一个假设有关的潜在参与细胞凋亡和皮肤棘层松解神经酰胺诱导天疱疮自身抗体

文摘

自身免疫性疾病影响到超过5000万的美国人,从而导致重大的医疗成本。大多数自身免疫性疾病发生零星;然而,流行天疱疮foliaceus (EPF)是一种自身免疫性皮肤病本地化特定的地理位点。EPF和相关疾病寻常天疱疮(PV)和天疱疮foliaceus (PF),特点是皮肤损伤和自身抗体分子上发现表皮角化细胞。EPF的变种的病人从El Bagre自治区哥伦比亚、南美,最近据报道不同于先前描述基因座在巴西和突尼斯流行病学和免疫。PF和EPF, El Bagre自治区EPF病人表现出向desmoglein-1自身抗体,细胞粘附分子维护上皮完整性的关键。协会的El Bagre自治区EPF发现阳光照射,紫外线照射也会加剧症状在PV, PF和EPF。我们的假设是:(1)通过改变自身抗体产生病理神经酰胺代谢中有针对性的角化细胞,导致细胞凋亡和/或细胞死亡和皮肤棘层松解,但只有当超过细胞的神经酰胺代谢能力,和(2)凋亡反应改变神经酰胺代谢是发起和/或加剧了其他代理,增加神经酰胺水平,如细胞因子、紫外线照射和衰老。

1。介绍

有超过5000万的美国人患有自身免疫性疾病。由于慢性的性质这组疾病,其治疗结果在一个巨大的医疗成本以及严重的减少影响个体的生活质量。天疱疮是一种少见的自身免疫性皮肤病表现为上皮水泡和皮肤棘层松解。寻常天疱疮(PV)水泡发生在粘膜组织和皮肤的损伤而天疱疮foliaceus (PF)展览本地化suprabasal表皮。主要致病PV自身抗体识别desmoglein——(Dsg) 3、一个desmosomal钙粘着蛋白表达在粘膜和表皮。PF抗体主要是指向Dsg-1,另一个细胞粘附分子的关键维护上皮的完整性。大多数自身免疫性疾病,包括光伏和PF,发生零星和广泛分散。然而,流行天疱疮foliaceus (EPF)代表一种自身免疫性疾病,仅限于一个定义良好的地理区域(了1,2]),如巴西,或者如下综述,El Bagre自治区在南美洲哥伦比亚(3]。这个El Bagre自治区EPF也是以acantholytic皮肤损伤和自身抗体Dsg-1 (3- - - - - -5]。然而,的机制在患者的血清自身抗体发现El Bagre自治区EPF,以及光伏,PF, EPF,导致皮肤溃烂的水泡典型的天疱疮在很大程度上是未知的。

2。El Bagre自治区特有的天疱疮Foliaceus (EPF)

小说的变体EPF的病人从周围E1 Bagre自治区南美洲哥伦比亚,最近被Abreu-Velez和同事确认3]。这个EPF的焦点是不同于先前描述EPF焦点在巴西和突尼斯流行病学和免疫。因此,患者El Bagre自治区EPF通常从40到60岁的男性(一些绝经后妇女)和症状往往与多种天疱疮,但没有相应的恶性肿瘤(3]。自身抗体概要的El Bagre自治区EPF病人不同于巴西的EPF形式,患者也被称为岛selvagem(见下文)。与其他EPF疫源地以及PF、El Bagre自治区疾病的特点是皮肤损伤,角化过度、棘皮症,皮肤棘层松解。免疫荧光的研究表明,这些患者的血清具有自身抗体识别抗原(s)的角化细胞细胞表面产生典型的表皮细胞间染色(4]。大约三分之二的E1 Bagre自治区EPF病人表现出一种局部皮肤;然而,三分之一开发一个更严重的形式表现为系统性红斑狼疮症状相似。也似乎是遗传因素,这种疾病的发展,因为某些民族素质获得E1 Bagre自治区EPF。另一方面,环境因素的参与发展的El Bagre自治区EPF建议的限制地理(EPF仅限于个人生活在周边地区E1 Bagre自治区)以及一些病人转换从系统性疾病的局部形式后,从该地区(3]。额外的证据,一个环境参数是找到一个强大的协会之间的日照量和疾病的发展3]。然而,引发疾病的诱发因素(s)是未知的。

3所示。El Bagre自治区EPF的免疫特性

间接免疫荧光法(El Bagre自治区EPF血清)在人类皮肤部分揭示了细胞间的染色在所有患者中,一些EPF血清也显示与基底膜反应区(4]。从内部控制大约10%的个人,但不是来自外部,流行区还演示了在细胞间的免疫反应性。免疫沉淀反应和免疫印迹分析表明,EPF自身抗体识别的抗原comigrated(通过凝胶电泳)与Dsg-1 desmoplakin, envoplakin, periplakin;研究使用baculovirus-expressed desmosome-associated蛋白质显示,这些患者拥有抗体识别Dsg-1, envoplakin, periplakin [6]。Dsg-1代表患者的自身抗体的重要抗原岛selvagem [7);然而,这项研究[6)表现出不同的免疫反应性在El Bagre自治区EPF与福戈selvagem。这些结果再次指出,厄尔Bagre自治区EPF小说代表了疾病的变体。然而,承认Dsg-1的机制,或其他抗原,导致观察到的细胞凋亡(8,9),病变发展EPF(不知道1]。

