恶性黑色素瘤细胞的趋向性

摘要

在恶性黑色素瘤(MM)进展包括早期转移，肿瘤细胞遵循一些特定的迁移路径在皮肤内。特别是，它们沿着真皮基底膜、毛囊、汗腺器官、神经和近血管周间隙进展。这些特征唤起了被定义为细胞接触感生长的趋向性现象。这个过程可能与细胞张拉整体(控制细胞形状)的调节有关。这些特别定位的MM细胞的少细胞聚集物似乎不参与致瘤生长阶段，而是参与所谓的“增生性”生长模式。这些MM细胞聚集通常是原发肿瘤的一部分，但它们可能与MM微转移相对应，并预测进一步的局部明显转移扩散。

1.介绍

癌症仍然是最复杂的疾病之一，尽管在分子和细胞生物学方面取得了令人印象深刻的进展，但癌细胞如何通过癌症发生和引起转移仍未解决。癌症发生是一个动态的过程，它依赖于大量的变量，并在多个空间和时间尺度上受到调节[1］.导致肿瘤发生的皮肤恶性黑色素瘤(MM)进展模型始于一个关键的恶性步骤，该步骤与能够启动垂直生长阶段的克隆细胞生成相对应[2］.这些细胞中的一些会导致能够转移的晚期MM。最具攻击性的克隆细胞明显比其他细胞具有生长优势[3.- - - - - -9]与包括移民在内的选择性优势相关或不相关[8- - - - - -11］.MM细胞的后一属性在文献中很少被详细研究。

许多真核细胞根据周围环境的物理和地形属性调整其生长方向[12- - - - - -19］.对有组织的支撑基板的物理方面的感知和响应能力，实际上是生活在固体基板上和固体基板内的大量尖端生长细胞的适应能力。这种向性行为被称为指向性、接触敏感生长、接触敏感反应或轮廓引导。典型的例子包括植物根系在土壤中生长时，可逆转地旋转根尖或绕过障碍[15，16］.真菌的生长同样受到趋向性的影响[17，18］.另一个例子是胚胎轴突或树突在固体胚胎或再生组织内的引导生长，以实现特定部位的神经支配[12，19］.

很可能是某些特定的分子成分在引导细胞生长中起了作用[20.］.当细胞接触感应面时，细胞膜可能发生拉伸，在此期间通道打开，允许特定离子(如钙)流出或流入^２＋［21，22］.因此，离子浓度在细胞质中被调节。这一过程可能会激活一系列事件，产生包括细胞形状控制(细胞张拉整体)在内的响应。23]和/或向根分化。

癌症发生包括三个连续的步骤，即起始、促进和进展阶段[24］.在MM中，我们假设细胞迁移、趋向性和张拉整体至少部分与肿瘤进展和细胞迁移有关。细胞移动性和迁移结合细胞增殖在原发病灶和转移性扩散中都有作用[4，7- - - - - -11，25- - - - - -27］.MM细胞张拉整体所反映的形态可塑性可能也密切相关[28］.

2.MM细胞的迁移路径和接触传感进展

MM细胞本质上具有向多个方向迁移的能力。在真皮-表皮交界处，沿着毛囊和汗腺，这个过程有助于以增生性方式形成巢[29］.向外的经表皮迁移包括单个pagetoid和/或巢状MM细胞。MM的侵袭模式包括原发肿瘤的皮内进展和微转移性扩散。在这个阶段，MM细胞可能散在真皮或邻近血管(血管向性，血管外迁移)或神经(神经向性)。

这些特征可能是由分子和微观结构决定因素造成的。在自然界中，它们要么是遗传的(基因突变、缺失、放大或易位)，要么是表观遗传的(一种DNA序列以外的可遗传变化，通常通过DNA甲基化和/或染色质改变(如组蛋白修饰)的转录调节)[11］.与MM毗连，必须有一个适应性景观，允许肿瘤细胞适应特定的微环境选择力量[30.］.MM细胞必须克服多种微环境的增殖障碍。侵袭性MM的体细胞进展可能代表了对这些障碍的一系列表型适应[14］.

在MM的发展过程中，不同的分子机制有明显的作用。细胞粘附分子的变化经常出现[31- - - - - -38］.金属蛋白酶及其抑制剂的分泌也参与其中[8，39］.此外，细胞外基质(ECM)的大分子可能更丰富，可能由MM细胞产生[40- - - - - -50］.提出了一种生物力学假设来解释涉及细胞间/基质连接的MM radical growth phase [51］.在MM侵入的早期阶段，MM前沿存在长波长不稳定性[51］.

MM向触的概念包括沿真皮-表皮和附件基底膜的迁移路径，以及血管外和(周围)神经扩散。MM干细胞参与到趋近性过程中尚不清楚。散在的表皮内和皮内扩散不符合结构化的解剖学支持，因此不符合向指性的定义。免疫细胞对定向向指性的可能干预尚不明确。

在MM早期，肿瘤细胞通常首先沿着基底膜迁移，并形成局灶性巢。这种发展模式称为非典型性黑素细胞增生。Suprabasal肿瘤细胞在pagetoid模式是另一个传播特征通常存在于表面传播毫米。因此,这种肿瘤展品径向增长阶段的特征是存在严重的非典型dermo-epidermal结从以上黑色素细胞,它们分散在表皮(51］.MM细胞通常有丰富的暗颗粒状胞浆和大的多形性和深染核。不对称，不规则的巢状，伴有细胞分裂，有丝分裂，以及明显的带状淋巴细胞浸润。免疫组化使用包括S100蛋白、HMB45、NKiC3、melan a /MART1和酪氨酸酶在内的一组标记物帮助确定MM [4］.偶尔上皮膜抗原(EMA)免疫标记阳性，转移性MM可表现为癌胚抗原(CEA)多克隆抗体阳性。

