文摘

上皮伤口关闭是一个复杂的生物过程,依赖于角质细胞和真皮成纤维细胞激活的协同动作重现并关闭暴露伤口。调制信息的粘附连接被认为促进细胞增殖和迁移的角质细胞在伤口。尤其是细胞桥粒,附着力复合物维护上皮完整性的关键,在伤口边缘表达下调。目前尚不清楚,然而,如何妥协desmosomal粘连会影响伤口reepithelialization,鉴于downmodulating胶粘剂强度之间需要一种微妙的平衡,允许细胞形态学变化和保持附着力允许协调角化细胞迁移表。这里,我们探索的贡献desmosomal粘连伤口愈合使用老鼠desmosomal组件补不足。我们发现补条件性基因敲除小鼠显示延迟伤口愈合相对于控制。此外,我们决定妥协,虽然损失补信息粘连,不损害角化细胞实际上增强了角化细胞迁移和增殖在体外化验。因此,补的作用在促进细胞粘附对伤口关闭至关重要。总之,这些研究表明desmosomal粘附在有效的伤口愈合的作用。

1。介绍

皮肤的一个基本方面的能力维持屏障功能是其受伤的快速反应。成人伤口愈合的关键组件包括真皮组织的收缩下的伤口,这有助于吸引伤口边缘距离,和reepithelialization,角质细胞变得激活增殖和迁移作为重现伤口入侵表(1- - - - - -3]。角化细胞显示许多不同的特点在伤口愈合过程中,包括增加大小,细长的极化形态、妥协和信息粘连,收回了角蛋白细丝(2,4,5]。此外,他们接受增强扩散几个细胞直径从伤口边缘(1,3,6]。这些变化被认为反映了表皮角化细胞的重编程的致力于伤口愈合。

信息的动态监管粘附连接,包括细胞桥粒,被认为是伤口愈合的一个重要方面。Desmosomal粘附连接最初是稳定在伤口,大概是为了促进增殖和迁移,并重新组装后在密封的上皮细胞7,8]。细胞桥粒是multiprotein信息粘附复合物所必需的维护组织的结构完整性通过中间丝状体连接网络(9- - - - - -12]。跨膜desmosomal钙粘蛋白,称为Desmogleins Desmocollins,调解添细胞之间的联系,和这些钙粘蛋白的胞质尾与Plakoglobin Plakophilins,它连接到中间丝状体通过Desmoplakin细胞骨架。最近,补tetraspan膜蛋白被确认为一个额外的成员细胞桥粒(13]。补desmosomal粘连的关键作用是证明存在的戏剧性的水泡中观察到表皮和口腔黏膜的老鼠缺乏补以及超微结构异常的观察这些老鼠的细胞桥粒。

的角色在伤口reepithelialization desmosomal粘附连接查询在体外研究的结果desmosome-deficiency个人对伤口愈合至关重要的细胞功能,如增殖、粘附、迁移。因为伤口愈合的复杂性质,然而,目前尚不清楚有什么影响细胞桥粒功能障碍会对适当的伤口修复在活的有机体内。失去desmosomal组件可能导致增强的角化细胞增殖和迁移,从而促进伤口关闭。事实上,desmosomal组件增强扩散损失在活的有机体内(13- - - - - -15)和增加细胞迁移在体外(16- - - - - -19]。此外,信号级联驱动细胞增殖和迁移受伤,如表皮生长因子受体信号,诱导细胞桥粒解散,因此细胞桥粒损失可能会通过加速促进伤口愈合的影响因素激活这些通路(17,20.,21]。另外,细胞桥粒损失可能会阻碍伤口愈合,由于缺少信息连接,使有效协调迁移上皮表或无法密封伤口。然而,desmosomal蛋白质缺乏的后果在伤口愈合没有使用一个解决在活的有机体内遗传模型,部分原因在于许多基因敲除小鼠致死表型观察菌株缺乏个体细胞桥粒组件(22]。我们通过使用规避这个问题补条件性基因敲除小鼠,我们生成的评估在表皮细胞桥粒伤口愈合的作用在活的有机体内。我们的研究揭示了一个重要的角色在有效的伤口关闭补。