4所示。天疱疮和细胞凋亡,Apoptolysis和肿瘤病

虽然感激,有明显的细胞凋亡在天疱疮,有争议关于细胞凋亡是否之前需要和/或皮肤棘层松解(了10])。最近的证据表明,在其他过程,例如肿瘤病[11),细胞收缩,这一过程被称为apoptolysis(了12]),参与皮肤损伤的发展,凋亡细胞死亡显然也有助于皮肤棘层松解。事实上,许多调查人员报告的能力还存在apoptosis-activated抑制剂抑制皮肤棘层松解在体外和在活的有机体内天疱疮,被动转移小鼠模型((11和了12])。另一方面,似乎有一些机制的差异从不同的患者自身抗体引起的细胞死亡。因此,Grando和他的同事们(11]发现两个子集的PV自身抗体:一个子集,细胞死亡似乎主要由caspase-dependent过程(尽管calpain也涉及),和其他calpain启动细胞死亡(尽管还存在也造成)。

文献中的数据表明,天疱疮血清能够引发治疗角化细胞脂质代谢。基于深入了解神经酰胺和鞘脂类代谢和细胞凋亡的神经酰胺作为调停人的角色多细胞系统(了13,14])以及数据在文献中,我们假设天疱疮自身抗体导致lesional病理学通过改变鞘磷脂代谢导致神经酰胺水平升高,通过细胞凋亡(图触发细胞死亡1)。此外,我们假设这个过程加剧了在影响神经酰胺代谢角质细胞暴露于其他代理,如细胞因子、紫外线(UV)辐照(见下文)。这个假设是一个新颖的解释数据和可能提供一种机制的自身抗体导致细胞死亡和凋亡,肿瘤病apoptolysis。

图1

新创 神经酰胺代谢。神经酰胺产生通过丝氨酸palmitoyltransferase (SPT)和神经酰胺合成酶(cer),或从鞘磷脂通过鞘磷脂酶(SMase)和凋亡。反过来,神经酰胺代谢是通过多种机制,包括葡糖神经酰胺合成酶(GCS)、ceramidase (CDase)鞘氨醇激酶(SphK)和鞘磷脂合成酶(SMS),神经酰胺代谢使细胞生存。

5。神经酰胺作为抗增殖,Proapoptotic信号

皮肤天然保湿因子是众所周知的结构组件,帮助表皮形成的透水性屏障(了15])。然而,神经酰胺也可以作为脂质第二信使。大约二十年前,研究人员开始报道某些细胞因子的能力和其他信号激活神经磷脂酶,一种酶,这种酶水解鞘磷脂形成神经酰胺和磷酰胆碱(了16])。此外,使用合成的神经酰胺模仿sphingomyelinase-activating代理的影响,研究人员证明的能力,这种脂质作为信号分子,调节许多重要的影响。其他的研究表明,神经酰胺可以通过生成新创通路由丝氨酸palmitoyltransferase(图1),例如,在化疗药物反应(了13])。通常,这些增加的神经酰胺与增长逮捕、分化、衰老、凋亡,已被证明在许多细胞类型(了17),包括角化细胞(18,19]。特别是神经酰胺在许多细胞压力可以引发细胞凋亡(了17])。

有趣的是,hyperproliferative癌细胞通常能够避开代理引发的细胞凋亡,增加神经酰胺通过利用多个代谢酶减少神经酰胺低于临界水平(了20.])。作为一个例子,在耐多药细胞酶葡糖神经酰胺合成酶(GCS)、glycosylates化疗药物引起的神经酰胺的生产葡糖神经酰胺(图1和了11]),是升高的。GCS转换非细胞耐药的过度表达,而减少gc水平耐药细胞反义结构变化敏感的表型(21,22]。这种酶似乎也保护角化细胞免受ceramide-induced压力/凋亡神经酰胺转化为葡糖神经酰胺(23]。同样,迅速转化细胞(SV40-transformed人类肺成纤维细胞)表现出增强的鞘磷脂合成酶活动(24]。鞘磷脂胆碱headgroup从磷脂酰胆碱神经酰胺合成酶转移生成鞘磷脂和甘油二酯(图2),从而减少神经酰胺水平。ceramidase神经酰胺也能被代谢,鞘氨醇水解神经酰胺,激活,例如,通过生长因子(例如,25])。总的来说,鞘氨醇抗增殖和/或proapoptotic,也就是说,诱发类似的效果,神经酰胺(了26])。另一方面,鞘氨醇可以磷酸化产生鞘氨醇1-phosphate由鞘氨醇(S1P)激酶(其中有两种亚型,鞘氨醇激酶1和2)。S1P可以作为第一信使的绑定到一个家庭GTP-binding protein-coupled受体,细胞S1P受体,但也可能信号(了27])。在大多数情况下,S1P介导细胞增殖反应和/或细胞生存(27],ceramidase的联合活动和鞘氨醇激酶可能占观察到在某些细胞类型某些ceramide-elevating代理商增加扩散。因此,任何代理,增加神经酰胺水平可能会启动一个或多个细胞神经酰胺代谢途径,努力减少神经酰胺和保护自己免受脂质信号的凋亡效应。事实上,1,25-dihydroxyvitamin D₃刺激神经磷脂酶的激活,这将增加神经酰胺生产,似乎不诱导细胞凋亡,因为concominant代S1P [28),这在人类角质细胞S1P报道是prodifferentiative(例如,29日])。相比之下,如果神经酰胺水平上升超过临界阈值,也就是说,上面的水平可以通过各种神经酰胺代谢途径代谢细胞凋亡可能是预期的结果。