3.MM进展和早期微转移

MM细胞的迁移潜能和向完全转移细胞的进展是复杂的。细胞粘附被认为在两个方面起着关键作用。首先，原发部位的MM细胞之间必须失去粘连，才能使单个细胞断裂并转移。其次，某些MM细胞与血管或淋巴管内皮和其他结构之间必须有粘连，在这些结构中，转移沿着其迁移路径进行，并将形成。因此，失去肿瘤细胞与细胞相互作用的中介物或获得肿瘤细胞与内皮细胞相互作用的中介物可能有利于潜在转移的MM细胞。

MM向股骨头的某些方面代表了原发肿瘤的进展扩展的一个方面。然而，血管周扩散释放出一些MM细胞聚集物，这些细胞不再与原发病灶的主要部分连续性。它们被视为微转移瘤。从理论上讲，这种情况可能源于两个过程。一方面，MM细胞的这些微聚集可能是它们离开原位置后迁移的结果。这一步需要MM细胞能够主动与邻近细胞分离，并在没有常规细胞间相互作用的情况下存活。另一方面，它们可能代表其他恶性细胞凋亡消退后留下的残余结构，最初形成与原发性MM连接的连续链，因此是它的一部分，而不代表转移沉积。小群的成组存活细胞可以被视为生存特权的表达，可能与MM干细胞状态有关[7，9］.

4.沿着真皮上皮连接的向性

增加数量的轻微至严重的存在非典型黑色素细胞排列是互不相关的细胞或集群沿dermo-epidermal结是典型的组织学诊断标准建立melanocytic增生或初期毫米。相同的过程发生在附件的外边界的上皮细胞。这些描述模式可能是由于向股性MM进展的一个特殊方面毗邻并局限于真皮上皮基底膜区。

特异性粘附分子，特别是整合素亚基的干预可能是有效的。整合素是介导细胞外基质和细胞间黏附的细胞表面蛋白。跨膜细胞表面整合素是由两个不同亚基组成的异源二聚体。细胞外部分形成配体结合位点，细胞内部分与细胞骨架结合。因此，可以推测整合素在细胞骨架和ECM组分之间形成联系，影响细胞的张拉整体和迁移以及肿瘤的生长和进展。特别是MM细胞增加3.整合素表达与增强侵袭性、迁移性和转移潜能相关。

5.Angiotropic黑色素瘤

在极少数情况下，MM细胞被识别在淋巴细胞或血细胞内。然而，这一发现不能预测远处显性转移的发展。更罕见的是，微转移瘤卡在血管壁内。这可能是一种特殊的转移性归巢。更常见的发现是转移性MM细胞的血管外迁移途径[52- - - - - -55］.这种迁移发生在与容器的外部紧密接触的情况下，在富含基底膜成分的无定形基质内，特别是IV型胶原蛋白，层粘连蛋白和纤连蛋白[50，56- - - - - -58］.这种结构被称为血管肿瘤复合体。这些基质成分增加了MM细胞的粘附、增殖和迁移率。人内皮细胞是MM细胞侵袭和外溢过程中的一个边界。的3整合素受体存在于内皮细胞。MM细胞粘附内皮细胞在转移过程中起重要作用。在培养中，据报道，低整合素表达率与细胞外基质组分的低粘附能力和弱细胞迁移率相关[56］.

细胞外迁移性MM转移可能与血管生成快速MM有关[46，59］.血管反流性被认为是局部复发和途中转移的预测因子[60］.

6.亲神经的黑色素瘤

结缔组织增生性MM和嗜神经型MM常在同一肿瘤中同时发生[61- - - - - -63］.肿瘤的嗜神经性特征被认为是诊断结缔组织增生性MM的重要线索。嗜神经性触变性被认为是原发MM侵袭性进展的一部分，而不是转移过程中的一个步骤。嗜神经触向性似乎与神经嵴的特定标记有关[64，65］.

7.指移性和转移性归巢

在某些情况下，转移可能仍然局限于单个器官或组织。常见的限制部位包括皮肤转移。据推测，MM转移在皮肤内的归家是，至少部分地，通过向硫移，特别是在血管肿瘤复合体中，允许小的转移灶径向皮内播散。停止向股性迁移和启动转移生长的原因仍不明确。在这个阶段，转移瘤比周围组织更容易生长。一旦细胞从原发MM分离出来，它们必须是功能独立的。这需要适应性来维持持续的生长，如自分泌生长因子的产生和其他细胞适应性的产生，以促进初级MM以外的持续生存。这一特征可能与缓慢增殖的干细胞转化为扩增率高的增殖细胞相对应。同时的或随后的阶段的特征是可能有丰富的血管生成。

8.结论

目前在MM治疗方面的许多研究都是针对转移机制的，因此了解这一过程的复杂性是很重要的。转移经常是引起困惑、不确定和困惑的话题。MM细胞沿着特定的皮肤解剖结构迁移是一个常见的特征，类似于一般生物学中的致触现象。它是原发肿瘤进展的一部分，也是产生微转移的最初步骤。参与MM细胞迁移的分子机制有助于沿着特定皮肤结构的定向趋向性进展。这些特征可能代表未来靶向治疗的目标。研究黏附分子表达和转移行为之间的相关性仍然产生了相互矛盾的结果。

可见，有些侵袭性恶性黑色素瘤缺乏转移能力，无病间隔时间延长。在这种情况下，MM患者的微分期无法区分低和高转移风险的患者组。

致谢

本文得到了Liège大学医院“科学研究基金会”的资助。没有使用其他资金来源来协助编写这份文件。作者没有与本文内容直接相关的利益冲突。作者感谢Ida Leclercq夫人出色的秘书协助。

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