2。材料和方法

动物研究都是斯坦福大学的行政委员会批准的实验室动物保健。

2.1。研究在老鼠身上受伤

角蛋白14克里尔T2老鼠培育 条件性基因敲除小鼠,保持在129 / Sv;C57BL / 6混合背景(23]。在6周的年龄,0.1毫克玉米油的它莫西芬稀释管理通过腹腔内注射小鼠连续5天。4周后小鼠麻醉与三溴乙醇(2,2,2-Tribromoethanol、σ化工公司圣路易斯,密苏里州),刮着,并受到6毫米使用真皮打孔切片活检穿孔(Miltex、纽约、PA)。伤口的面积测量每天为10天。从成人皮肤石蜡部分被标准方法处理。

2.2。免疫荧光分析

样本deparaffinized,水化,揭露了使用三部曲(细胞品牌,Rocklin, CA)在压力锅15分钟根据制造商的指示。样本然后冲洗在PBS,封锁在PBS含有5%正常山羊血清(σ化学公司),2.5% BSA(σ化学公司),和0.01% Triton x - 100(费舍尔科学、匹兹堡、PA)。部分孵化在一夜之间主要抗体 C,冲洗在PBS Tween-20(0.01%)、孵化和二次抗体和DAPI 1小时 在PBS C,洗,然后安装在Mowiol (Calbiochem,圣地亚哥,CA)。抗体用于本研究针对补(1:150;(13]),Dsg 1 (18 d4;1:100年圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA)、Desmoplakin (11-5F;1:50;的礼物,大卫·加罗德表明曼彻斯特大学,曼彻斯特,英国)Dsg1/3 (32-2D 1: 50;的礼物,大卫·加罗德表明曼彻斯特大学,曼彻斯特,英国),Loricrin (1: 500;增殖细胞核抗原(Covance,普林斯顿,纽约),1:100;圣克鲁斯生物技术),角蛋白1 & 14 (1):500;Covance)。二次抗体FITC或AlexaFluor594共轭驴anti-rabbit或anti-mouse免疫球蛋白g (1: 400;杰克逊Immunoresearch西树林、PA和表达载体,卡尔斯巴德,CA,职责)。 Fluorescence images were examined using a Leica DM6000B microscope (Leica Microsystems, Bannockburn, IL), and images were acquired using a Retiga Exi Camera (Q imaging, Surrey, British Columbia, Canada) and Image Pro 6.2 software from Media Cybernetics (Silver Spring, MD).

2.2.1。外植体测定

从野生型和皮肤外植体补−−/新生儿成长为描述(24]。至少8活检/鼠标/实验检查。

2.2.2。Transwell迁移分析

24好transwell板块(合演,康宁,纽约)涂1小时collagen-fibronectin解决方案。主要鼠角质细胞分离所述[13]。每个基因型被镀成50 000个细胞每一式三份,和24小时后细胞迁移通过transwell在4%多聚甲醛固定15 ',冲洗在PBS,结晶紫染色和0.01%。迁移细胞的数量在三个独立的计算 字段。细胞迁移的平均数量在每口井平均在三个独立的实验。

2.2.3。附着力试验

机械分离分析进行描述(25在鼠标角质细胞生长在0.05毫米钙媒体融合,然后切换到0.2毫米钙24小时。细胞数在四个不同的碎片 使用徕卡字段、一式三份 解剖显微镜(徕卡微系统)。

3所示。结果

3.1。体内Perp-Deficiency延迟伤口愈合

定义补的作用和细胞桥粒在伤口愈合中,我们分析了伤口reepithelialization在活的有机体内使用Perp-deficient老鼠。我们生成的群6控制和条件补基因敲除小鼠( ;fl=液氧)表达K14CreER转基因,允许删除的补轨迹在表皮上引入它莫西芬。免疫组织化学证实补表达式被成功地废除了在大多数这些老鼠它莫西芬注射后4周(图1(一))。具体来说,~ 70%的小鼠表现出高效补消融在表皮(> 90%),而另一~ 30%显示不太有效的补损失表皮(> 50%)。分析这些老鼠的皮肤显示特定的表皮的变化K14CreER; 老鼠相比,控件(数字1 (b)- - - - - -1 (e))。例如,我们指出增加扩散基底细胞的百分比K14CreER; 老鼠相比,控件(数字1 (c),1 (d)),类似于观察本构补基因敲除小鼠。此外,这种增强扩散导致的扩张皮肤分化标记染色(图1 (e)),尽管没有明显的畸变在皮肤的分化模式K14CreER; 老鼠比控制。偶尔的水泡也被观察到K14CreER; 老鼠,因此,我们发现细胞桥粒功能受损的皮肤K14CreER; 老鼠用溶解度测定(图1 (f))。这个试验依赖于事实desmosomal形成稳定复合物只能随着离液序列高的代理,而组装不当desmosomal组件可以由非离子去污剂可溶性Triton x - 100。我们发现Desmoglein 1和Plakoglobin显示增强的特里同x - 100溶解度的皮肤K14CreER; 小鼠皮肤控制老鼠相比,急性删除确认补导致受损细胞桥粒形成类似于观察本构 老鼠(13]。