图2

鞘磷脂合成酶。鞘磷脂合成酶的催化反应(SM合成酶)导致减少神经酰胺和甘油二酯和鞘磷脂水平的增加。报告phosphatidylcholine-specific磷脂酶C抑制剂D609还能抑制鞘磷脂合成酶活性。

6。天疱疮和神经酰胺

Seishima et al。30.)调查的影响光伏自身抗体在DJM-1细胞信号过程,鳞状细胞癌细胞系。这些作者发现,除了天疱疮患者的免疫球蛋白增加甘油二酯来自磷脂酰胆碱的水平。这种增长是没有激活的结果phosphatidylcholine-hydrolyzing磷脂酶D,导致磷酰胆碱的释放,可以抑制D609。此外,preadsorption Dsg-1和3的免疫球蛋白预防信号效应(30.]。斯坦利和他的同事们认为自身抗体Dsg-1或者3天疱疮疾病可以产生水泡,与病变的位置依赖这两个分子的分布在不同的上皮细胞(31日]。因此,针对这两种抗体desmosomal组件应该产生类似的效果,和anti-Dsg抗体存在于PV, PF,或EPF,包括El Bagre自治区EPF,同样会触发信号事件引发的PV血清自身抗体。Seishima等人建议天疱疮自身抗体激活phosphatidylcholine-specific磷脂酶C (30.];然而,还没有等酶已被纯化和/或克隆哺乳动物。此外,它已被证明,D609抑制鞘磷脂合成酶(24,32)除了(或相反)的报道phosphatidylcholine-specific磷脂酶c。如前所述,鞘磷脂胆碱headgroup从磷脂酰胆碱神经酰胺合成酶转移形成甘油二酯和鞘磷脂(见上图,图2)。因为磷脂酰胆碱是“消费”,生成甘油二酯酶,很难区分鞘磷脂合成酶的活性和假想的phosphatidylcholine-specific磷脂酶C没有监控鞘脂类代谢。因此,天疱疮的自身抗体激活神经磷脂酶生成神经酰胺(和释放磷酰胆碱),这个神经酰胺代谢由鞘磷脂合成酶(降低磷脂酰胆碱和增加甘油二酯)与观察到的结果一致。

神经酰胺的可能参与皮肤损伤的病理学观察协会也符合El Bagre自治区EPF疾病与某些环境因素如日晒(3]。阳光照射也被报告为一个PV的加剧因素,PF,岛selvagem(例如,33,34)(见下文)。众所周知,紫外线辐照提高神经酰胺水平在角化细胞19,35),许多细胞压力在其他细胞类型(了36]),这表明自身抗体本身可能不是没有一些额外的微扰的细胞致病。事实上,亲戚的El Bagre自治区EPF患者已经观察到EPF抗原具有免疫反应性,以免疫沉淀反应,免疫印迹5,6)和酶联免疫吸附试验(ELISA) [37),然而,这些人没有疾病的证据(3,37]。类似的现象一直在观察岛selvagem(巴西EPF) [38岛),此外,selvagem自身抗体也被绑定到口腔黏膜但不引起病变的形成(39]。另一方面,细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF -),(il - 1)及干扰素(干扰素),是所有已知的提升神经酰胺水平([40和了41,42])和存在病变的自身免疫性皮肤病(43- - - - - -45]。因此,环境因素,提高这些药物的数量可能导致自身抗体的细胞扰动导致病理。事实上,Puviani et al。8)表明,天疱疮血清含有高水平的Fas配体(FasL)。FasL也是一个著名的神经酰胺生产通过鞘磷脂酶活化剂活化(了41),可能压力角化细胞充分,他们可能无法代谢神经酰胺低于凋亡水平。如果神经酰胺不能低于一定的水平降低,以角化细胞会引发凋亡,一直看到anti-FasL-treated培养角质细胞(46),在天疱疮acantholytic病变(了10])。最后,王et al。47]证明了复制衰老增强天疱疮的凋亡效应自身抗体。神经酰胺水平,升高在衰老48,49),提供另一个在天疱疮神经酰胺和凋亡细胞死亡之间的联系。因此,我们假设的自身抗体,或许FasL [8,50),和/或其他细胞因子,在天疱疮血清增加神经酰胺水平和与其他细胞压力,如日晒和年龄,提高神经酰胺足以引发细胞凋亡。

