤能够在原发部位的间质中生长，但除了真皮的侵袭和一些活动外，无法完成转移途径的任何步骤。根据这一假设，侵袭性和转移性的发育不是同时获得的，而是连续的细胞适应。

5.闷毫米

宿主细胞和MM细胞之间的相互关系受到大量因素的影响。这些事件可能不是静态的，而是参与自然选择的两个生命系统之间持续波动的平衡的结果。包括MM及其微环境在内的不同细胞过程组合的时间变化可能导致名为闷烧MM的情况。

阴燃性MM的概念是在对MM进行了20多年的广泛研究后提出的，强调已确定的转移性疾病在其发展过程中可能存在不同的方式[17］．这篇开创性论文描述了在几个月或几年的时间内，在同一身体区域出现和消失的转移性MM现象。转移瘤呈明显不规则的蜡样或蜡样减退，通常最大可达豌豆或蚕豆大小。

阴燃MM现象与更常见的转移性作物同步爆发形成对比。后一种情况在原发MM切除后尤其明显，当时转移性疾病尚未发现。阴晦的MM强调了肿瘤进展并非不可避免的事实。事实上，肿瘤进展早期MM转移的净方向可能是生长或消退。这可能是由于细胞凋亡的流行超过了增殖，抗肿瘤免疫的多功能性，间质受体的缺乏，以及血管生成的任何缺陷。值得注意的是，肿瘤微环境中的潜伏炎症促进了恶性细胞的增殖和存活、血管生成、转移、适应性免疫的颠覆，以及对激素和化疗药物的反应[40］．这一多层面的过程可能以程序化的细胞凋亡和坏死途径结束。

闷烧MM现象可能涉及与位点特异性MM细胞生长、位点特异性粘附分子、位点特异性转移细胞侵袭以及转移细胞生长和回归的位点特异性调节相关的不同细胞特性的组合。关于转移瘤早期接种的新概念与平行试验相结合肿瘤的进展、循环肿瘤细胞对原发性肿瘤的自我植入以及原发性肿瘤对远处器官转移前小生境的诱导已成为人们关注的焦点[41]。这种复杂的特征已与工厂销售的发展进行了比较[38］．尽管许多转移性肿瘤能够在各种组织中定植，但阴燃性MM现象经常而且几乎只发生在原发MM和第一组引流淋巴结之间的皮肤区域。因此，转移集落的形成对MM郁积性疾病有区域影响。转移的过程似乎在一个裂隙棒。

6.MM休眠

在原发性MM治疗和转移发生之间的任何异常长的潜伏期对应于临床无病状态。通常认为它代表临床MM休眠。这种情况与MM细胞休眠的原因之间的关系是复杂的，可能是多因素的[42].该过程不稳定，可能导致复发[43］．

肿瘤的休眠和自噬可能有部分相关。自噬是一个稳态和分解代谢过程，使细胞器和蛋白质的隔离和溶酶体降解。这一过程对于维持基因组的稳定性和细胞的存活至关重要。自噬是一种应激耐受机制，可维持细胞活力，并可能导致肿瘤休眠、进展和治疗耐药性[44］．

MM转移的延迟表明宿主防御机制或非增殖MM细胞可能涉及MM干细胞的特殊性质。在全球范围内，约40%的MM转移患者在初次治疗后5年以上发生转移。典型的例子是眼内MM术后多年出现肝转移，转移前无病间隔可能长达25年。当葡萄膜MM的转移发生时，它们几乎总是首先出现在肝脏，而且往往只在肝脏中发现。这种强烈的倾向涉及肝脏在疾病的早期过程中，没有任何解剖学或生理因素的基础上解释。葡萄膜黑色素瘤的原发性治疗到转移间隔时间过长的原因是完全未知的。由于眼睛没有淋巴引流，MM在摘除前一定已经转移，但是在肝脏的转移出现临床上可能需要很长一段时间。一旦临床检测到，这些明显转移瘤的生长速度变化很大。人们很容易推测，这些转移性移植物之所以能休眠多年，是因为MM细胞本身的内在控制机制或宿主的系统控制。

MM休眠的另一个例子涉及免疫缺陷患者移植器官产生的MM [24，45，46］．当受侵器官被移植到免疫功能低下的受者体内时，在供体中保持沉默的微转移以不受控制的快速方式发展。

7.结论

MM转移的发展不是一个单一的统一过程的表达。许多与肿瘤细胞的性质和宿主的反应性有关的因素以复杂的方式进行干扰。阴燃MM反映了每个局限于有限皮肤区域的转移的个体生命。病变以一种明显的不规则和不协调的方式忽增忽减。MM休眠是指在一段较长的延迟时间后出现明显转移的情况。转移性MM干细胞或被阻断的转移性MM细胞在细胞增殖周期的干预是可能的。

这两种现象，即目前在MM转移进展中所描述的阴燃和休眠过程，也可能发生在原发部位。阴燃初级MM现象与常见的偏MM回归现象相对应。原发性MM休眠对应于MM开始和MM早期临床阶段之间的长时间。

这两种情况是值得研究的，因为新的治疗进展可能出现的搅动和控制阴燃和休眠MM现象。

致谢

本文得到了Liège大学医院“科学研究基金会”的资助。没有使用其他资金来源来协助编写这份文件。作者没有与本文内容直接相关的利益冲突。作者感谢Ida Leclercq夫人出色的秘书协助。

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