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图1
急性删除补导致细胞桥粒缺陷。(一)补免疫组织化学控制的皮肤样本( ),K14CreER; 小鼠4周后三苯氧胺注入。(b))的分析控制( ),K14CreER; 小鼠4周后他莫昔芬注射, 和 放大。(c)的平均百分比图显示PCNA阳性细胞在基底细胞层的控制( ),K14CreER; 小鼠4周后三苯氧胺注入。图代表了小鼠的平均3从每个单独的字段4 + /−SEM。统计学意义是决定使用Mann-Whitney测试 。(d)代表形象的增殖表皮基底层的测量PCNA免疫染色的控制( ),K14CreER; 小鼠4周后三苯氧胺注入。(e)免疫荧光分析分化标记控制( ),K14CreER; 小鼠4周后三苯氧胺注入。角蛋白14、角蛋白1和Loricrin马克基底,尖尖的,分别和颗粒层。DAPI标记核。(f)溶解度Dsg1和Pg /免疫印迹分析K14CreER; 或控制(K14CreER;补+ / +老鼠的皮肤。特里同x - 100可溶性和尿素分数。Gapdh和角蛋白14作为海神加载控制x - 100和尿素分数,分别。比例尺为面板(a, b)(右列),(d)和(e) = 。比例尺为面板(b)(左列)= 。

伤口reepithelialization化验,我们受到老鼠Perp-deficient和控制军团完整皮肤厚度打孔切片。服用它莫西芬的实验研究K14CreER; 老鼠,而控制服用它莫西芬组组成K14CreER;补+ / +, ,和 老鼠以及未经处理的 , ,K14CreER; ,和K14CreER; 老鼠。四个6毫米拳进行每一个鼠标,和伤口的大小是衡量每天大约10天来确定伤口闭合的速度。我们发现老鼠缺乏补上皮间表现出延迟伤口愈合相对于控制,强调补在伤口愈合过程的重要性(数字2(一个),2 (b))。

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图2
的损失补延迟伤口愈合在活的有机体内。(一)代表的照片背皮肤轴承伤口在研究的开始和完全关闭伤口的研究。(b)图显示所有伤口的平均面积作为时间的函数post-biopsy。结合控制: 伤口在16个老鼠。K14CreER; 老鼠: 伤口在8老鼠。误差线代表了SEM。使用方差分析确定统计学意义 。

进一步检查伤口愈合过程的军团,组织学分析网站控制和横向的伤口K14CreER; 老鼠进行1、5、7、10天受伤后(图3数据未显示)。这些分析表明,虽然reepithelialization通常接近完成控制老鼠的第五天,上皮细胞并没有完全在伤口的迁移K14CreER; 老鼠(图3 (c))。此外,通过7天,许多控制老鼠的伤口不仅完全reepithelialized但已经恢复正常表皮架构(数据未显示)。相比之下,在K14CreER; 老鼠,角化细胞迁移在伤口,但还没有形成一个完整的皮肤层厚度由第七天(数据没有显示)。第十天,两组小鼠表现出完全reepithelialized伤口(图3 (d))。这些数据加强我们观察在宏观层面上,补损失延迟伤口愈合后皮肤的损伤。