7所示。神经酰胺作用的可能机制

问题是:如何神经酰胺作为信号诱导细胞凋亡和其他细胞反应?脂质第二信使是进一步研究,它已成为明显的影响多种酶和蛋白质,直接或间接地发挥作用。作为一个例子,神经酰胺和ceramide-stimulating应力已知激活增殖蛋白激酶,p38(例如,51- - - - - -53])。p38的激活也被观察到在角化细胞治疗天疱疮血清(12),提供另一种可能的天疱疮和神经酰胺之间的联系。神经酰胺也已被证明能够激活蛋白磷酸酶和蛋白激酶,所谓ceramide-activated蛋白激酶确认为激酶抑制ras (ksr)(综述(13])。此外,神经酰胺或其磷酸化代谢物神经酰胺1-phosphate,似乎调节酶的活动参与某些基因的选择性剪接产生微分拼接产品,如caspase-9 (proapoptotic酶)和Bcl-xL(凋亡中介)(54]。结果是更高层次的proapoptotic接头形式的这些蛋白质(Bcl-xS和caspase-9L) (54]。神经酰胺也会影响多个蛋白质参与凋亡通路,包括一种蛋白激酶(凋亡,prosurvival蛋白质所抑制的神经酰胺动作)和组织蛋白酶D,溶酶体蛋白酶参与细胞凋亡等(了55])。此外,神经酰胺抑制线粒体功能(14),从而提高线粒体pathway-mediated细胞凋亡(了14])。因此,神经酰胺功能通过多种机制作为proapoptotic手机信号在许多细胞类型包括角质细胞。此外,神经酰胺及其代谢产物也可能在炎症中发挥作用(了56])。

虽然神经酰胺似乎函数通常作为抗增殖和/或antisurvival (proapoptotic)信号分子,有新兴的证据表明,神经酰胺生成的细胞定位可能影响最终的细胞反应(了17,57])。例如,过度的细菌SMase线粒体,但不是细胞质,高尔基体,内质网,等离子体膜,或核,引发细胞凋亡在乳腺癌MCF7细胞(58]。除了划分的影响,不同的神经酰胺的物种,具有不同的长度从16到24个碳脂肪酸,似乎有不同的信号的作用。CerS1-5有五个神经酰胺合酶亚型,对于各种神经酰胺物种的形成有截然不同的特异性与不同碳长度(综述[17])。CerS6击倒,产生16含碳神经酰胺(C16-ceramide),细胞凋亡内质网应激和超表达这种酶预防ER压力和促进鳞状细胞癌肿瘤的生长在活的有机体内(59]。另一方面,过度的CerS1(形成C-18神经酰胺)抑制肿瘤形成,表明不仅神经酰胺的生产,而且生成的物种是很重要的。

8。假设

我们提出的想法,天疱疮自身抗体,在绑定dsg,触发鞘磷脂水解伴随着相应的刺激鞘磷脂合成酶活性(图3),如细胞试图减少proapoptotic神经酰胺。如果细胞足够有效,没有神经酰胺或鞘磷脂水平可能发生的变化,尽管磷脂酰胆碱含量的减少和增加磷酰胆碱释放和diacyl-glycerol数量预计将。在这种情况下,皮肤棘层松解和其他特征的天疱疮不会观察到尽管抗血清来绑定dsg的能力。的确,这需要绑定的自身抗体之间的交互和额外的神经酰胺代谢的变化可能是一个原因anti-Dsg抗体没有伴随疾病的低水平在El Bagre自治区地区的一些人(37和福戈selvagem61年),以及非致病性的抗体中观察到一些天疱疮患者(了62年])。我们还假设coincubation天疱疮血清的角化细胞和细胞因子,如FasL,或天疱疮的结合血清和紫外线照射,会导致增强的神经酰胺水平相对于单独的任何代理。因为这些组合将压倒细胞代谢的能力天疱疮sera-induced神经酰胺的生产,我们也预计,细胞因子和紫外线协同作用与天疱疮自身抗体刺激标记的细胞凋亡和细胞死亡。与这个想法一致,抑制一些细胞因子的作用,特别是FasL和TNF -在实验模型中,可以抑制皮肤棘层松解的天疱疮(了12),新TNF -的有益的行动阻止生物制剂的病人也被报道(63年,64年]。此外,众所周知,紫外线照射恶化天疱疮(11]。同样,之间有明显的联系,阳光照射和El Bagre自治区EPF (3]。认为紫外线诱发神经酰胺生产,至少部分地补偿神经酰胺间隙的增加是由田和他的同事们发现,报告(以抽象的形式),击倒ceramidase水平(60]和孵化N-acyl-ethanolamine(美国)化合物抑制酸性和中性ceramidases进行宣传角化细胞UV-induced凋亡(65年]。这些作者还显示,NAE-hydrolyzing酶的抑制,美国酰胺水解酶、脂肪酸酰胺水解酶,和NAE-hydrolyzing酸酰胺酶,进一步加剧了紫外线辐射的影响。美国国家化合物是自然发生的增加与细胞压力包括紫外线照射和xenotoxics;因此,增强na的生产,以及减少ceramidase活动/表达紫外线,可以显著影响神经酰胺间隙(65年]。应该注意,表皮已被证明表达所有五个已知ceramidase亚型,与一些本地化的基底层和其他人的区别隔间(66年]。另外,碱性(aCER1)和酸(AC) ceramidases升高期间调节细胞外calcium-induced角化细胞分化和似乎钙调节细胞分化的影响67年]。因此,表皮ceramidases显然是至关重要的生理学和也许还病理生理学,都可能降低神经酰胺水平,为生产提供鞘氨醇(S1P60]。

图3

35 新创 19 60 60 56 假设参与天疱疮的角化细胞鞘脂类代谢反应的自身抗体。我们的假设是天疱疮自身抗体绑定dsg导致鞘磷脂酶的激活(SMase)产生神经酰胺和磷酰胆碱。为了生存,角质细胞激活鞘磷脂合成酶(SM合酶)。结果是增加磷酰胆碱和甘油二酯水平和磷脂酰胆碱的减少。刺激细胞代谢的能力压倒神经酰胺,如细胞因子或紫外线(UV)光(或衰老),提高神经酰胺水平,提出了允许病理皮肤损伤的表现。注意,紫外线增加神经酰胺至少在两个方面:首先,通过激活SMase-mediated [),神经酰胺的生产(),其次,通过减少ceramidase活动/表达式[]。Ceramidases是关键在角化细胞的反应紫外线,因为(1)他们神经酰胺代谢,降低其水平和他们产生鞘氨醇(2),它可以转化为S1P(它允许细胞生存)由鞘氨醇激酶的作用。事实上,推倒鞘氨醇激酶糖分会让角质细胞UV-induced凋亡(]。此外,神经酰胺及其代谢物可以激活胞质磷脂酶A2和cyclooxygenase-2,表明类花生酸可能升高,并可能为天疱疮疾病过程(了])。

另一方面,可能是天疱疮血清不激活神经磷脂酶,而是刺激鞘磷脂合成酶的活性细胞粘附分子的结扎。人们普遍认识到,细胞粘附可以引出信号转导过程(了68年])。也许抗体绑定dsg(或其他细胞表面蛋白质被天疱疮抗体)导致的刺激信号和鞘磷脂合成酶的激活。这个结果会预测,抗体介入Dsg的损失(或其他细胞表面蛋白质)会抑制这个信号,导致细胞凋亡,通过神经酰胺水平海拔或通过减少蛋白激酶C-activating甘油二酯。二酰基甘油似乎prosurvival,凋亡信号在大多数细胞类型(综述[13]),可能是通过激活的能力鞘氨醇激酶和刺激生产的S1P神经酰胺(69年]。天疱疮血清刺激磷酸肌醇水解(也被报道70年),这将导致生成甘油二酯。或者,可能是抗体介入Dsg的损失函数(而不是蛋白质本身的)可以调节细胞信号的变化过程,导致天疱疮疱形成。然而,这可能是由最近的证据表明反对Dsg-1 proapoptotic,这样RNA干扰减少Dsg-1保护角化细胞免受紫外线irradiation-mediated凋亡[71年]。在任何情况下,这些想法应该由实验测试来检查天疱疮的影响血清水平的神经酰胺和其他在角化细胞鞘脂类,和鞘脂类代谢的作用研究的角化细胞acantholytic回应天疱疮的自身抗体看起来是合理的。