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图3
受伤的K14CreER; 老鼠展览reepithelialization延迟。(a)漫画素描描绘在伤口愈合过程中发生的不同阶段。黑色虚线标记表皮与真皮之间的边界。黑色虚线框与角化细胞迁移的划定区域,如面板(c)所示。红色虚线框代表地区完全封闭伤口,如面板(d)所示。EP意味着表皮和d,真皮。(b)代表H&E-stained部分的伤口tamoxifen-injected控制( ),K14CreER; 老鼠1天受伤。(c)代表H&E-stained部分的伤口tamoxifen-injected控制( ),K14CreER; 小鼠5天受伤。上皮细胞迁移表列出的黑色虚线。(d)代表H&E-stained部分封闭伤口从tamoxifen-injected控制( ),K14CreER; 老鼠受伤后10天。盒子的尺寸(b)和(c)是由伤口的边缘,脂carnosus标记的。
3.2。伤口愈合过程中动态变化Desmosomal蛋白表达野生型和Perp-Deficient老鼠

desmosomal组件Desmoplakin报道表现出减少表达在角化细胞迁移的前缘伤口在角化细胞刮伤化验和受伤的表皮(8]。然而,附着力更遥远的上皮细胞之间仍然完好无损,这大概是为了让协调组织的迁移。检查变化desmosomal蛋白定位在伤口愈合的阶段和确定这些模式是如何影响没有补可能提供一个线索如何补和潜在的细胞桥粒参与伤口关闭。我们研究了补的表达模式和desmosomal组件Desmoglein 3/1 (Dsg3/1)和Desmoplakin (Dp)受伤后在不同的时间在活的有机体内前沿,以确定他们的表达,更多的内部地区伤口。分析样本的控制老鼠1天邮报透露补膜染色和减少受伤Dsg3/1前缘附近的表皮上皮的舌头比受伤(数字4(b),4(c),4(f)和4(g))。第五天,补的表达和Dsg3/1成为统一整个迁移上皮第十天,所有desmosomal组件恢复的表达水平与观察到的表皮(数据没有显示和数据4(d)和4(h))。Dp的表达模式变化类似于其他组件(数据没有显示)。这些数据支持了这样的观点,即细胞桥粒蛋白表达下调前缘附近在伤口愈合过程的初始阶段,但很快就恢复,可能提供粘合强度上皮细胞迁移。类似的模式观察伤口K14CreER; 老鼠,这表明总中断desmosomal组件定位到质膜不提供一个解释延迟伤口关闭观察Perp-deficient老鼠(数字4(我)4(p))。我们注意几个孤立的迁移细胞表达补伤口愈合实验期间,可能反映不完整的补删除interfollicular表皮干细胞的或凸起。然而,细胞的数量表达补是最小的,因此不太可能显著影响我们的结果。我们观察到的重要的是,任何不完整的删除可能会导致低估程度的表型。


图4
角化细胞迁移在伤口边缘显示desmosomal蛋白表达减少。(一)——(d)免疫荧光图像补表达式的上皮细胞在不同时间点控制老鼠受伤。冲黄线代表之间的边界角化细胞迁移和底层真皮。3/1 (e) - (h) Desmoglein表达在不同的时间点在控制老鼠(tamoxifen-injected后受伤 老鼠)。(i) - (l)的免疫荧光图像补表达在上皮细胞在不同时间点后受伤K14CreER; 老鼠。(m) - (p) Desmoglein 3/1表达在不同的时间点后受伤K14CreER; 老鼠。DAPI标记核。箭头表示细胞减少desmosomal蛋白质染色。规模(a) = 、规模(b) = ,在(c)和规模酒吧= 。
3.3。的损失补伤口Reepithelialization期间不能提高增殖或凋亡

有缺陷的伤口关闭可能反映角化细胞增殖的变化。具体来说,增强细胞增殖几个细胞直径与伤口reepithelialization(页边距3]。因此我们检查是否延迟伤口愈合中观察到没有补可归因于减少细胞增殖在伤口附近和保证金为Ki67染色,增殖标记。受伤的区域控制皮肤展览Ki67-positive细胞分散在积极划分基底层(图5(a))。受伤后的一天,Ki67-positive细胞被发现在该地区近端伤口边缘(图5(b))。然而,在第五天,上皮表迁移整个伤口表达一些Ki67-positive细胞(图5(c))。第十天,Ki67-positive细胞观察整个愈合上皮的基底层,如表皮受伤(图5(d))。Perp-deficient老鼠分析后,我们发现没有明显降低的水平Ki67-positivity受伤后相对于控件(数字5(e) -5(h))。我们也进行裂解半胱天冬酶3在天染色1,3,5,和10受伤后确定是否有损耗的细胞没有补,可能导致延迟伤口愈合,但我们发现没有明显的细胞凋亡在老鼠的基因型(数据没有显示)。因此,改变水平的增殖或凋亡没有出现在Perp-deficient老鼠占延迟伤口愈合。