引用

1. g·j·安哈尔特和洛杉矶Diaz”,在天疱疮研究进展”,美国医学协会杂志》上,卷285,不。5,652 - 654年,2001页。视图:谷歌学术搜索
2. d . a . Culton y钱:李et al .,“天疱疮的进步及其特有的天疱疮foliaceus(福戈selvagem)表型:人类自身免疫的一种范式,“自身免疫杂志没有,卷。31日。4、311 - 324年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. A . m . Abreu-Velez t .桥本,w . b . Bollag et al .,“一种独特的地方性天疱疮在哥伦比亚北部,“美国皮肤病学会杂志》上卷,49号4、599 - 608年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. a . m . Abreu-Velez e·h·特纳f . Motoya w·b·Bollag和t .桥本”分析自身抗原的一种新形式的流行天疱疮foliaceus在哥伦比亚,”美国皮肤病学会杂志》上卷,49号4、609 - 614年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a . m . Abreu-Velez p . j . Patino f·蒙托亚和w·b·Bollag”的胰蛋白酶的劈理产品的成熟形式牛desmoglein 1 ectodomain是由所有有症状的患者血清抗原免疫沉淀反应半个影响流行天疱疮的新变种,”欧洲皮肤病学杂志,13卷,不。4、359 - 366年,2003页。视图:谷歌学术搜索
6. y Hisamatsu, a . m . Abreu-Velez m . Amagai m . m . Ogawa t . Kanzaki和t .桥本,”哥伦比亚和巴西之间的比较研究的自身抗原概要文件类型的流行天疱疮foliaceus通过各种生物化学和分子生物学技术,”皮肤病学的科学杂志,32卷,不。1,33-41,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . Olague-Alcala g . j . Giudice l·a·迪亚兹,“天疱疮foliaceus血清识别的氨基端片段牛desmoglein 1”皮肤病学研究杂志》上,卷102,不。6,882 - 885年,1994页。视图:谷歌学术搜索
8. m . Puviani a马可尼、大肠Cozzani和c . Pincelli”Fas配体在天疱疮血清细胞凋亡角化细胞的激活caspase-8,”皮肤病学研究杂志》上,卷120,不。1,第167 - 164页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r . Gniadecki g . b . e . Jemec b . m . Thomsen和m·汉森,“角化细胞粘附和死亡之间的关系:女性acantholytic疾病,”皮肤档案研究,卷290,不。10日,528 - 532年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. e·施密特和j . Waschke“细胞凋亡在天疱疮,”自身免疫的评论,8卷,不。7,533 - 537年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j .阿雷东多ai Chernyavsky, a . Karaouni和s . a . Grando”小说的目标细胞死亡机制和生存和丙种球蛋白在天疱疮的治疗作用,”美国病理学杂志》,卷167,不。6,1531 - 1544年,2005页。视图:谷歌学术搜索
12. s . a . Grando j . c . Bystryn ai Chernyavsky et al .,“Apoptolysis:小说在寻常天疱疮皮肤起泡机理的凋亡途径与基底细胞收缩和suprabasal皮肤棘层松解,“实验皮肤病学,18卷,不。9日,第770 - 764页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j.p. Jaffrezou和g·劳伦特,”神经酰胺:抗癌研究的新的目标吗?”公报du癌症,卷91,不。5,E133-E161, 2004页。视图:谷歌学术搜索
14. l . j . Siskind“线粒体神经酰胺和诱导细胞凋亡,杂志的生物能学和生物膜,37卷,不。3、143 - 153年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. k·c·麦迪逊“皮肤屏障功能:“la存在的理由”的表皮皮肤病学研究杂志》上,卷121,不。2、231 - 241年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. f . g . Tafesse p燕鸥,j . c . m . Holthuis”的multigenic鞘磷脂合成酶的家庭,”《生物化学》杂志上,卷281,不。40岁,29421 - 29425年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s . a . Saddoughi p .歌曲,b . Ogretmen”角色的生物活性鞘脂类在癌症生物学和疗法,”亚细胞生物化学49卷,第440 - 413页,2008年。视图:谷歌学术搜索
18. m . Bektas c . e . Orfanos, c . c . Geilen”不同的维生素D类似物诱导鞘磷脂水解和细胞凋亡在人类角化细胞细胞系HaCaT,”细胞和分子生物学,46卷,不。1,第119 - 111页,2000。视图:谷歌学术搜索
19. a . Di Nardo y田诉柯林斯,p . m .伊莱亚斯和w·m·Holleran“新创神经酰胺合成参与紫外线B irradiation-induced细胞凋亡在人类角质细胞未分化培养,“皮肤病学研究杂志》上,卷120,不。4、662 - 669年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. w·b·Bollag sphingosine-1-phosphate矛盾的影响,“皮肤病学研究杂志》上,卷120,不。4,pp. xiii-xiv, 2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. t y y y . Liu汉,a·e·朱利亚诺和m·c·卡伯特”的葡糖神经酰胺合成酶的表达,将神经酰胺转化为葡糖神经酰胺,赋予阿霉素耐药性在人类乳腺癌细胞,”《生物化学》杂志上,卷274,不。2、1140 - 1146年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t y y y . Liu汉,a·e·朱利亚诺·n·汉森和m·c·卡伯特“解偶联神经酰胺糖基化葡糖神经酰胺合成酶的转染反义逆转阿霉素耐药性,”《生物化学》杂志上,卷275,不。10日,7138 - 7143年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. y田日本村田公司,m . Schmuth et al .,“葡糖神经酰胺合成和合成酶表达防止ceramide-induced压力,”脂质研究期刊》的研究,43卷,不。8,1293 - 1302年,2002页。视图:谷歌学术搜索
24. C . Luberto和y . a . Hannun鞘磷脂合成酶,细胞内的潜在监管水平的神经酰胺和二酰基甘油SV40转换:鞘磷脂合成酶占了假定的phosphatidylcholine-specific磷脂酶C ?”《生物化学》杂志上,卷273,不。23日,第14559 - 14550页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. e . Coroneos m·马丁内斯,s·麦肯纳,m·科斯特“微分调节的鞘磷脂酶和ceramidase活动由生长因子和细胞因子。对细胞增殖和分化,“《生物化学》杂志上,卷270,不。40岁,23305 - 23309年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 毛泽东和l·c·m·欧贝得“Ceramidases:监管机构细胞反应介导的神经酰胺,鞘氨醇,sphingosine-1-phosphate,”Biochimica et Biophysica学报,卷1781,不。9日,第434 - 424页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Maceyka s Milstien, s .明镜”Sphingosine-1-phosphate:瑞士军刀的鞘脂类信号”脂质研究期刊》的研究,补充50卷S272-S276, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. l . m . Manggau d . s . Kim Ruwisch et al .,”1$\alpha$,25-dihydroxyvitamin D3保护人类角质细胞从细胞凋亡sphingosine-1-phosphate的形成,“皮肤病学研究杂志》上,卷117,不。5,1241 - 1249年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r . Vogler b·萨奥尔m . Schafer-Korting d . s . Kim和b . Kleuser”Sphingosine-1-phosphate及其潜在的矛盾影响皮肤伤口愈合的关键参数,“皮肤病学研究杂志》上,卷120,不。4、693 - 700年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 伊藤m . Seishima y Iwasaki-Bessho, y, y Nozawa, m . Amagai和y Kitajima”Phosphatidylcholine-specific磷脂酶C,但不是磷脂酶D,参与天疱疮IgG-induced信号转导,”皮肤档案研究,卷291,不。11日,第613 - 606页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·g·马奥尼,z . Wang k . rothenberg p . j .科赫m . Amagai和j·r·斯坦利“解释的临床和微观定位病变天疱疮foliaceus和寻常的,”临床研究杂志,卷103,不。4、461 - 468年,1999页。视图:谷歌学术搜索
32. 孟a, c . Luberto, p . Meier et al .,“鞘磷脂合成酶D609-induced凋亡作为一个潜在的目标在人类单核细胞的白血病U937细胞,”实验细胞研究,卷292,不。2、385 - 392年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y卡诺,m . Shimosegawa y Mizukawa, t . Shiohara“天疱疮foliaceus引起暴露于阳光:案例报告和分析photochallenge-induced病变,“皮肤病学,卷201,不。2、132 - 138年,2000页。视图:谷歌学术搜索
34. v . m . s .里斯,r·p·托莱多a·洛佩兹l·a·迪亚兹和j·e·c·马丁斯”UVB-induced皮肤棘层松解在流行天疱疮foliaceus(福戈selvagem)和寻常天疱疮,”美国皮肤病学会杂志》上,42卷,不。4、571 - 576年,2000页。视图:谷歌学术搜索
35. c . Magnoni e . Euclidi l . Benassi et al .,“紫外线B辐射诱导激活的中性和酸性鞘磷脂酶和神经酰胺代培养正常的人类角质细胞,”毒理学体外,16卷,不。4、349 - 355年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. y . a . Hannun l·m·默,“宇宙ceramide-centric lipid-mediated细胞规定:《脂质类接触压力,”《生物化学》杂志上,卷277,不。29日,第25850 - 25847页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. A . m . Abreu-Velez m . m .耶佩斯,p . j . Patino w·b·Bollag f·蒙托亚,”一个敏感和限制酶联免疫吸附试验检测异构抗体血清从人口遭受天疱疮流行的新变种,”皮肤档案研究,卷295,不。10日,434 - 441年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. s . j·p·沃伦·m . s . Lin g . j . Giudice r·g·霍夫曼et al .,”的流行desmoglein 1在流行天疱疮抗体foliaceus在巴西,“《新英格兰医学杂志》上,卷343,不。1,23-30,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. e·a·Rivitti j . a . Sanches l . m . Miyauchi s . a . p .桑帕约诉青木,l·a·迪亚兹,“天疱疮foliaceus自身抗体结合表皮和扁平粘膜上皮,但只在表皮组织损伤检测。福戈Selvagem研究合作组织”,美国皮肤病学会杂志》上没有,卷。31日。6,954 - 958年,1994页。视图:谷歌学术搜索
40. c . c . Geilen m . Bektas t . Wieder诉Kodelja ki公司,美国格尔特和c . e . Orfanos”1$\alpha$,25-dihydroxyvitamin D3诱发鞘磷脂水解HaCaT细胞通过肿瘤坏死因子”《生物化学》杂志上,卷272,不。14日,第9001 - 8997页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 即Petak和j·a·霍顿”共享路径:死亡受体和细胞毒性药物在癌症治疗中,“病理学和肿瘤研究,7卷,不。2、95 - 106年,2001页。视图:谷歌学术搜索
42. y . a . Hannun“鞘磷脂周期和神经酰胺的第二信使作用,”《生物化学》杂志上,卷269,不。5,3125 - 3128年,1994页。视图:谷歌学术搜索
43. s . a . Grando b t . Glukhenky g . n . Drannik e . v . Epshtein a . p . Kostromin和t . a . Korostash“炎症介质在起泡液体从寻常天疱疮和大疱类天疱疮患者,”皮肤病学档案,卷125,不。7,925 - 930年,1989页。视图:谷歌学术搜索
44. a .巴罗尼b·佩尔菲托e . Ruocco r·格列柯,d . Criscuolo诉Ruocco,“水疱液中细胞因子模式、天疱疮患者血清”皮肤病学,卷205,不。2、116 - 121年,2002页。视图:谷歌学术搜索
45. c . Feliciani p .托托,p . Amerio et al .,”interleukin-1的体外和体内表达$\alpha$和肿瘤坏死因子-$\alpha$信使rna在寻常天疱疮:interleukin-1$\alpha$和肿瘤坏死因子-$\alpha$参与皮肤棘层松解。”皮肤病学研究杂志》上,卷114,不。1,第77 - 71页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 渡边k峡山,s . Yonehara y, y杨爱瑾,“角化细胞体内Fas抗原的表达,诱导细胞凋亡在培养的角质细胞,”皮肤病学研究杂志》上,卷103,不。3、330 - 334年,1994页。视图:谷歌学术搜索
47. f . x Wang Bregegere、y Soroka m . Frusic-Zlotkin y米尔纳,“复制衰老增强天疱疮自身免疫性抗体诱导细胞凋亡在人类角质细胞,”2月的信,卷567,不。2 - 3、281 - 286年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. j.y. Lee m . e . Venable m·j·史密斯a . Bielawska和l·m·欧贝得“神经酰胺在细胞衰老的作用,”《生物化学》杂志上,卷270,不。51岁,30701 - 30708年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m . e . Venable g·c·Blobe, l·m·欧贝得“识别缺陷的磷脂酶D /甘油二酯途径在细胞衰老,”《生物化学》杂志上,卷269,不。42岁,26040 - 26044年,1994页。视图:谷歌学术搜索