图5
角化细胞迁移缺乏补不改变扩散在活的有机体内。(一)——(d)代表的图像Ki67染色的部分伤口在不同时间点后损伤控制( 老鼠)。(e) - (h)代表图像Ki67染色的伤口K14CreER; 老鼠。黄色虚线包围着上皮。DAPI染色细胞核。箭头表示Ki67阳性细胞。比例尺= 。
3.4。补损失破坏信息附着力,增强角化细胞迁移

在细胞迁移提供了另一个潜在的机制缺陷妥协伤口愈合,我们下一个评估补损失角化细胞活性的影响。首先我们确认补损失导致信息粘连可论证的缺陷在体外迁移,我们计划模型,使用机械分离测定。这个实验需要诱导细胞桥粒形成的角化细胞,分离的上皮表使用dispase组织培养皿,和孵化这些表在摇动25]。碎片的数量发布提供了一个定量测定细胞间的粘合强度和上皮的完整性。我们发现Perp-deficient角质细胞确实是少比野生型角化细胞粘附,反映在增加片段看到后机械分离(图6(一))。

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角化细胞显示增强的迁移能力在体外。(一)对野生型和执行机械分离测定 角化细胞层。每4细胞碎片的数量 字段数和平均。图表显示三个独立实验的平均值进行了一式三份,误差代表+ /−SEM。(b) transwell迁移试验被用来评估潜在的野生型和迁移 角化细胞。代表的形象迁移细胞与结晶紫染色。(c)细胞迁移的数量在3 字段数和平均。代表三个独立实验的平均结果+ /−SEM。野生型和(d)代表相衬显微镜的图像 外植体。红色虚线框代表区域(f)。(e)的平均地区10天后野生型和产物 外植体中量化图。野生型: 。 : 。误差线代表了SEM。(f)扩大相差的图像区域盒装在红色面板显示野生型和(d)补−−/外植体。统计学意义是决定使用学生的未配对 以及 , , 。

我们下一个使用两种不同的方法来检查补的作用在调节角化细胞迁移。我们首先检查细胞迁移使用transwell过滤试验利用先前证明Plakoglobin-deficient细胞显示增强的能动性(26]。野生型和补−−/角化细胞生长在参议院的transwell运动性盘子,48小时后,他们的迁移能力评估通过测量细胞的数量穿越这个过滤到一个较低的腔涂层胶原IV和纤连蛋白。使用这种方法,我们发现补损失不妥协细胞迁移,而是增加(数据6 (b)和6 (c))。我们也评估迁移能力的一个完整的上皮表使用体外外植体培养分析穿孔从小鼠皮肤活检的讲究的在体外并从外植体测量细胞的产物,作为细胞的行为模型在伤口的边缘24]。我们培养新生皮肤从野生型或本构的打孔切片 老鼠和监控的角化细胞向外迁移的“受伤”边缘活检。符合transwell化验,这些实验证明Perp-deficiency导致一个增强的结果相对于野生型老鼠,表明细胞迁移并不是缺陷,而是增强,在没有补(数字6 (d)和6 (e))。因此,在迁移一个缺陷本身不考虑延迟伤口愈合Perp-deficient表皮观察。然而,有趣的是,似乎是有质的区别的角化细胞迁移没有补。具体来说,尽管进一步迁移,迁移的前缘床单的 外植体显示混乱的边界,与彼此分离的细胞和单个细胞凌日。这种表型与野生型外植体中观察到,在角化细胞出现完全有凝聚力和移动协调上皮表(图6 (f))。这种混乱,这是大概的一个直接结果和信息粘附在受损补空细胞,可能有助于伤口愈合受损在活的有机体内,协调移民被认为是有效的伤口reepithelialization所必需的。