50. d·b·r·罗德里格斯s a·l·佩雷拉·m·a·dos Reis et al .,“原位检测炎性细胞因子和细胞凋亡在天疱疮foliaceus病人,”病理学和实验室医学档案,卷133,不。1,第100 - 97页,2009。视图:谷歌学术搜索
51. 林m . Verheij r . Bose x h . et al .,“要求ceramide-initiated SAPK /物在压力诱导细胞凋亡信号,”自然,卷380,不。6569年,第79 - 75页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. c·f·c·l . Chen, w . t . Chang et al .,”神经酰胺诱导p38 MAPK和物激活机制涉及thioredoxin-interacting protein-mediated通路,”血,卷111,不。8,4365 - 4374年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j·e·h·j . Kim哦,y . j .春s . w . Kim和m . y .金正日“神经酰胺通过抑制细胞凋亡p38 MAPK-dependent和伯灵顿易位HL-60 Akt的细胞,”癌症的信,卷260,不。1 - 2、88 - 95年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. c . e . Chalfant k . Rathman r . l . Pinkerman et al .,“新创神经酰胺的可变剪接调节细胞凋亡蛋白酶9和Bcl-x A549肺腺癌的细胞。依赖蛋白质phosphatase-1。”《生物化学》杂志上,卷277,不。15日,第12595 - 12587页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. b . j .转身,c, e . Chalfant和y . a . Hannun“细胞凋亡的神经酰胺:概述和当前的观点,“Biochimica et Biophysica学报,卷1585,不。2 - 3、114 - 125年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. g·f·尼克松,“鞘脂类在炎症:病理的影响和潜在的治疗靶点,”英国药理学杂志》上的报告,卷158,不。4、982 - 993年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. b . Ogretmen和y . a . Hannun”生物活性鞘脂类癌症的发病机理和治疗,”自然评论癌症,4卷,不。8,604 - 616年,2004页。视图:谷歌学术搜索
58. h . Birbes s . El Bawab y . a . Hannun和l·m·欧贝得“选择性水解的线粒体鞘磷脂的凋亡,”美国实验生物学学会联合会杂志,15卷,不。14日,第2679 - 2669页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c . e . Senkal s Ponnusamy j . Bielawski y . a . Hannun和b . Ogretmen“凋亡的角色ceramide-synthase-6-generated C16 -神经酰胺通过选择性调节ER-stress-response ATF6 /砍胳膊的途径,”美国实验生物学学会联合会杂志,24卷,不。1,第308 - 296页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. e·罗姆p . m .伊莱亚斯w . m . Holleran和y田”对立的角色UVB-induced凋亡神经酰胺水解和回收的角化细胞,”皮肤病学研究杂志》上,卷126,p . S65车型,2006年。视图:谷歌学术搜索
61. j . Hilario-Vargas d . a .气宇轩昂的男子:李et al .,”福戈selvagem anti-desmoglein-3抗体在流行地区的患病率在巴西,“皮肤病学研究杂志》上,卷126,不。9日,第2048 - 2044页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 3 m . Amagai”(anti-desmoglein免疫球蛋白自身抗体在岛selvagem,”皮肤病学研究杂志》上,卷126,不。9日,第1932 - 1931页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 答:雅可比、g·舒勒和m . Hertl“快速控制therapy-refractory寻常天疱疮的治疗与肿瘤坏死因子-$\alpha$抑制剂英夫利昔单抗,”英国皮肤病学杂志》,卷153,不。2、448 - 449年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j .帕尔多·梅l . Mahiques j·l·Sanchez-Carazo诉奥利弗和j·m·Fortea“英夫利昔单抗在严重的寻常天疱疮的管理。”英国皮肤病学杂志》,卷153,不。1,第223 - 222页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s . y . Wang Douangpanya, p . m .伊莱亚斯w . m . Holleran和y田”小说ceramidase活动的监管体系,以保护人类角质细胞对UVB-initiated ceramide-induced凋亡,”皮肤病学研究杂志》上一项价值,美金,卷127,p . 2007。视图:谷歌学术搜索
66. e·罗姆w·m·Holleran t Yaginuma et al .,“Differentiation-associated表达ceramidase亚型在培养的角质细胞和表皮,“脂质研究期刊》的研究卷,47号5,1063 - 1070年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. w .太阳,r·徐w·胡et al .,“Upregulation人类1和酸碱性ceramidase ceramidase介导calcium-induced表皮角质细胞的分化,“皮肤病学研究杂志》上,卷128,不。2、389 - 397年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. k . j .绿色和c·l·辛普森“细胞桥粒:一个经典的新视角,”皮肤病学研究杂志》上,卷127,不。11日,第2515 - 2499页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. k·r·约翰逊,k·p·贝克尔,m . m . Facchinetti y . a . Hannun和l·m·欧贝得“PKC-dependent激活鞘氨醇激酶1和质膜易位:佛波醇引起的细胞外释放sphingosine-1-phosphate 12-myristate 13-acetate (PMA)”《生物化学》杂志上,卷277,不。38岁,35257 - 35262年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Seishima c .江崎k . Osada s Mori t .桥本y Kitajima,“天疱疮免疫球蛋白,但不是大疱的类天疱疮的免疫球蛋白,导致临时增加细胞内钙和肌醇1,4,5-trisphosphate DJM-1细胞,鳞状细胞癌行,”皮肤病学研究杂志》上,卷104,不。1,33-37,1995页。视图:谷歌学术搜索
71. r . l . Dusek s Getsios f . Chen等人”的differentiation-dependent desmosomal钙粘着蛋白desmoglein 1是一种新型caspase-3目标调节细胞凋亡在角质细胞,”《生物化学》杂志上,卷281,不。6,3614 - 3624年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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