4所示。讨论

伤口愈合后的再生上皮屏障功能对预防脱水和感染至关重要(27]。上皮伤口愈合是一个复杂的过程,依靠协调激活成纤维细胞调节真皮收缩和角化细胞负责reepithelialization伤口以及这些隔间之间的通信2,3]。差异化的角化细胞深刻改变,允许他们增殖和迁移的重修的伤口。一个明显的变化是削弱信息粘附在伤口的前缘。尽管信息的动态调节粘附连接像细胞桥粒被建议为伤口愈合有关,这些复合物的贡献reepithelialization有效的伤口在活的有机体内尚未阐明基因。这里,我们查询的作用desmosomal粘附在上皮伤口关闭连接使用条件基因敲除小鼠缺乏desmosomal组件补。我们观察到一个清晰的延迟伤口愈合没有补,强调补的重要性和潜在的细胞桥粒功能在表皮细胞有效的伤口缝合在活的有机体内。

因为伤口愈合依赖角化细胞增殖和迁移,观察到的延迟伤口愈合没有补在这些流程可能反映了赤字。然而,我们发现,角化细胞缺乏补不显示缺陷扩散,此外,比野生型角化细胞迁移。这种表型是一致的与其他研究证明细胞桥粒组件,包括PKP1 PKP3, Pg,DP,不能影响扩散但增加移民,在刮伤化验或transwell化验(16,18,19,26]。而不是严格影响细胞运动的速度,有缺陷的附着力补空细胞会阻碍迁移表移动的能力有效地协调运作,从而可能导致延迟伤口关闭在活的有机体内。这个概念是一致的无组织的细胞前缘的伤口在外植体化验我们执行。

细胞桥粒的能力赋予力量和弹性皮肤依赖他们的角蛋白中间丝连接网络。分析角蛋白的老鼠缺乏支持中间纤维是重要的概念有效的伤口愈合。具体来说,损失角蛋白17导致延迟伤口愈合使用老鼠胚胎截肢系统(28),和失活的伙伴角质6会损害部分厚度的关闭伤口在成年老鼠29日]。这些发现符合观察角蛋白诱导6、16、17迅速发生反应损伤皮肤伤口边缘(28]。鉴于角蛋白中间丝之间的紧密联系网络和细胞桥粒,有可能会影响细胞桥粒的角蛋白基因敲除小鼠,他们的损失将导致观察到的延迟伤口愈合(30.,31日]。

突变基因编码desmosomal组件或desmosomal成分的自身抗体的生产已经与一些人类疾病有关。中发现的突变PKP1 DSG1, PG,或DP引起症状典型的外胚层发育不良,而抗体desmosomal蛋白质诱导寻常天疱疮或天疱疮Foliaceus,伴随着水泡在口腔黏膜和/或皮肤32,33]。病人轴承的突变PKP1显示慢性侵蚀和过度scale-crust创伤后,显示赤字在伤口愈合18]。这些患者的伤口完全愈合的能力可能是由于缺陷desmosome-mediated附着力。了解细胞桥粒参与伤口愈合过程可能导致改善这些患者的治疗方法。

我们研究补和上皮细胞桥粒伤口愈合的作用对其他生物过程产生影响,尽可能多的事件发生在伤口愈合非常重要在其它场合。特别是,伤口愈合模拟转换发生在一个关键发育和肿瘤发生的过程,epithelial-mesenchymal过渡或EMT (34]。与这个想法一致,蛞蝓,basic-helix-loop-helix转录阻遏所需EMT的某些特征,对伤口愈合(已被证明是重要的35]。蛞蝓对伤口至关重要的培养的外植体,和蛞蝓超表达诱发细胞桥粒解体,细胞迁移,加速伤口愈合的角化细胞(21,35,36]。因此,研究细胞桥粒的动力学行为在伤口愈合可能有助于阐明通路参与发展和癌症。

我们的研究强调了补的作用有效的伤口缝合。不仅是细胞桥粒解体可能重要的前沿在伤口愈合的伤口,但完整的desmosomal功能可能也很重要,适当的伤口闭合,潜在的有效迁移的上皮。这些数据表明,精确的空间和时间的监管desmosomal复合物可能是伤口愈合的关键。未来调查的信号调节细胞桥粒动力学将提供进一步的洞察伤口愈合和癌症。

确认

作者要感谢Desmoplakin和大卫·加罗德表明Desmoglein 3/1抗体。他们要感谢瑞秋Dusek和安东尼奥罗的批判阅读手稿。这项工作是支持的NCI VGB (1 f1ca119944-01),美国国立卫生研究院,LDA (1043026 - 101 pabba和1043026 - 100 - pabfr),为外胚层发育不良和国家基础LDA (nf)。